ERCİYES ÜNİVERSİTESİ KİMYA ANABİLİM DALI

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "ERCİYES ÜNİVERSİTESİ KİMYA ANABİLİM DALI"

Esen Canan Üner
10 yıl önce
İzleme sayısı:

1 İlaç Tasarımında Yeni Yazılımların Geliştirilmesi: Elektron Konformasyonel-Genetik Algoritma Metodu ile Triaminotriazin Bileşiklerinde Farmakofor Belirlenmesi ve Nicel Biyoaktivite Hesabı; ERCİYES ÜNİVERSİTESİ KİMYA ANABİLİM DALI Prof. Dr. Emin SARIPINAR Nazmiye GEÇEN Kader ŞAHİN Ersin YANMAZ Fatih ÇOPUR Tübitak Proje No:07T385

2 Ön Bilgi Kanser vücut hücrelerinin kontrolsüz bir şekilde üremeleri ile meydana gelen bir hastalıktır. Kanser tedavisinde kullanılan yöntemlerden biri kanser hücrelerini öldürmek üzere ilaçlar kullanılmasıdır.. Bu çalışmada kullanılan triazin türevlerinin yumurtalık, göğüs ve akciğer kanserine karşı etkili bir madde olduğu keşfedilmiştir.

3 İlaç Tasarımı İlaç geliştirme aşamaları.

4 Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Ligand-temelli, Eğer ilacın vücut içinde etkileştiği hedef protein yapısı bilinmiyorsa, SAR ve QSAR yöntemleri kullanılır Yapı-temelli tasarımda Hedef protein yapısı biliniyorsa Moleküler dinamik, simulasyon (zamana karşı konformasyon analizi) ve Docking (proteinligand kilitlenmesi) yöntemleri kullanılmaktadır.

5 EMRE İlaç Tasarım Sistemi

6 Çalışma Yöntemi EC-GA metodunda izlenilen çalışma yöntemi gösterilmiştir.

7 Adım. Triaminotriazin bileşik serisi seçilmiştir. Spartan paket programı ile çizimleri ve semiempirik (pm3) hesaplamaları yapılmıştır. Top-çubuk ve uzay dolum modelleri gösterilmiştir. Triaminotriazin serisine ait 8. bileşiğin uzay görünümleri

8 Adım 2. Semiemprik hesaplamaları yapılan bileşiklerden elde edilen konformerlerin relatif enerjisi.5 kcal/mol olanlar ve sanal frekansı olan konformerler silinmiştir. Kalan konformerlerde üst üste çakıştırma işlemi (align) yapılmış ve birbirine benzer olan konformerler silinmiştir. Serideki bir bileşiğin konformerlerinin üst üste çakıştırılmış hali gösterilmiştir.

9 Adım 3. Spartan programında.txt dosyaları hazırlanmıştır. EMRE V.2.0 programında ECMC (elektron konformasyonel uygunluk matrisi)matrisleri hazırlanmıştır.

10 Adım 3. (ECMC Matrisi) k. Konformer 2. Bileşik : 3. Konformer 2. Konformer. Konformer. Bileşik a k. Konformer : 3. Konformer 2. Konformer. Konformer a k an2 a2 a a2 a3 a4 a 2 a a2 a3 a4 a22 a23 a24 a33 a34 an 2 n annk a24 a3n a2n a3n ann ann. a2n. a34 an N. bileşik..

11 Adım 3. (ECMC Matrisi) T8_ Bileşiğinin Muliken Yükleri Kullanılarak Oluşturulan ECMC Matrisi

12 Adım 3. (ECMC Matrisi) T8_49 Bileşiğinin Muliken Yükleri Kullanılarak Oluşturulan ECMC Matrisi

13 Adım 4. ECSP V.0 programında altmatris belirleme işlemi yapılmıştır.

14 Adım 4. N, C, N2, N4, N5 ve H33 atomları farmakofor grup olarak belirlenmiş ve matriste yer alan yük, bağ derecesi ve mesafeler gösterilmiştir.

15 Adım 5. Adım 5 te ise; seçilen bileşik serisinde aktivite hesaplamalarına geçildi. Moleküllerde aktiviteye etki eden gruplar, substituentlerin etkisine göre araştırıldı. Bunun için hem sterik engelleri hem de aktiviteyi azaltan (APS) veya aktiviteyi artıran (AG) grupları ortaya çıkarmak için APS ve AG değerlerini kantitatif olarak karakterize eden ve S ile gösterilen bir parametre dikkate alınmıştır. ani(j), n inci bileşiğin i inci konformerindeki APS veya AG nin j inci tür özelliğini N temsil eden topolojik,elektronik,geometrik,fizikokimyasal parametrelerdir. S ni = κ j a (j) ni N seçilen parametrelerin sayısıdır. j= kj (kappa) toplu analiz sonucundan hesaplanan sabit bir sayıdır.

16 Adım 5. Emre V..0 programı ile değişkenler hazırlanır.

17 Hesaplamalarda Kullanılan Parametreler

20 Adım 5. (Değişkenler) N5-N-H33 atomlarının oluşturduğu farmakofor düzlemine O2 atomunun dik uzaklığı gösterilmiştir.

21 Adım 5. (Değişkenler) N5-N-H33 atomlarının oluşturduğu farmakofor düzlemi ile C4-N4 atomlarının oluşturduğu doğru arasındaki açı gösterilmiştir.

