Pædiatric Rheumatology InterNational Trials Organisation Ailesel Akdeniz Ateşi Ailesel Akdeniz Ateşi nedir? Ailesel Akdeniz ateşi (FMF) genetik bir hastalıktır. Hastaların tekrarlayan ateşli dönemlerine eşlik eden karın, göğüs veya eklem ağrısı, eklemde şişme gibi yakınmaları vardır. Hastalık genellikle Akdeniz ve Orta Doğu halklarını, özellikle Yahudiler (daha çok Sefardik Yahudiler), Türkler, Araplar ve Ermeni leri etkiler. Ne sıklıkta görülür? Yüksek riskli toplumlarda hastalığın sıklığı 1-3/1000 dir. Dünyada diğer bölgelerde görülme sıklığı az olmasına rağmen, ilgili gen tespit edildiğinden beri İtalyanlar, Yunanlılar ve Amerikalılar gibi nadir olduğu zannedilen toplumlarda bile daha sık tanı konulabilmektedir. Hastaların %90 ında FMF atakları 20 yaş öncesi başlar. Bu grubun da yarıdan fazlasında ataklar10 yaşından once ortaya çıkar. Erkeklerde kızlara oranla biraz daha sık görülür (13:10). Hastalığa neden olan etkenler nelerdir? FMF genetik bir hastalıktır. Hastalıktan sorumlu olan gen (MEFV geni), iltihabın (yangının) doğal kontrolunda görev alan bir proteini şifreler. FMF de olduğu gibi, eğer bu genin yapısında bir değişiklik (mutasyon) olursa, iltihap kontrol mekanizmasında bir aksama meydana gelecek ve hastada ateşin eşlik ettiği ataklar ortaya çıkacaktır. Hastalık kalıtsal mıdır? Evet, kalıtsaldır. Otozomal resesif olarak geçer. Bu tarz genetik geçişin anlamı şudur: hasta olan kişi birisi anneden diğer babadan gelen, mutasyona uğramış 2 gene sahiptir. Yani, her iki ebeveyn de hastalığın taşıyıcısıdır. Taşıyıcı, kendisi hasta olmadan mutasyona uğramış gene sahip olmak demektir. Hastalık, kardeşte, kuzende, amca/dayı veya uzak akrabalarda görülebilir. Eğer ebeveynlerden birisinde FMF var ve diğeri de taşıyıcı ise çocuklarında hastalık görülme olasılığı çok artar. Neden benim çocuğumda bu rahatsızlık var? Olması engellenebilir miydi? Çocuğunuz bu hastalığa FMF e neden olan genleri taşıdığı için yakalanmıştır. Anne ve babası sizler olduğunuz sürece hastalığın olması engellenemezdi. Hastaların yaklaşık dörtte birinde ebeveynler arasında akraba evliliği vardır. 1
Bulaşıcı mıdır? Hayır değildir. Hastalığın ana belirtileri nelerdir? Hastalığın ana belirtileri tekrarlayan ateş ve buna eşlik eden karın ağrısı, göğüs ağrısı veya eklem ağrılarıdır. Karın ağrısı en sık görülen yakınmadır ve hastaların %90 ında görülür. Göğüs ağrısının olduğu ataklar vakaların %20-40 ında, eklem ağrısı ise %50-60 ında görülür. Bazı hastalar farklı atak tipleri ile gelseler de genelde çocukların tekrarlayan karın ağrısı ve ateş yakınmaları olur. Bu ataklar genelde kendiliğinden 1-4 gün içinde iyileşir. Hastalar ataklar arasında tamamen sağlıklıdırlar. Bazı ataklar çok ağrılı olur ve tıbbi yardım arama ihtiyacı doğurur. Bazı ciddi karın ağrısı ataklaır apandisiti taklit eder ve bu nedenle bazı hastalar, apendektomi gibi gereksiz ameliyatlar geçirirler. Aynı hastada bile bazı ataklar o kadar hafif olur ki karın şişkinliği ile karıştırılır. Bu nedenle bu hastaların tanısı oldukça güçtür. Karın ağrısı esnasında hasta genellikle kabızdır ve iyileşince dışkı kıvamı yumuşar. Hasta bir atakta yüksek, diğerinde ise daha hafif bir ateşle gelebilir. Göğüs ağrısı genelde sadece tek tarafı etkiler; ancak bazı ataklarda hastanın derin nefes almasını engelleyecek kadar şiddetli olabilir. Birkaç gün içinde düzelir. Eklem atağı olan hastalarda genelde her atakta tek eklem iltihaplanır (monoartrit). Sıklıkla da ayak bileği veya diz eklemi tutulur. Eklem şişliği hastanın yürümesini engelleyecek kadar fazla ve ağrılı olabilir. Eklem şişliği olan hastaların üçte birinde etkilenmiş olan eklemin üzerinde yılancığı andıran