MEMBRAN TRANSPORT MEKANİZMALARI

Transkript

1 MMBRA TRASPRT MKAİZMALARI Dr.Sinan Trablus Membran prlarından geçebilen slütler, iki değişik mekanizma ile taşınırlar: a) Diffüzyn b) Ultrafiltrasyn (knveksiyn) Rastgele mlekül hareketinin bir snuu lduğu kabul edilir. Örneğin, A slüsynunda bulunan bir slüt mlekülü, hareket ettikçe zaman zaman membrana çarpar. ğer bu mlekül yeterli büyüklükte bir membran pru İle karşılaşaak lursa, membrandan B slüsynuna geçer. Benzer şekilde, B sîüsynundaki düşük mlekül ağırlıklı bir slüt, ters yönde hareket ederek A slüsynuna geçebilir (Şekil 1). DİFFÜZY Şekil 1. Diffüzyn ve ultrafiltrasynun işleyişi. Her İkisinde de küçük mlekül ağırlık lı slütler yarı geçirgen membrandan geçerken, büyük slütler geride kalmaktadır. 53

2 1. Çarpma sıklığı ve knsantrasyn farkının (elektkimyasal gradyent) önemi: Bir slütün A slüsynundan B slüsynuna ve radan da tekrar geriye geçiş hızı, slüt mleküllerinin membranın her iki tarafına çarpma sıklığına bağlıdır. Çarpma sıklığı da, slüt knsantrasynunun membranın her iki tarafındaki yğunluğuna bağlıdır. Buradan şu snuç çıkarılabilir: Belli bir slüt İçin her iki slüsyn arasındaki knsantrasyn gradyenti en yüksek değerde iken, slütün A slüsynundan B slüsynuna geçişi en fazla miktarda lur. 2. Diffüzyn hızı mutlak ısı (rtalama 273 K da ısısı) İle rantılıdır K arasında değişen mutlak ısı dereelerinin diffüzyn hızı üze rindeki etkileri gözardı edilebileek kadar küçüktür. 3. Mlekül ağırlığı: Bir slütün mlekül ağırlığı ne kadar fazla ise, membrana çarpma sıktığı ve diffüzyn ile geçiş hızı da deree az lur. Di ğer bir deyişle; bir slüsyndaki mlekülün hızı, mlekül ağırlığı İle ters rantılıdır. Küçük mleküller hızlı hareket ettiklerinden dlayı membranla sık sık çarpışırlar; böylelikle difüzyn ile membrandan geçiş ranları fazladır. ysa büyük mleküller düşük hızda hareket edip membrana da ha seyrek çarptıkları için membrandan yavaş geçerler. 4. Membran direni: a) Membranın kendisine bağlı direnç: Membranın slüt geçişine karşı direni, membran kalın, prlarının sayısı az ya da prları dar ise yüksek tir. Ayrıa membranın yüzey alanı, prlarm gemetri ve dağılımı, yüzey ka rakteristikleri (yük ve hidfilisite) de slut transprtunu etkiler. b) Membrana kmşu bölgelerde bulunan durgun sıvı tabakalarına bağ lı direnç: Membranın her iki tarafındaki karışmamış sıvı tabakaları, membran yüzeyindeki efektif knsantrasyn gradyentini azaltarak slüt transprtunu engellerler. ) Pteine bağlı üremik tksinler: Hemdiyaliz ile pteine bağlı tksinlerin uzaklaştırılması, plazmada 54

