NYHA II, III veya IV olan; - Primer (idiyopatik ve ) pulmoner arteriyel hipertansiyon,

Transkript

1 1. TRACLEER 125 mg film tablet 2. Etkin madde: Her bir film tablet 125 mg bosentan ( içerir mg 3. Film tablet Turuncu-beyaz, oval, iki tablet Terapötik endikasyonlar - ilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYHA II, III veya IV olan; - Primer (idiyopatik ve ) pulmoner arteriyel hipertansiyon, - Belirgin i pulmoner arteriyel hipertansiyon, - Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik- pulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi. - TRACLEER 4.2. Pozoloji ve uygulama ekli Pulmoner arteriyel hipertansiyon: lmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim TRACLEER tedavisi 4 hafta boyunca 1

2 da ve daha büyük pediyatrik hastalar için optimal idame dozu kontrollü plazma konsantrasyonunun ortalama olarak dozunun günde iki defa 2 mg/kg üzerine ni göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu farmakokinetik verilere göre, Çocuklarda günde iki defa 2 mg/kg dan 4 mg/kg etkili TRACLEER TRACLEER TRACLEER bozulma tabl iki kez 125 mg TRACLEER bir yarar/risk- (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Tedavinin kesilmesi TRACLEER geri tepme) ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmelidir. TRACLEER tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde alternatif TRACLEER tedavisine kademeli olarak son verilmelidir. Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz: Tedavi yal TRACLEER Bu endikasyon için kontrollü 5.1). yarar/ sahip genç çocuklarda TRACLEER için farmako 2

3 Karac gerek yoktur (örn. Child- (Bkz. Bölüm 5.2). TRACLEER orta (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2). (Bkz. Bölüm 5.2). Geriyatrik popülasyon: ktur Kontrendikasyonlar - hassasiyet - O (Child- ), (Bkz. Bölüm 5.2) - Normalin üst limitinden aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm 4.4) - (Bkz. Bölüm 4.5) - Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6) - Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gebe olma (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6) TRACLEER ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemi. (örn:epoprostenol) geçilmesi göz önünde (Bkz. Bölüm 4.2). WHO olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar da yarar/ TRACLEER tedavisi sadece 85 mmhg den yüksek TRACLEER gösteri 3

4 lerindeki görülmektedir 4.8) eliminasyonunun kompetitif ile neden olabilece gözönüne rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).. ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler ALT/AST seviyeleri Tedavi ve gözlem tavsiyeleri > 3 ve TRACLEER tedavisine TRACLEER uygulamas na bireysel bazda karar verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). En az iki haftada bir aminotransferaz seviyelerinin ölçülmesine devam edilir. Aminotransferaz dönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da da TRACLEER tedavisine. > 5 ve n r tedavi durdurulur ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyelerini ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi TRACLEER tedavisine devam edilip e lir. > 8 x ULN ve yeniden TRACLEER tedavisine dir. ( gibi) tedavi TRACLEER tedavisine TRACLEER TRACLEER tedavi bölüm 4

5 hafta s kontrol edilmelidir. ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti Hemoglobin konsantrasyonu: azalma olabilir (Bkz. Bölüm 4.8) -12 bunun nedeni ve özel bir (Bkz. Bölüm 4.8). Gebe kalma (Bkz. Bölüm 4.5) ve tedavi öncesi (Bkz. Bölüm 4.6) TRACLEER tedavisi Gebe kalma nma yö ve güvenilir bir korunma TRACLEER l ve implant formlar) etkisiz (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korun n dair çekinceler varsa, bir edilir. TRACLEER pulmoner arteriyel TRACLEER tedavisi arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda TRACLEER ödem belirtilerinin lan ve TRACLEER ile tedavi edilen hastalarda nadiren 5

6 olan Pulmoner arteriyel bulunan hastalar üzerinde belir bosentan ve 807 plasebo) ortalama /302 [ENABL bosentan ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca an vakalarda ve ölümlerde TRACLEER ya da plasebo a vb. tik TRACLEER tedavisinden önce iye Antiretroviral ilaç kullanan HIV enf iyel nda bosntan a tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda bosentan bosentan CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm : Ciddi KOA III Dakikadaki dispnedir. Glibenklamid: lar TRACLEER (Bkz. Bölüm 4.5). Antidiyabetik tedavi 6