kızarıklık vardır. Eklem atakları, diğer ataklardan daha uzun surer. Tamamen iyileşmesi için dört günden iki haftaya kadar bir sürenin geçmesi gerekebilir. Bazı çocuklarda hastalığın tek bulgusu tekrarlayan eklem ağrısı ve şişliği olabilir ve bu durum hastanın akut romatizmal ateş veya juvenile idiyopatik artrit gibi yanlış tanılar almasına neden olur. Vakaların %5-10 unda eklem tutulumu kronikleşir ve geri dönüşümsüz değişkliklere neden olur. FMF in karakteristik döküntüsü olan erizipel (yılancık) benzeri döküntü alt ekstremiteler ve eklemlerde görülür. Bazı çocuklarda bacak ağrıları olabilir. Nadiren ataklarda tekrarlayan perikardit (kalbi dışardan saran zarın inflamasyonu), miyozit (kas inflamasyonu), menenjit (beyin ve omur iliği saran zarın inflamasyonu) ve orşit (testiküler inflamasyon) görülebilir. Kan damarlarının iltihabı (vaskülit) ile seyreden Henoch-Schönlein purpurası ve polyarteritis nodosa gibi hastalıklar FMF li çocuklarda diğer çocuklara oranla daha sık olarak görülürler. Tedavi edilmemiş ya da yetersiz doz veya düzensiz ilaç alan FMF hastalarında görülen en ciddi istenmeyen yan etki, böbrek, barsaklar ve kalp gibi organlarda biriken ve ciddi işlev kaybına neden olan amiloidoz gelişimidir. Amiloid özel bir proteindir ve FMF e özgü bir bulgu değildir.özellikle yetersiz tedavi edilmiş tüberküloz, romatoid artrit gibi diğer kronik iltihaplı hastalıklarda da ortaya çıkabilir. Ancak, bağırsak veya böbrekte birikimi FMF tanısı için ipucu olabilir. Uygun dozda kolşisin tedavisi alan çocuklar bu hayatı tehdit edici komplikasyondan korunurlar. Hastalık her çocukta aynı şekilde mi görülür? 2
Her çocukta aynı şekilde görülmez. Hatta aynı hastada farklı zamanlardaki atakların tipi süresi ve ağırlığı bile değişkendir. Çocuklarda görülen hastalık yetişkinlerdekinden farklı mıdır? Genel olarak çocuklarda FMF yetişkinlerdeki formuna benzer; ancak artrit ve miyozit gibi hastalığın bazı tutulumları çocukluk çağında daha fazla görülür ve hastanın yaşı ilerledikçe bu bulguların sıklığı azalır. Orşit yetişkin erkeklerden ziyade erkek çocuklarında görülür. FMF de hastalığın başlangıç yaşı önemlidir. Amiloidoz riski erken başlangıçlı, tedavi edilmemiş hastalarda daha yüksektir. Hastalığın tanısı nasıl konulur? FMF tanısına özgü bir tanı aracı yoktur. Aşağıdaki yaklaşım tarzı izlenerek tanı konulur. a) Klinik şüphe: En az üç benzer atak geçirmiş olan bir çocukta FMF ten şüphelenilebilir. Ayrıntılı etnik öykü incelenmeli ve benzer yakınmaları ve böbrek yetmezliği olan akrabaların varlığı sorgulanmalıdır. Ayrıca anne ve babadan, önceki ataklarla ilgili ayrıntılı öykü alınmalıdır. b) İzlem: FMF şüphesi olan bir çocuk kesin tanı konulana kadar yakından izlenmelidir. Bu izlem döneminde hastaya atak esnasında ayrıntılı fizik inceleme ve inflamasyon varlığını gösterecek kan tetkikleri uygulanmalıdır. Genelde bu testler atak esnasında pozitifleşirler ve atak bittikten sonra normal değerlere dönerler. FMF tanısında kullanılmak üzere tanımlanmış sınıflama ölçütleri bu aşamada. işe yarayabilir. Bazı nedenlerden dolayı hastayı atak esnasında görebilmek her zaman mümkün olmayabilir, bu nedenle aileden günlük tutmaları ve olan biteni kaydetmeleri istenir. Ayrıca atak sırasında ve atak geçtikten sonra yaptırılmak üzere istenen kan tetkiklerinin listesi kendilerine verilir. c) Kolşisin tedavisine yanıt: FMF tanısını kuvvetle düşündüren klinik ve laboratuvar bulguları olan bir çocuğa yaklaşık altı ay boyunca tedavi dozunda kolşisin verilerek semptomları takip edilir. Eğer hasta FMF ise atak gözlenmeyecek veya atakların sayı, ağırlık ve süresi beklenenden çok daha az olacaktır. Yukardaki basamaklar tamamlandıktan