3 bulunan serbest fraksiyn yüzdesine bağlıdır. Başka bir deyişle bu, diyalize maruz kalan tksin fraksiynudur. Pteine bağlı tksinlerin uzaklaştırılmasında, ayrıa serbest fraksiynun pteine bağlı fraksiyn tarafından ne kadar hızlı bir şekilde yerine knduğu da önem taşır. Diffüzyn Kuralları Diffüzynu etkileyen majr klinik değişken slut knsantrasynudur. Fİk diffüzyn kanunu, diffüzyn hızının membran alanı ve slut knsantrasyn gradyenti ite lineer larak bağlı lduğunu, ysaki membran kalınlığı ile ters rantılı lduğunu gösterir:.da J slüt akımı (mg/dk), J= knsantrasyn gradyenti (mg/ml), X. A membran alanı (m 2 ), diffüzyn katsayısıdır (m 2 /dk), X membran kalınlığı (m), D D sabiti, slüte karşı membran materyalinin permeabilitesinin bir ölçütüdür. şitliğin sağ tarafına yerleştirilen eksi işareti, slütün A slüsynundan uzaklaşarak B slüsynuna dğru yaklaştığını gösterir. Diffüzynun Klinik Uygulamaları Hemdiyaliz Devresi Diyaliz sırasında kan ile diyalizat kmpartmani arasındaki knsantrasyn gradyentinin dengeye ulaşması engellenir. Knsantrasyn gradyenti, diyalizat kmpartmani sürekli laraktaze diyaliz slüsynu İle dldurularak ve diyaliz lmuş kan diyaliz lmamış kan İle değiştirilerek maksimumda tutulur. Diyaliz slüsynu akış yönünün kan akış yönüyle ters yönde lmasının amaı, kan ile diyalizat arasındaki atık ürün knsantrasyn gradyentini diyalizerin her yerinde maksimum düzeyde tutmaktır. 55

4 Diyalizörin tam kan klirensî Diyalizörin etkinliğini daha İyi belirtebilmek İçin, belli bir atık maddenin kan knsantrasynundaki azalma yüzdesi, diyalizörden geçen kan akım hızı İle çarpılarak bir dakikada atık üründen temizlenen kan vlümü elde edilir. QB: Kan akım hızı (ml/dk) A-V Klirens: QB x ( ) Örnek:: A: Slütun diyalizer girişindeki kns a n t r a s y nu (mg/dl) V: Slütün diyalizer çıkışındaki knsantrasynu (mg/dl) Diyalizer girişinde 100 mg/dl lan plazma BU düzeyinin, diyalizer çıkışında 30 mg/dl larak bulunması, %70' lik bir azalmayı İfade eder. Kan akım hızının 200 ml/dk lduğu kabul edileek lursa, bir dakikada 140 ml kan,üreden temizlenmiş lur. Klirens: 200 x 0.70 = 140 ml/dk Üre klirensini etkileyen faktörler Diyaliz sırasında tam kan klirensinin en önemli belirleyiileri, kan akım hızı, diyaliz slüsynu akım hızı, diyalizer etkinliği, mlekül ağırlığı ve membran yüzey alanıdır. a) Kan akım hızının etkisi: Kan akım hızı arttığında, diyalizer üreyi aynı etkinlikte