7 Flukonazol: TRACLEER in edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5). olabilir. Rifampisin: TRACLEER (Bkz. Bölüm 4.5). Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte TRACLEER (Bkz. Bölüm 4.5). Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4'ü indükler. in vitro Buna göre TRACLEER Bu i bbi ürünlerin birlikte TRACLEER unun esi veya kesilmesinden sonra Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu llikle CYP2C9 ve bir ölçüye akonazol ya da ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikonazol gibi) TRACLEER ile Siklosporin-A: TRACLEER ve siklosporin- (kalsinürin inhibitörü) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). B,, -4 kat daha yüksektir. -A kan u Bu büyük ölçüde, Takrolimus, sirolimus: TRACLEER - takrolimus veya sirolimusun TRACLEER da, bosentan sebep olabilir. Takrolimus ve sirolimusun plazma l önerilmez. Birlikte k TRACLEER yan etkiler ile 7

8 Glibenklamid: 5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile glibenklamid pla u tedavi gören hastalarda a glibenklamid hem bosentan safra tuzu (Bkz. Bölüm 4.4) Hormonal kontraseptifler: 7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan mcg etinil estradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAA (AUC) azalma Tracleer ile beraber ya da implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6). Varfarin: -varfarin (CYP2C9 ) hem de R-varfarin (CYP3A4 ) plazma kons varfarin deneyimler INR de ya da varfarin dozunda (tedavi öncesi olarak varfarin bosentan ve plasebo alan hastalarda benzerlik g varfarin ya da benzer oral kontrolü tavsiye edilmektedir. Simvastatin: 5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan -hidroksi asit metabolitini Ketakonazol: 6 gün boyunca günde iki kez 62.5 mg bosentan ile birlikte ketakonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) TRACLEER örülmemektedir. Her ne kadar in vivo itrakonazol ya da 8

9 Rifampisin: 7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 % 58 abilir. Sonuç olarak bosentan rak barbital, fenitoin, St. John's Worth) ait veri yoktur ama sistemi Epoprostenol: 10 pediyatrik bosentan an (AC [BREATHE-3] max ve EAA (Bkz. Bölüm 5.1). Sildenafil: bosentan EAA'da %63 azalma ve bosentan EAA' da lir. Digoksin: digoksinin EAA, C max ve C min - ik Lopinavir+r ritonavir-destekleyici proteaz inhibitörleri):, günde iki defa bosentan 125 mg ve günde iki defa konsantrasyonu bosentan günde bosentan plazma konsantrasyonu bosentan sitlerin içine ve CYP3A4 ün inhibisyonu ile Lopinavir+ ritonavir kombinasyonunun veya tekleyici 9.5 gün bosentan birlikte verilmesi, lopinavir ve ritonavirin plazma maruziyetinin Ancak bosentan i ve proteaz inhibitörlerinin - destekleyici proteaz inhibitörleri ile de benzer etkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm 4.4). 9

10 antiretroviral ajanlar: verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi bu kombinasyon önerilmez Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi X dir. si te, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3) TRACLEER ilgili güvenilir veri bulunma Gebelik dönemi TRACLEER gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3) Çocuk TRACLEER n tavsiye verilmeli ve güvenilir korun Hasta ve hekimler, TRACLEER ya da implant formlar) (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini d nma yönteminin TRACLEER pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kö TRACLEER tedavisi Laktasyon dönemi bilinmemektedir. TRACLEER ile tedavi Bkz. Bölüm 5.3. TRACLEER TRACLEER 20 plasebo toplam 2486 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg ara tedavi edilirken, 1838 Ortalama tedavi süresi advers reaksiyonlar ( 10

11 0. en).8), (%10.9.6) ve anemi %4.9). Bosentan tedavisi eraz da artma ve i (Bkz Bölüm 4.4,Özel ). dvers reaksiyonlar/istenmeyen <1/100); seyrek ( k seyrek (<1/10.000). raporlama italik Görülme stenmeyen etkiler her Tüm havuzun içinde Advers reaksiyon Anemi, hemoglobin bölüm 4.4) Bilinmiyor 1 transfüzyonu gerektiren anemi veya hemoglobin Trombositopeni Nötropeni, lökopeni 2 (dermatit, Seyrek Anaflaksi ve/veya anjiyoödem n 3 Senkop 4 Y Vasküler bozukluklar Yüzde k, Hipotansiyon 4 Gastrointestinal bozukluklar Gastroözofajeal reflü Diyare Hepato- anormallikleri (bkz 11

12 bölüm 4.4) yükselmesi (bkz bölüm 4.4) Seyrek Eritem 5 klar %11,5 inde ve plasebo 9,8 4 5 %13,2 si %10,9 nin gören hastalarda, uzun dönem TRACLEER amayan hepatik TRACLEER tedavisi süresince k Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH)lu p lar (AC [BREATHE-3]; AC [FUTURE1]): Bu popülasyonda gözlenen güvenli pivot nzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19, günde 2 defa bosentan 2 mg/kg tedavi süresi 12 hafta; FUTURE 1: n=36, 4 hafta boyunca günde iki defa bosentan defa 4 mg/kg; tedavi süresi 12 hafta). BREATHE- yüzde testidir (%16). n n /abdominal (%19). FUTURE-1 ç düzeylerinde yükselme Laboratuar anormallikleri: : genel olarak. ildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler TRACLEER idame 12