sonra hastaya FMF tanısı konulabilir ve hayat boyu kolşisin alması öğütlenir. FMF vücutta bir çok organı tutabildiği için, hastalığın tanı ve tedavisi bir çok uzmanlık alanını ilgilendirir. Bu alandaki uzmanlar, pediyatristler, pediyatrik ve yetişkin romatologları, nefrologlar ve gastroenterologlardır. d) Genetik analiz: Son yıllarda FMF gelişiminden sorumlu olan mutasyonların varlığını aramak için hastalardan sıkça genetik analiz istenmektedir. FMF in klinik tanısı, her biri farklı ebeveynden gelmiş olan iki mutasyonun gösterilmesi ile doğrulanır; ancak bu mutasyonlar FMF li hastaların %70-80 inde gösterilebilir. Yani, mutasyonu olmayan FMF hastaları vardır. Bu yüzden FMF tanısı halen klinik değerlendirlmeye bağlıdır. Genetik analiz her merkezde yapılamayabilir. 3
Ateş ve karın ağrısı çocukluk çağında sık görülen yakınmalar oldukları için FMF in sık görüldükleri toplumlarda bile FMF tanısı koymak zordur. Tanı alana kadar uzun bir sure geçebilmektedir. Tanıdaki bu gecikme, tedavi edilmemiş olan hastalarda görülen artmış amiloidoz riski nedeniyle önemlidir. Yüksek ateş atakları ile birlikte karın ve eklem ağrılarının olduğu birçok hastalılk vardır ve bu hastalıkların çoğunun genetik ve klinik bazı özellikleri ortaktır; ancak bu hastalıkların her birinin kendine özgü ayırt ettirici klinik ve laboratuvar bulguları vardır. Testlerin önemi nedir? a) Kan testleri: FMF tanısı koymada laboratuvar testleri önemlidir. Eritrosit sedimentasyon hızı (ESR), CRP, tam kan sayımı, ve fibrinojen atak esnasında inflamasyonun varlığını ve şiddetini görmek için yaptırılır. Çocuğun yakınmasız olduğu atalar arası dönemlerde de testler tekrarlanır. Hastaların 1/3 ünde sonuçlar normal sınırlara döner. Kalan 2/3 lük kesimde ise sonuçlarda belirgin gerileme görülür ancak normalin üst sınırlarında seyreder. Genetik analiz için az miktarda kan yeterlidir. Hayat boyu kolşisin tedavisi alan çocuklara izlem amacıyla yılda iki kez kan ve idrar tetkiki yapılır. b) İdrar analizi: idrar örneğinde protein ve kırmızı küre araştırılır. Ataklar esnasında geçici değişiklikler olabilir. Amiloidozlu hastalarda ise idrarda protein görülür. İdrarda protein saptandığı zaman hastada mutlaka amiloidoz araşatırılmalıdır. c) Rektum veya böbrek biopsisi: rektal biyopsi, uygulaması kolay bir yöntemdir. Rektumdan (barsağın son kısmından) küçük bir parça doku örneği alınır. Eğer rektal biyopside amiloid gösterilemezse böbrek biyopsisi tanı için gereklidir. Böbrek biyopsisi için çocuk hastanede bir gün kalmalıdır. Alınan doku boyanır ve amiloid birikimi açısından değerlendirilir. Hastalık tedavi edilebilir mi? Yaşam boyu düzgün kolşisin kullanan hastalarda hastalık kontrol altına alınır. Bu tedavi ile tekrarlayan ataklar ve amiloidoz gelişimi önlenebilir. Eğer hasta ilaç almayı keserse atak ve amiloidoz riski ortaya çıkar. Tedavi seçenekleri nelerdir? FMF tedavisi basit, ucuz ve yan etkisi az bir tedavidir. Günümüzde kolşisin FMF tedavisinde ki tek ilaçtır. Tanı konulduktan itibaren hasta bu ilacı hayat boyu kullanmak zorundadır. Düzenli kullanılırsa hastaların %60 ında ataklar kaybolur. %30 hastada kısmi yanıt elde edilir ancak %5-10 hastada beklenen yanıt alınamayabilir. Bu tedavi sadece atakları konrol altına almakla kalmaz aynı zamanda amiloidoz riskinden de hastayı kurtarır. Bu nedenle hekimler için aileye ve hastaya bu ilacın verilen dozda kullanımının ne kadar hayati olduğunun defalarca vurgulanması çok önemlidir. Tedaviye uyum çok önemlidir, çünkü bu sağlanırsa hasta normal sürede normal bir hayat yaşayacaktır. Tedavi dozu hekime danışılmadan değiştirilmeye çalışılmamalıdır. Kolşisin dozu atak esnasında artırılmamalıdır. Böyle bir artış etkili değildir. Asıl önemli olan atağın gelmesini önlemektir. Ilaç tedavisinin yan etkileri nelerdir? 4