süzemez. Böylee, diyalizer çıkışında plazma BU yükselir. Kan akım hızının %ı artırılması kan üre klirensini %25-43 ranında yükseltir. b) Diyaliz slüsynu akım hızının etkisi: Daha yüksek akım hızı ürenin kandan diyalizata dğru difüzynunu arttırır, anak bu etki çk fazla değildir (%5-10). Belirli bir limit değer (600 ml/dk) üzerindeki diyalizat akımı küçük mleküllerin klirensini negatif larak etkiler. 56

5 ) Diyalizer etkinliği: Bir diyalizerin üre eliminasynu yönünden etkinliği, KA (diyalizer kitle transfer alanı katsayısı) adı verilen bir sabite ile belirlenir. Burada KA katsayısının birimi ml/dk lup, K' nın birimi ise m/dk'dır (A membran alanını gösterir). KA, kan akım hızı İle klirens arasındaki İlişkiyi gösteren eğrinin, şekil ve yüksekliğini belirler. Bir diyalizerin KA'sı bilindiği takdirde, belli bir kan akım hızı (Qb) ve diyalizat akım hızında (Qd), kan üre klirensini bulabilmek için bir nmgram kullanılabilir (Şekil 2). Şekil 2. KA' sı 400 lan rta etkinlikli bir diyalizer İle 800 lan yüksek etkinlikli bir diyalizerde, kan akım hızı (Qb) ve kan üre klirensi arasındaki ilişki. Düz çizgi, diyalizat akım hızı (Qd) 500 mi / dk İken bulunan değerleri göstermektedir. Kesik çizgili eğride ise diyalizat akım hızı 800 mi / dk İken bulunan değerler gösterilmiştir. KA, membran alanının ve knsantrasyn gradyentinin herbir ünitesi başına lan slüt akışı larak düşünülebilir. Knsantrasyn gradyentinin herbir ünitesi başına lan sliit akışı "diyalizans" laraktanımlandığına göre, KA membran alanının herbir ünite- 57

6 ,, )M:'...: -,-- --" -- i=bl) bl),)bl) i J -ý.t'\ : x.- ;x'" = >- J'" : J -'v ".- : x.- -.= J " "--' X..-x.- :=:> ::. J X " v>.-: ::.M ra :- - : :: J v> ';M>- X ",-zu :Ji::j., :0 : J J..."0 v> :...:.- '::: : V>:'.- x ('y'\ bl) "-, "--... "it: :.= ; " " """ )bl), : :-'"...=,- 'v - " X : )bl) ': J " --- x bl) :,.0= x.- - Jx('Y'\ : J "'al. - "-' >-.-' J -x..- v>.-. "0:- ::.:: Ē ọ.. ii ><.ii) : : : "' "' : -'=...:.:52 == "'.. : "' "' - v1 ::;3 >- : ('ii..: "-.= (1) a. (1) ->- ::J -" a =-.: : " a -: (1) a L/'I -ii (1) L/'I ('ii : ('ii "- x5 "-"L/'I ('ii -- L/'I.Ö MQ. x ýbi> : -= -(1) "- - :, ýbi> bt) a -- a..: -" " ::J : - (1) -..: -.-a :.-: a a.t: >.=,..:.. Q)..!... ": > t:t: -V1 u- - )bi) ;: t: )bi) : )bi) " : a) l} -= "., "':)M.. _::ý t: -l}.-:::ý l}- >- +-':::ý.::ý l} >- l} v1 +-' ::ý : l},v1 - l} >-.0 l} -l} bl) >- > >;:.- l} " t: t: U- -= l}.- t: l})bi) v1 >-)M -bl) l} t: _'".. t: l} V1..'::ý )bi)" -l}.- -"- -l}.- " >""a).