22 Adım 5. (Değişkenler) İki düzlem arası C-N2-N5-O torsion açısı ile C6-N-O2 Atomlar Arasındaki Açı örnek olarak verilmiştir.

23 Adım 6. Matlab 7.0 paket programında genetik algoritma (GA) optimizasyon tekniğini kullanılmıştır. Tüm konformerler hesaba katılarak aktivite hesaplanır. (bütün konformerler için) Literatürde tüm konformerler için aktivite hesaplaması yapamadıklarından dolayı sadece en düşük enerjili konformer dikkate alınmıştır. Bu çalışmada ise aktivite hesaplamaları için tüm konformerler hesaba katılmıştır. (tek bir konformer için) BERSUKER, I. B.,, Current Pharmaceutical Design, 9, , (2003)

24 Adım 6. Aşağıda aktivite formülünün açılımı gösterilmiştir.

25 Sayısal Optimizasyon Optimizasyon tekniği çok geniş kullanım alanlarına sahiptirler. "En İyileme" anlamına gelir ve herzaman için hedeflenen bir sonuçtur. Optimizasyonun hedefi özellikle en kısa sürede en iyi ve en uygun sonucu elde etmektir. Bir problemde belirli koşullar altında mümkün olan alternatifler içinden en iyisini seçmektir. Optimizasyon, bir fonksiyonu maksimize veya minimize ederek çözüme ulaşır.çözüm için izin verilen bir küme dahilindeki reel veya tamsayı değerlerini sistematik bir şekilde kullanır.

26 Adım 6. (Genetik Algoritma) Genetik algoritma geleneksel yöntemlerle çözümü zor veya imkansız olan problemlerin çözümünde kullanılmaktadır. Genetik algoritmalar doğadaki canlıların geçirdiği süreci örnek alır ve iyi nesillerin kendi yaşamlarını muhafaza edip kötü nesillerin yok olması prensibine dayanır. Genetik algoritmanın önemli özelliklerinden biride bir grup üzerinde çözüm araması ve bu sayede çok sayıda çözümün içinden en iyiyi seçmesidir. Algoritma populasyon diye tabir edilen bir çözüm seti ile başlatılır. Bir populasyondan alınan sonuçlar bir öncekinden daha iyi olacağı beklenen yeni bir populasyon oluşturmak için kullanılır. Yeni populasyon oluşturulması için seçilen çözümler uyumluluklarına göre seçilir. Çünkü uyumlu olanların daha iyi sonuçlar üretmesi olasıdır. Bu istenen çözüm sağlanıncaya kadar devam ettirilir. (An) lineer olmayan çok değişkenli bir fx fonksiyonu ve bilinmeyen sayısı eşit olmadığından aktivite denklemi sayısal optimizasyon tekniklerinden Liner olmayan en küçük kareler tekniği ile çözülmüştür. Uzayın geniş bir alanı taranarak aktivite denkleminde yer alan kappa (kj) değerleri bulunmuştur.

27 Genetik Algoritma Akış Şeması

28 Adım 6. (GA Aşamaları)

29 Adım bileşik için toplam parametre sayısı=bileşik sayısı x konformer sayısı x parametre sayısı (247 değişken indekslenir.) Seçilen kj adedine göre bireyler ile başlangıç populasyonu oluşturulur. Belirlenen kj değerleri sayısal optimizasyonunda yer alan lsqnonlin (liner olmayan en küçük karaler) yöntemine göre yeterli uygunluk değeri (fitness value)buluncaya kadar hesaplanır. Uygunluk fonksiyonu bağıl hata ile verilir. Çalışmalarımızda kj adedi ve populasyon sayısı değiştirilerek çeşitli denemeler yapılmış ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. [ AD AT ] f = AD

30 Sonuç (Triaminotriazin Türevlerinin 9 Kappaya Göre Deneysel ve Hesaplanan Aktiviteleri

31 Sonuç 35 bileşik için R2 Grafiği

32 Sonuçlar 5 κ için triaminotriazin serisinin eğitim ve test setine ait aktivite, R2 ve standart hata değerleri

33 Triaminotrizain serisi için 5 parametre ile yapılan hesaplamada kullanılan parametreler

34 5 Parametre için eğitim setine ait R2 grafiği (25 bileşik için) 5 Parametre için test setine ait R2 grafiği (0 bileşik için)

35 Sonuçlar Grubumuz tarafından geliştirilen EMRE,ECSP ve ECMP programları QSAR çalışmalarında başarılı olmuştur. Ülkemize yeni yazılımlar kazandırılmıştır. Geliştirilen bu yazılımlarla aktivitesi bilinen yada bilinmeyen maddelerin aktiviteleri hesaplanabilmekte ve deney yapılmadan aktiviteleri önceden tespit edilebilmektedir.

36 Çalışmalarımıza destek veren Mustafa Yıldırım Emilbek Sultanov ve TÜBİTAK a teşekkür ederiz. Proje No=07T385

Benzer belgeler

İlaç Tasarımında 4D-QSAR Elektron Konformasyonel-Genetik Algoritma (EC-GA) Metodu: Bilgisayar Destekli Emre Yazılımı ve Uygulamaları

İlaç Tasarımında 4D-QSAR Elektron Konformasyonel-Genetik Algoritma (EC-GA) Metodu: Bilgisayar Destekli Emre Yazılımı ve Uygulamaları Emin Sarıpınar a, Fatih Çopur b, Semiha Köprü a, Sevtap Çağlar a, Yakup