Aileler için çocuğunun hayat boyunca ilaç alacağını kabullenmek oldukça zordur. Aileler daha çok kolşisinin olabilecek yan etkilerinden çekinirler; ancak kolşisin, çok az yan etkisi olan güvenilir bir ilaçtır. Bu yan etkiler doz azaltımı ile düzelirler. En sık görülen yan etki ishaldir. Bazı çocuklar verilen dozu sulu dışkılama nedeniyle tolere edemeyebilirler. Bu durumlarda doz tolere edilene kadar azaltılır ve küçük artışlarla uygun miktara çıkarılana kadar artırılır. Diğer yan etkiler bulantı, kusma ve karın ağrısıdır. Nadiren kas güçsüzlüğüne neden olabilir. Kan hücre sayısı azalabilir; ancak doz azaltımına olumlu yanıt verir. Tedavi dozunda sperm sayısında azalma çok nadirdir. Kadın hastaların hamilelik ve emzirme dönemlerinde de kolşisin alımına devam edilmesi gerekmektedir. Tedavi süresi ne kadardır? Yaşam boyu süren bir tedavidir. Yeni veya tamamlayıcı tedavi seçenekleri var mıdır? Böyle bir tedavi yoktur. Periyodik olarak yapılması gereken kontroller nelerdir? Tedavi alan çocuklar yılda iki kez kan ve idrar testi yaptırmalıdırlar. Hastalık ne kadar surer? Yaşam boyu süren bir hastalıktır. Düzenli kolşisin tedavisi alan FMF li çocuklar normal bir hayat yaşarlar. Tanıda gecikme veya tedaviye uyumda sorun olursa, amiloidoz gelişimi riski artar. Amiloidoz gelişmiş olan çocuklarda böbrek yetmezliği gelişebilir ve böbrek transplantasyonuna gereksinim duyulabilir. Gelişme geriliği FMF li çocuklarda görülen temel bir sorun değildir. Bazı çocuklarda bülüğ çağında görülen yavaş gelişme, düzenli kolşisin tedavisi sonrası toparlanır. Tamamiyle iyileşmek mümkün müdür? Hayır, çünkü genetik bir hastalıktır. Ancak, düzgün kolşisin tedavisi hastaya herhangi bir sınırlamanın ve amiloidoz gelişim riskinin olmadığı bir hayat imkanı sağlar. Günlük hayat Hastalık, çocuğun ve ailesinin günlük hayatını nasıl etkiler? Hastalık tanı almadan önce hasta ve ailesi büyük sorunlarla karşılaşırlar. Çocuğu sürekli ciddi karın ağrısı, göğüs ağrısı veya eklem ağrıları nedeniyle hastaneye götürmek zorunda kalırlar. Bazı çocuklar yanlış tanı yüzünden gereksiz yere ameliyat edilir. Tanı konulduktan sonra ise hem hasta hem de ailesi neredeyse normal bir hayat yaşarlar. Atakları tam kontrol altına alınan hastalarda aileler çocuklarında FMF olduğunu bile unutabilirler. Böyle durumlarda hastalar düzgün kolşisin almayı unutabilirler.bu da amiloidoz riskini arttırır. Bu nedenle hastalar yılda en az 2 kere kontrola çağırılıp düzgün ilaç kullanımının önemi açısından uyarılmalıdırlar. Tek sorun hayat boyu tedavinin psikolojik sıkıntısıdır. Hasta-aile eğitim programlarıyla bu durumun üstesinden gelinebilir. 5
. Okula etkisi nasıldır? Sık ataklar okula katılımla ilgili sorunlara neden olabilir. Kolşisin tedavisi başlandıktan sonra bu sorun ortadan kalkar. Öğretmenler hastalık hakkında ve hastanın okulda atağı olursa ne yapması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidirler. Spora etkisi nasıldır? Hayat boyu kolşisin tedavisi almakta olan hastalar istedikleri sporu yapabilirler. Tek sorun etkilenmiş eklemlerde hareket kısıtlılığına neden olan uzamış eklem tutulumudur. Diyete etkisi nasıldır? Hastalığa özgü bir diyet yoktur. Iklim, hastalığın seyrini etkileyebilir mi? Hayır etkilemez. Hastaya aşı yapılabilir mi? Evet hastaya her türlü aşı yapılabilir. Cinsel hayat, hamlilelik ve doğum kontrolü üzerine etkileri nelerdir? FMF li hastaların tedavi öncesi üreme problemleri olabilir; ancak tedavi başlandıktan sonra bu sorun ortadan kalkar. İlaç hamilelik sırasında da düzenli kullanılmalıdır. 6