MOLEKÜLER MODELLEME YÖNTEMLERİ

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "MOLEKÜLER MODELLEME YÖNTEMLERİ"

Gizem Özçelik
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 MOLEKÜLER MODELLEME YÖNTEMLERİ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı 2013

2 > İLK KEZ 1970 TE BİLGİSAYARDA MOLEKÜLÜN ROTASYONU GÖRÜNTÜLENMİŞTİR > MOLEKÜLER MODELLEMENİN GELİŞMESİ NÜKLEER FİZİKTEKİ GELİŞMELER İLE PARALEL OLMUŞTUR ör: KRİSTALOGRAFİ, NMR vb. > 3-BOYUTLU ÇALIŞMA BİLEŞİKLERİN UZAYDAKİ TÜM ÖZELLİKLERİNİN TANIMLANMASIDIR CADD 3D QSAR >3 Boyutlu Moleküler Yapının Oluşturulması

3 CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu Moleküler Yapının Oluşturulması

4 Anahtar-Kilit Örneği CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu Moleküler Yapının Oluşturulması > Anahtar Kilit Örneği

5 CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu Moleküler Yapının Oluşturulması

6 BİLGİSAYAR ORTAMINDA 3D YAPININ OLUŞTURULMASI 1) X-IŞINLARI KRİSTALOGRAFİSİ ARACILIĞI İLE OLUŞTURULAN VERİ BANKALARI (DATABASE) 2) FRAGMAN VERİLERİ 3) TASLAK ÇİZMEK CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu Moleküler Yapının Oluşturulması

7 MOLEKÜLLERİN DAYANIKLI OLDUĞU EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONU BULUNUR MOLEKÜLER MEKANİK YÖNTEMİ KULLANILIR Moleküler geometri ve enerjiler hesaplanır CADD 3D QSAR > Geometrik Optimizasyon > Moleküler Mekanik Yöntemi

8 Bu yöntemde potensiyel enerji Hooke Kanunu na göre hesaplanır. E tot = E str + E bend + E tors + E vdw + E elec + E tot = Molekülün total enerjisi, E str = Bağ gerilim enerjisi, E bend = Bağ eğilimi enerjisi, E tors = Torsiyon enerjisi, E vdw = Van der Waals enerjisi, E elec = Elektrostatik enerji AKTİF KONFORMASYON GENELLİKLE EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONLARDAN BİRİSİDİR > NMR TEKNİKLERİ İLE SADECE BİR KAÇ KONFORMERİN YAPISI SAPTANABİLİR. > TEORİK HESAPLAMALARLA TÜM KONFORMER HESAPLARI YAPILABİLMEKTEDİR. PRATİK > X-ışınları kristalografisi ile konformasyon analizleri gerçekleştirilir CADD 3D QSAR > Geometrik Optimizasyon > Moleküler Mekanik Yöntemi > Hooke Kanunu

9 CADD 3D QSAR > Moleküler Elektrostatik Potansiyel (MEP) Hesaplamaları

10 Sentezlediğimiz Bileşiklere ait Kristalografik Analiz Sonuçları ORTEP drawing for molecules 1-4. CADD 3D QSAR > Geometrik Optimizasyon > Kristalografik Analiz Sonuçları

11 > HEDEF KAYNAKLI > EFEKTÖR KAYNAKLI > HEDEF VE EFEKTÖR KAYNAKLI CADD 3D QSAR > 3D İlaç Tasarımının Uygulanma Yöntemleri

3 BOYUTLU İLAÇ TASARIMI 1) LİGANT YAPISINA DAYALI TASARIM (LIGAND BASED DESIGN) Etki gösteren moleküllerin yapısından reseptör yapısının yorumlanması 2)RESEPTÖR YAPISINA

12 3 BOYUTLU İLAÇ TASARIMI 1) LİGANT YAPISINA DAYALI TASARIM (LIGAND BASED DESIGN) Etki gösteren moleküllerin yapısından reseptör yapısının yorumlanması 2)RESEPTÖR YAPISINA DAYALI TASARIM STRUCTURE (RECEPTOR) BASED DESIGN Bilinen reseptör yapısından hareketle etki gösterebilecek moleküllerin tasarlanması CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı

13 3-D QSAR CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım

bir dizi bileşik için uyum yönteminde moleküllerin ortak sahip oldukları aynı ana yapılar

14 FARMAKOFOR ANALİZİ Moleküler uyum (Molecular alignment) > Bilgisayar Programları: SYBYL (dısco) Moleküldeki Belirli Noktaların uyumu (Point-by-point alignment) Aynı ana yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde moleküllerin ortak sahip oldukları aynı ana yapılar çakıştırılır. CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > Farmakofor Analizi

15 1) Aynı ana yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde moleküllerin ortak sahip oldukları aynı ana yapılar çakıştırılır. CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > Farmakofor Analizi

16 2) Değişik (diverse compounds) ya da aynı yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde sabit (rigid) ve aktif olan yapı seçilir. Etkili olan lider bileşiğin önce en düşük enerjili yapısı oluşturulur, sonra diğer bileşiklerin lider bileşik ile çakışabilen konformasyonları bulunarak çakıştırma yapılır. CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > Farmakofor Analizi

17 CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > Farmakofor Analizi

4 µm H 3b IC 50 = 17 µm CH 2 S H 3c H 3 C O O 2 N H 1c H 3 COOC N H N IC 50 = 17 µm N IC

18 The Most Active Topo II Inhibitors Set Input in The HIPHOP Study ETOPOSIDE : IC 50 = 21.8 µm H N O 2 N H 3 CO O N H 1a H 3 C CH 2 S N H N IC 50 = 27.4 µm H 3b IC 50 = 17 µm CH 2 S H 3c H 3 C O O 2 N H 1c H 3 COOC N H N IC 50 = 17 µm N IC 50 = 18.8 µm O 2 N N CH 2 O H 3e IC 50 = 28.4 µm F O C N H O N H 4a H S N CH 2 O H 3f IC 50 = 24.1 µm IC 50 = 11.4 µm