-t: -t: ".-l} - l}:::ý _ l} "- >- -vý- l}.- \/l.--t:.-" 'i:' bi)- >- t:""',"0:0 it:. l}- u ::ý " "" :, -t:.-.!. --- GI 10=-<ý:." U -.- i -u. :2::,--.: l} i.- _""'".- >- l}.-.. : -,. -' )bi), 1"0 >< " i,t: v1 Gl t: i '" l} '".:.!-,,, "Ē >- IJ. " +-' " >M '"-" -=.-ým :5 IJ IJ Ö : :.i:j..-> :::ý.vi u u -. ==...: u : -: vý ::ý.- _ : u t= :. :::ý t= u u >.- :::ý :.- >00 :.. -u.-." 0..- u u " UU= LIJ > U.- "': ý.:: :..w ::ý Ö : :.-u bý) : 0\ "" :- =.- (1) -= )bi) >.P (1).- "0"0(1) "iö = «. U --- VI> -.- > >,tý=" 0(1)=6,,-.. (1) U.-.. >, -, '= > ".- (1) -Ý= ='.: ==>-S "iö.: ;3(1)(1)..0=6 >.-.: (1) VI :0(1)(1) == ': «. ".:=.!!!"\- (1) i :=' (1) -". (1) 0 >-.- ",;,-".- >0=-u.V'I::;2-ö(1) -" '" > -- - (1)"0.S " :0 - - (1) --.,.- Vl-- -(1) - :=' '" > '" - -".-. - = ". (1) ->:='"5:=' =6 > 'i:;...- VI. ),J (1) v'i u- r-...-(1) (1) - -.., " i -.-(1) -.- -'" > ='.- )bi) -.->-... ::;2 (1)!;; \ ".- - " = ">- (1) «(1) vý>vi.-..::.-.." 'J ' ö )bi). (1),-"".. i -«Vl "iö.- 0.>(1) )bi) Vl :: (1).. " " :=' (1) S ='«Z (1) (1) - >., -;:a,?:- " -' :;2 -= )M ::J l) g ::J.-- 1/)0 l),- "0= :J. )b/) U l) - '" -,- " l) :=.;:; 1/)- - - )b/) l) -.="i;j. --": )b;) :. -l) ::J " -Q) 0- a :::> -,-.. - :J "... al -= : " al : al -g e... al : " :Q L ý- -= ::J - >-"'"' )bi) Q) :=.-"' "' :5 Q). Q) -Ý.iii ö Vl Q) Vi.P Q) -'...::J "' >- :5V1 Q) ""'Q)VI"' > '" --- ý Q) Vl "' :::J " V.- ::J. '""-'"'".iii ->-"'::J " "'.-, --- Q).., "'. ::J -: '""-' -x> Q).- Q) Q) :::J, 0 """, -",,'_.::J -= :. - '""-' Q). -- )bi) "' - -- Q) -:.. v. )bi) = := -- -' "'.8 ::J. :0 :::J.- Q) --. vý.. Q) "0.-.::J"'. -::J. -", --bl) VI >-.- "' 'iii..p. -"' ::J -:.. "' -- :=.-. bi).- "'" " p :::J vý. ",-eö v1.-'" t: ; ", M: ý "' "' "'..- ": "7 ::J "' Q) "' Q) --.v) :::J M..!:!).. aj.=...,.- "' (x) '"

7 .S J: vý l),.-ý:: >::3 ý:: ý::..."ti. l) ý:: Vi-i::- ý:: J ý:: ==t: S t:....l). :> " " ý:: l) l) - :="'ý::...bt) l) u -"' :?in-i:: -ý:: ý::q. vý. > :::3 "z u '"..:: ý::. t= "_-i::" ý:: J in.-kft -"'01 --'.=.)bt). l)-.-"""" '" ý:: ". -u l) S -i::.- " -... "'.-. vý -.- Q),-=- bl)..i aj "' Q) Q) Q)- "' vý ' ii; ,-", Q) = bi)"' -.-u- u- bl)vý Q).- ii;.. bl) i Q) "' >- vý s : 'u -. Q) - : v) '""'t='.ý:: V)Q) >-.- :.Q 8 >- - v) :.!J - v) " ý-.- vý- v) ý- Q).-Q) ý- ".- Q).Q ý-.. t=.- t= Q).0.-u- t= Q).ý:: ý- >- Q) ý- V).Q" t= t= ZV) : Q) ý-...": - ý- >- >-.p t= Q) t= U.==. :. v) '" v) : t= - :.Q ý- '",,-., -- ", Q).-Q) >- '" ý- :0 Ö. v) Q) "5 öbl)".3 t= V): Q) 'Z bl) Q) t= t= u') <ý: u-bi)" : U t= t= >t= Q): <ý: t=g":"5 r::: : Q).! v) t= -. _ u-.