13 ancak tedavinin kesilmesi ya da olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). plasebo kontr 3 kat alanlarda bu oran %2.4 tür. bosentan ile tedavi bosentan alan (6 hasta) ünde bilirubin Hemoglobin: Hemoglobin konsantrasyonunun 10 g/dl nin, bosentan tedavisi görenlerde %8.0 iken plasebo alan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4). a kadar tek doz olarak ve pulmoner arteriyel adolesan TRACLEER Hastada b ve me, 24 saat içinde kan hasta Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: D ATC kodu: C02KX01 Etki mekanizma Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ET A ve ET B. Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden bir tanesi üremesi, kalp hipertrofisini ve yeniden biçimlenmesini ilerletir ve proinflamatuv düz kas hücreleri içerisinde bulunan ET A ve ET B reseptörlerine b -1 ile r. Doku ve plazmalarda bulunan ET- sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çok kardiyovasküler su - 13

14 a yükselen ET- ilgilidir. Bosentan, ET- A ve ET B A B reseptörlerinden biraz daha fazla afiniteye sahiptir. Bosentan özellikle ET reseptörlerin reseptörlere maz. Etkililik: Hayvan modelleri: Pulmoner arteriyel li -kör, çok merkezli, plasebo kontrollü WHO fonksiyonel -IV pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan (primer pulmoner hipertansiyon veya skler siyon) 32 (ç ) ve 213 (ç [BREATHE-1] ta üzerinde bosentan AC de günde iki kez 125 mg ve AC de ise günde iki kez 250 mg. Bosentan, blokerleri), diüretikler, oksijen ve digoksin içeren ancak epoprostenol içermeyen mevcut tedavilerine ilave edil. Kontrol grubu, plaseboya ilaveten mevcut tedavi uygulanan gruptur. r. Her iki da, bosentan ile tedavi egzersiz kapasitesinde. Yürüme için 76 metre (p=0.02; t-testi) ve 44 metre (p=0.0002; Mann- r ancak günde iki kez 250 mg ile tedavi. r ve 8 r ve hasta popülasyonunun alt grubundaki çift-. 2 kez 125 m bosentan 8. haftada 66 hastada. 8. haftada 14

15 göre kötü. haftalarda. bosentan tedavisi kardiyak indeksde belirgin bir a Bosentan tedavisinde p bosentan ile tedavi. AC-052- Bosentan ile tedavi, ha plasebo alan bosentan ile tedavi edilen hastalarda olmu. Bosentan ile tedavi ( Randomize, çift [EARLY]) tedavisi gör veya plasebo (n=92) arteriye r (n=156) veya sildenafilin sabit dozunu al plaseboyla pulmoner vasküler direnç (PVD)'deki % ktir PVD (dyn.sn/cm 5 ) 6 dakika yürüme mesafesi(m) Plasebo (n=88) Bosentan (n=80) Plasebo (n=91) Bosentan (n=86) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74) ortalama Tedavi etkisi % %95 CI -34, -10-4,42 p < PVD = Pulmoner Vasküler Direnç l -%94, p=0.0114). Tedavi iye bosentan grubunda bir, plasebo grubunda üç hasta 15

16 çift-kör ç. Prospektif, çok merkezli, randomize, çift- (AC [BREATHE-5]) iyel hipertansiyonlu hastalar önce 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5mg sonra 12 hafta boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n=37) ya da plasebo (n=17). Ana hedef, bosentan hafta sonra hipoksemi bosentan grubunda %1 (%95CI-0.7; %2.8) hipoksemiyi ama pulmoner vasküler direnç 16 hafta sonra, plasebo ) ar [BREATHE-4] Hastalar 4 hafta boyunca günde 2 d günde iki defa 125 mg bosentan 6 dakika yürüme testinde ortalama yükselme: ortalama metreden 91.4 metre (p<0.001). TRACLEER ini temel ve AC ) min:0.1 ; ) ve rimer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) III e (%84) dahildirler. Bosentan ile tedavi edilen bu toplam popülasyonda, Kaplan-. ve 2. %93 ve %84 dür. bulun. Bu hesaplamalar 235 hasta epoprostenol tedavisinin olabilir. Pulmoner arteriyel Bosentan, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 19 pediyatrik - (AC [BREATHE-3] primer pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 10 hasta ve konjenital kal pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 9 hasta). Bu (Bkz. Bölüm 5.2). 16