19 Mapping of Compounds 1a and 3f to The Generated HipHop Hypothesis 1a : IC 50 = 17 µm 3f : IC 50 = 11.4 µm

20 COMMON FEATURES GENERATED FROM THE SET OF MOST ACTIVE COMPOUNDS HBA : Hydrogen Bond Acceptor

21 Mapping of Active Compound ( 3f ) to The Generated HipHop Hypothesis Comp. 3f : IC 50 = 11.4 µm ETOPOSIDE : IC 50 = 21.8 µm 2-(Phenoxymethyl) Benzothiazole

22 Mapping of Etoposide to The Generated HipHop Hypothesis

23 Moleküler Modelleme Ürünü TEVETEN Eprosartan Antihipertansif (Angiotensin II reseptör antagonisti) Smithkline Beecham Weinstock, J. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, ; Keenan, R. M. J. Med. Chem. 1993, 36,

24 Farmakofor Analizleri Ürünü ZOMIG Zolmitriptan Migrain tedavisi (5HT1 agonisti) Wellcome, Zeneca Moleküler Modelleme Farmakofor Analizleri Glen, R. C. et al. J. Med. Chem. 1995, 38,

25 Farmakofor Çalışması Sildenafil VIAGRA Ekins, S. et al. Pharmacophore Perception, Development and Use in Drug Design, Güner, O. F., Ed., 2000, La Jolla, pp

26 (Reseptörden hareketle 3-boyutlu ilaç tasarımı) CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı

27 CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı Prof. Dr. Esin 54 AKI / 57

28 CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı

29 1) ATOM YA DA FRAGMANLARIN RESEPTÖRE YERLEŞTİRİLMESİ YÖNTEMİ Reseptöre karşıtı olabilecek uygun küçük fragmanlar ya da atomlar yerleştirilerek etkili olabilecek ilacın yapısı tasarlanır. CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı > Atom...

30 2) FRAGMANLARIN BİRLEŞTİRİLMESİ YÖNTEMİ Etkili olabilecek ilacın yapısı çeşitli fragmanların birleştirilmesi ile tasarlanır. CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı Prof. Dr. Esin 48 AKI / 57

31 3) MOLEKÜLÜN KADEMELİ OLUŞTURULMASI YÖNTEMİ Etkili olabilecek ilacın yapısının çeşitli parçalarının sırası ile birbirine eklenmesi ile oluşturulması. CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı Prof. Dr. Esin 49 AKI / 57

MOLEKÜLÜN RESEPTÖR CEPLERİNE YERLEŞTİRİLMESİ YÖNTEMİ (DOCKING) Etkili olabilecek bileşik, Sterik ya da Elektrostatik yönden reseptördeki ceplere uygunluğu değerlendirilerek tasarlanır.

32 MOLEKÜLÜN RESEPTÖR CEPLERİNE YERLEŞTİRİLMESİ YÖNTEMİ (DOCKING) Etkili olabilecek bileşik, Sterik ya da Elektrostatik yönden reseptördeki ceplere uygunluğu değerlendirilerek tasarlanır. Protein (Reseptör) yüzeyi Elektrostatik Potansiyeline göre renklendirilmiştir. Kırmızı Negatif; Mavi Pozitif PY cebi Elektropozitif; py+3 hidrofobik; hidrofobik kanal CADD 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı >

33 H-Bağı LYS965 & THR907 Comp.3e IC 50 : 24.8 µm

35 Prooceedings of the National Acedemy of Sciences

36 Hedef Tabanlı Tasarım Ürünü Indinavir CRIXIVAN AIDS de kullanılır (HIV-1 Proteaz İnhibitörü) Merck çalışanları ACS den Yaratıcı Tasarım ödülünü almışlardır. Chem. Eng. News, 1999, Jan. 11 Merck İlaç Firması X-ışınları kristalografisi Moleküler Mekanik Hesaplamaları Hedef Tabanlı Tasarım Dorsey, B. D. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, ; Holloway, M. K. et al. In Computer-Aided Molecular Design, Reynolds, C. H. et al., Eds. ACS Symp. Series 589, 1995,

37 Hedef Tabanlı Tasarım Ürünü Dorzolamide TRUSOPT Glaucoma tedavisi (Karbonik anhidraz inhibitorü) Merck İlaç Firması Ab initio hesaplamaları Hedef Tabanlı Tasarım Greer, J. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, ; J. Med. Chem. 1989, 32, 2510

İlaç piyasasına verildikten sonra geri çekilen ilaçlar Mibefradil (Posicor) Kalsiyum kanal blokörü Hoffmann LaRoche tarafından Piyasaya

38 İlaç piyasasına verildikten sonra geri çekilen ilaçlar Mibefradil (Posicor) Kalsiyum kanal blokörü Hoffmann LaRoche tarafından Piyasaya giriş:mayıs 1997 Piyasadan çekiliş: Haziran 1998 Nedeni: İlaç-ilaç etkileşmeleri (p450 3A4 nın inhibisyonu) Markette kalış süresi: 11 ay

Benzer belgeler

MOLEKÜLER MODELLEME YÖNTEMLERİ

MOLEKÜLER MODELLEME YÖNTEMLERİ -YALÇIN Farmasötik Kimya Anabilim Dalı http://kisisel.ankara.edu.tr/ankara.edu.tr/esinaki/ BAŞARI HİKAYELERİ Aricept, Eisai Trusopt, Merck Viracept, Pfizer, NOROXİN, Kyorin