-t= ;.- Q) ý-v) t=0v) bl)vý-q).3 v) t=: v) tl. ý-.q "t=;:;.- :.ý:: t= t= t= - ý-:0v»- ->-.Qu-.Qt=.:V) Q)t=..;.- >-. Q) "._-.S >- t= v) U-V) >- -.-u') V)'(ö ý- >.Q)Q) Q) u').- )bi) t:.q LU.: Ö ra. - v) Q) - --U Q)- ý-.'.- +-' "' - +-' u t: -... "'.t:.d "' "' -- t: t: "' "' "' "' : : +-' +-'.. t: +-' "' = t: "' 0- > =,.,..:, "' bl). :i: - - = "' '... - '... \ bl),.> ' Q) i:: Q) +-' i::.- Q) ý- : +-,::J Q) > : 0 "':I:: Q).-a a - - ý- a :=a.. Q)-Q) - i::.. :0...: a avý a f- -1::Q) ý- -' Q) )bi):='bi) -= :0 <ýl i:: Q) a "'t:: -= i:: a :0.r::. ::J:J -.- i:: Q) i:: J S...: Q) : ý:: Q) := > <ýl a.-q) >- 0 ý-.. a -<ýl ::;2 == > ;.-'" Q) - ý-- a i:: <ýl : Q)...- vý > ý:: <ýl -i:: Q) i:: := Q) ý- := > - := - aý Q) : -::: ' ::J.-- 1::0aa :..->.- vý.- Q): i:: a;.--ý-.- Q).- ý-.- -i::.-i:: - a.0 Q) L.-+-',-, - >- - Q) :=.-a a 1::> a.- Q) -.<ýl vý ý- :ý: «i:: 'Z..::J "'\ - u') ý- >.i:: Q) +-' a.- ý:: :I: _ ý::-a i::. Q).- -Q) ra vý )bi):= a -i- :02 <ii - <ii > :::ý )bl) - :::ý '", :.t.:.t... -:::ý <ii 0- >- tn. :02 '" _.! :::ý : " := )bl) 0-..:.t ="" _0_- <ii '" ->- <ii -'w - -'w <ýý-)bl) =.:.t -= 0- - :::ý:== "" 0"(Ö-:::ý.:.t >- )bl) s:.:.t >-.:.t "t: - 'w '" """ :0.:- "">-,-,-, :::ý.:.t....:::ý.:.t ::ý_-::ý.- <ii -<ii :::ý bl) 'w -.:.t,->- bl) -- <II<II<IIV10:::ý::ý::ý. > u)- "iö!tl. ::;2 u)- Z "-!tl ::;2 (:-::' "-2' z.. >- 1/1 i/) ; t... l- i- ::.-..J i-..j "-'..., : u- -' u-.-:..... :Q)= --0-'::00 : :.-i/) -: Q)Q): -.:: 0 :s L. Q)..: : - :l/) _:,-: ü.: 1/).-"':Q) : - <t >-Q).->. :-:a:.q)>-q).: <: i/)!:9 )bf).::; :=...:.- Q) vý-...vý -.- Q) : - )bf) :Q) Q).->- Q) - u-. 1/)-0 -bl>=...q): Q:ý Q) :- i= >- : i/) : :,-Q) >- >-.-i/) Q) - i/) - ::> Q),-..0,- i/)...q),.-.,... 0=- a :"5 Q)"iiI: : - --, i/) -.., : "51/)0 : : - Q) - Q) :.-: : -:.-..-: i/)? Q) i/) -Q)-:::g: =bi>:."t: 'u, - _.-:.-- ft -: i/) : ) -U : >-: Q) -l.,- \

8 .""'<li V) :0 :i: v) v) -\/l bl)->-=_ýý;;=.. ý.-.)..,!q ) ) ) = > ".-ým ým " ) -.-00)0) ) > :J."0"0 ) -::t" ".-:J ::J -)...:Qj 0),.-:...- ým... :.-.-).-). ým " " M > ),-'w - "":J " LI"\!Q!Q = ". ":J "'... :'"!Q -::J...2' = :!Q -" 'w "'" 0._- "'":J.!Q!Q. LI"\ Qj...ö.-=. ::J i."!: ).:.".-> ým = 00.-" : ::J ) ) ým :.-"!Q -=.- ).-::J t : M...)...".-." ).-ým!q!q ý..ý..)..: 0"0 g:,"!q!q "!Q> ) "A -=:J )... ým "' ) -.- 0):=!Q :.-..: -.-!Q )!Q )!Q :J l"a!q -=.-!Q ""'"0."!Q "'>)!Q!Q> ) ) ">!Q " :J ) : Qj " :J.-" :J :.- :> ).- ým.-= Qj Qj ) >.?: ::J ým ý..ý...