17 -. Hastalar, tedavi öncesinde WHO II (n=15 hasta %79) ya da III dür (n=4 hasta, %21).. Kardiyak indekste temel L/dak/m 2 8 mmhg ve PVD deki 389 dyn sn cm -5 dir. Tedavi öncesine göre b. Tedavi öncesine göre egzersiz test parametrelerindeki r ve bunlardan hiçbirisi belirgin Epoprostenol ile kombinasyon: Bosentan (BREATHE-2) ve AC (BREATHE-3). AC çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel grup r bosentan denemesidir. AC-052- ; 19 pediyatrik çal hem bosentan hem epoprostenol tedavisi al. Kombinasyonun güvenlilik profili her bir komponent ve kombinasyon tedavisi çocuklar ve. Kombinasyonun klinik fayda Dijital ülseri olan sistemik skleroz -kör, çok merkezli, plasebo kontröllü öyküsü [RAPIDS [RAPIDS de, en az bir dijital ülser Günde iki kez 62,5 -kör tedavinin süresi AC ça - tedavilerin istemik skleroz ve dijital ülserlerin önceki tedavilerine izin Plasebo alan hastalarla, bosentan tedavisi, tedavi süresinde daha az yeni dijital ülser ile çift-kör tedavi süresince, bosentan grubundaki hastalarda ortalama 1.4 yeni dijital ülser kör tedavi süresince, bosentan alan hastalarda plaseboya göre 17

18 umu daha uzun sürdü. i dijital ülser çoklu dijital ülseri olan hastalarda daha belirgindi. üzerine etkisi 5.2. Farmakokinetik Özellikler Genel özellikler Bosentan farma, bosentana maruz 2 kat daha fazla Klerensi yüksek dozlarda C max ve EAA Emilim : konsantrasyonuna 3-5 saat içerisinde u Bosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir. intravenöz Biyotransformasyon ve eliminasyon: e L/saattir. Son (t 1/2 ) ise 5.4 saattir. kademeli olarak tek doz uygul %50-%65 metobolize eden - duruma 3-5 gün içinde. e. aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile metabolite maru z ir. 18

19 Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indükler. In vitro ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu inhibe etmektedir. In vitro (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1,3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör göstermektedir. Sonuç olarak, b z. Özel popülasyonlarda farmakokinetik : z. 2 farmako Hastalardaki karakteristik özellikler Çocuklar: ulmoner arteriyel pediyatrik (Bkz. Bölüm 5.1, AC [BREATHE-3]). özelliklerine uyumlu olarak Günde iki defa 31.25, 62.5 veya 125 mg ile tedavi edilen pediyatrik EAA,496 (49), 5,428 (79), 6,124 (27) ng saat/ml,149 (47) da kg, kg ve pediyatrik hastalardaki sistemik maruz kalma, %43 AC [FUTURE-1]), 2- bosentan ile Doz oran göz konsantrasyonu 2 ve 4 dir. i günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng saat/ml ve günde iki defa 4 mg/kg için ise 3,371 ng saat/ml dir. Pediyatrik hastalarda bosentana ortalama maruziyet günde iki defa 125 mg idame de maruziyet ile büyük benzerlikler. BREATHE- a a göre ato ve günde iki defa 2 mg/kg dan daha yüksek dozlar pediyatrik hastalarda bosentana daha yüksek oranda maruz kalma ile sonuçlanmaz. anlaml Hafif - deneklere göre hafif daki EAA ün EAA Child-Pu 19

20 C olan TRACLEER hasta popülasyonunda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). bu e -30 ml/dak), bosent özellikleri ve yüksek derecede proteine n diyali z (Bkz. Bölüm 4.2) Klinik öncesi güvenlilik verileri - azma 9-14 tir. Bosentan genotoksisite hafif düzeyde tiroid hormonal dengesizli Bosentan insanlarda terapötik, yüz ve reseptör antagonistleri ile ve ET farelerde bu sonuç (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.6). etkisi üzerinde de herhangi bir advers 6. Pre- ta glikolat 20

21 Povidon Gliserol dibehenat Magnezyum stearat Film kaplama maddeleri: Hipromelloz Triasetin Talk Titan dioksit (E 171) Etilselüloz 6.2.Geçimsizlikler Yoktur. 6.3.Raf ömrü 48 ay Saklamaya yönelik özel tedbirler üminyum blister ambalajda 1 Blisterde 14 film tablet içeren 56 film tabletlik karton kutu olarak imha edilmelidir., No:17/4, Tel: Faks: RUHSAT NUMARASI 117/59 lk ruhsat tarihi : Ruhsat yenileme tarihi : KÜB ÜN YEN