-::j > " ) : " : : " : :.. ).-!Q ) ) :J -" --) ;......ý..ý.. =- 0)0).0)"""..!!!.-. ). -ÝÔ..: -ÝÔ (..?.-.- >.!Q>.:.-.:!Q ':J (:). tý...: :g.-= <ii )bl) <ii > " 1/1 "- ý z;.ý <ii == <ii -. )bl) - >ý ::;M.== ý.-= <ii - -'v.-" bl) :i:. ý \ii-.-1/1.- ".: ý _. u- ý <ii 1/1 ý )bl) ý 1/1.-. " - - ý bl) <ii :i:.-= <ii )bl) " <ii_ "'" "- ý <ii ý >.- M_-._ == <ii -: 'A-. vr \D > -)( ý= i bl) " Ē u ii) : >- > ->u 'u i bl) " - -, ::J J " >bi> :5 ::J u- ::J :i bi> J ::J,.: J J >- : J J ::J >-,,-.. M.9.b!"\ \D...: ::,., :::3 := v1 "L/'I ::.::.p. :: t 0- >-.:: " f- -',,=,:="'" \0-.- 0::3. 0- " - - ;-;; ::'"' - +-"- >- v. +-'.: 0- +-' ü t1.." :.- v1.- bl) -) > '>- >- - t1.. 0-"0 bi).- bl) ::3 " i " -" ":: L/'l:: :::= +.!!! -. " - bl) --" u-' I a. :: '::::,.. - >- 'v +-"u- t. :: ::,--. - ::.: ]; v1 bl).- ::. LL"I :: v1 \-...-L/'I +.v. :: -" ::. +-' "' >-- "0::3 a. _.. :: ýbi) ".- bl) ::3 "-I >< " ::V1L/'1 - --ý-" ::3 ::- ::. v1 ý;:. \- ':: -' 0.:: :: Vj. -bi).- -,=,-+-' t +-' LL"I.-a. bl).,- - I a. ]; u- i ;:::: 00 :: :: )bi) u- :: -- Ll"I :: ::u >-"0- V1"'iii::' v1 v1 +-' ::.--;-;; '" - '" v,, '". L/'I 00 +-' ::.-+-' +. t :: '""' t.- LL"I >- u bl) :: ýý ":.- :i: a. ::. > : "!)]; :0 :: +-' ý3 u..,. ""'., -= \/l <LI -- <LI -,.- ::J ('v'\ l) >- ýbi) v) <LI.:= W' <LI ", := -..<ýý""' <LI..- ýbi),.. v) <LI <LI "r - ". -- v).! u...= <LI "5 <LI IbI). -== V)<lI<lIv)('V'\ -v).- - t.. <LI ii.- <LI.. >- v). bl).- l) -.- <LI -)bi) L/'I <LI " <LI v. V)<lI",.-..)bI) l).-> -"'" == - <LI...- >- -.: >< :i l) -.::::.- >...=.- _. -"': :ý:.--.- <LI <LI."." bl) -"" =-- -.:::: - ýbi).-- -<LI <LI v) -=: -..= <LI. ":>- ::J -<LI v) v). - -=: <LI == 0- )bi).. <LI >. 0..ý:: >- <LI..-- \/l l) = \/l bl) <LI ' - > "'aj = > - v) <LI.". >- >-. II - _ <LI <LI -<LI.- bi) - : "'aj.. -.:::: <LI..;ý- :i: <LI - ->- _-- ýz===- :=- >.. gg, <LI '.::::.->- - v)...ý:: >- ýbi) --- (::) :.:. -u. _"'" <LI L/'I ;;=. ' i/) '.= -.->- u LG <LI <LI v)...- <li --"'" i/) v)-=: LG - <LI -.." vr <LI bl)..ý:: - -.-ö.! :J: ';;=' L/'I g:, ýz= ý= t..0 ltý ;;=. r-..? \/l ;;;.... = : > - -i- :.>-.-. -II <LI.-\/l,-""'.:: Vi <LI ' v) =.=.. i- -<LI v) - l) l) _...ý::..ý:: )"', <LI v) -l) - v) " U - ::::;. >- <li: : U :0 --- :i: - :," -' v) "" i/) LG.- -- <LI "r -- > > >- _.-v) -= U.-v) v) m ";= a.ý )bi) a.ý :3....;:t"LI"\ M i i " > V., V'\..;:t" -;; a.ý -!::!..[: "' +:i "' ","'" VI --"' "' "' i/) "',.. -i/) /131/)-- = -- - > Vi L <1) V A <1) i/) \D

9 q \ -.:: )bl). ;: ý::... >- ý:: ý::... :e :... -.:: " >- : :J: ýv:ý :ö ý- -<11 <11 <11 <11 <1IĒ \1\ ",, "" v) v) v) v) -""I..- 0::1..)bI))bI))bi) " A )bi) >- " " <11 <11 <11 <11 "0"0"0 " 00 : : :.: ýý ýý ýý:':'".s '" i i V)...V) A ;M V ;M :::1 A A ýý ýý >-- ýý \ "" (Q " (Q-ýl) 0 u"\ MU"\ \U"\-.. i ý?; :;' i i g u"\v U"\ U"\Q) MMU) M "b - ':;;: "u "u ':;;:- "Ubt) "US,:;;:::-:I: --"u'= - _=,-,. -)bt).-- ' ra vý - ra. ra vývý::vý ý::ý:: _ ý:: -il il -raýý - ra.-.:]. ' ý:: > <ý: iiq) '"-il ra.- :] :=>:=»..:..!.. :..,-..ý:: - bl) ýn e Q) : 'v;, Q) : Q)..,- Q) -.: Q) -...,- Q) -"-",- >:5>- -Q)- - '=0-0 -Q) -- Q)....,-... : - "ýn ýn )bi) >: : -= > :,-,-..ý:: 0- _ > : - Q) :0 ""i - LLJ,- -.. 'bi, ' ft t Q) "' >-,-....,- ', '"' -. b/) 1/1 0\ u t b/) Lr\ <ýl s: t " t <ýl := 0- M tu Q; ft.2!;,m.d >-...,i/i '" 0.."'" 'v <ýl i/) " b/) 0-1/1 -ft '"' ft <ýl.0;:.. t -1/1 <ýl M '"' " LL- > >- - - U ft. - '"'0\ ft -;2" :i: - >- t '::ý"" Q)::ý <ýl '5 z 0\"-:'..-.".. tt " 0 "I/I I/I- \ i/) <ýl t t"': "Lr\<ýI " 1/10\.w. ::: Q) =... 1/1 ftu := : ><ýi6z 1/1 t t '" i/) M 0- t.ft 2!, <ýl.2!,0\ ::ý _... > 1/1 " - t-..v, M ; -;2" 1/1 t LL-..-U.-b/) <ýl t. - > t ýlý <ýl t <ýl b/) 0\.- t t M.: - > : "'... ::ý U -\.S - 0\ b/) 1/1-1/1 U 1/1 t."" -.D -.- ft.- <ýl <ýl "t-:.:: t"" <ýl t <ýi.- <ýl - '.> " "I tl/l", <ýi,;"t-....<ýl - "Z t t t Lr\ /1 0-1/ " 1/1 - <ýl t t \ -- iii t 1/1 <ýl \ ::ý -.. >- >- -,-b/)::ý <ýi::ý\uýlý. -t -Q) ::ý U U Q; 2.iii " -0- U.ü. t " 10 "... >- <ýl - ". <ýl >.- 1/1 > ", /1.v t.-t 1/1 ".. ;:: 0- - <ýl,,-.v <ýl >- '<ýl Z ". b/) <ýl <ýl u-'.> u <ýl b/) t- :i: '" 1/1 > 1/1 1/1 : ýlý /1 ". "" b/) ::ý......'v u -".-"- 0-1/1 :I:... <ýl "L t...2:'r;--...tq) 1/1. Q;..2:' "--.-t "-...t. iii t <ýl LJ.J - t 0- t 1/1. b/) ', ::ý 1/1 <ýl >- Q) - -;: ft <ýl ý:-; =...::ý 1/1.t'" > ". <ýl 1/1 5..2:'Lr\<ýI.."-'Q;...I:5 tmll-.<ýii/i, <ýl <ýl <ýl <ýl.ü -;;;"5 ö '=. ".iii g 0\ u::. t t-... 1/1 > t::ý. S :. b/)..t 1/1. ý:-;. <ýl... >< ;;- 1/1 >- 1/1 i/) ::ý " <ýl ".0- ý:..;::.d 1/1 Q) >-... ".-LJ.J."-I/II/I -.1/1 t-. <ýl = '". :I: >- t LLt b/) 1/1 ::ý >- --;;: _..b/).t " 0- "' <ýl " 0\ 1/Ib/)1ý::, t 1/1 <ýl >- ::ý b/) v, ý--- <ýl..v 'v v, <ýi.- <ýl..2:'.- "5 :i: - z " 1/1 "L m Ü"- u <ýl :: - U " <ýl Ö.b/) U "-".t.2. <ýi:,z.0<ýi1/i >. <ýi <ýi1/i:i:i/ill-..'iii' >- u.3 iii U..-1/1 "L... i: >-"t<ýit 000>- <ýl = <ýl,-"..j <ýl.. i/) " ::ý -i i1.d i1 t <ýi.m <ýl <ýl '" >-. <ýl ý:r <ýl ".-u <ýl "L ý: ::ý:ý: ::ý <ýl <ýl... -u..9 >- z <ýitt"l/lttt,,->-<ýlij;; > >-=-ý:q)i/)ý: >:ý:>:ý:-,u-'<ýi... '"..:Ý- r-::. 00