KISA ÜRÜN BĐLGĐLERĐ ( KÜB) 1-BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI EMTHEXATE S 2.5 mg/ml Enjektabl solüsyon 2 ml 2-KALĐTATĐF ve KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM Her tablet 5 mg metotreksat içermektedir. Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1. 3. FARMASÖTĐK FORMU Enjektabl solüsyon 4. KLĐNĐK ÖZELLĐKLER 4.1.Terapötik Endikasyonlar Metotreksat koryokarsinoma, koryoadenoma destruens ve mola hydatidosa tedavisinde kullanılır. Ancak ciddi yan etkiler göz önünde bulundurularak, diğer tedavilere dirençli vakalarda kullanılır. Teşhis mutlaka biyopsiyle ve dermatolojik muayene ile yapılmalıdır. Metotreksat ağır aktif romatoid artritte kullanılabilir, ancak bu vakalar prostoglandin sentetaz inhibitörleriyle birlikte veya tek başına kullanılmış ikinci sıra antiromatizmal ajanlara cevap vermeyen vakalar olmalıdır. 4.2 Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi Metotreksat dozu, doz aralıkları, toplam doz diğer sitostatik ilaçlarla ve /veya folinik asitle kombinasyon, bilgimizin gelişmesine paralel olarak sık sık değişime uğramaktadır. Metotreksat bu alanda deneyimli ve son gelişmelerden haberdar hekimlerce uygulanmaktadır. Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Gerekli klinik veri mevcut değildir. Pediyatrik popülasyon: Gerekli klinik veri mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon: Gerekli klinik veri mevcut değildir. Mycosis fungoides: Metotreksat tedavisi vakaların yarısında klinik iyileşme sağlar. Doz, haftalar ve aylarca, günde 2.5-10 mg dır. Hastanın durumuna ve kan tablosuna göre dozun miktarının azaltılması ve tedavinin kesilmesi kararlaştırılır. Ayrıca intramüsküler yoldan 50 mg veya daha fazla metotreksat dozu haftada bir veya haftada iki defa 25 mg dozda uygulanır. 1
Psoriazis: Kadınlarda, psoriazis tedavisine menstrüel kanamanın hemen sonrasında başlanmalıdır. Metotreksat tedavisine başlanmadan 1 hafta önce parenteral olarak 5-10 mg test doz verilip idiyosinkratik reaksiyona bakılır. Erişkinlerde haftada bir 10-25 mg, oral, intramüsküler ve intravenöz yollardan uygulanabilir. Çoğu hastada iyileşme 4 haftada görülür, en iyi sonuca 2-3 ayda ulaşılır. Metotreksat tedavisinin durdurulmasıyla 2 haftayla 6 ay arasında nüks belirtileri görülür. Optimum klinik sonuç elde edildikten sonra mümkün olan en uzun zaman süresi içinde doz en düşük düzeye indirilmelidir. En kısa zamanda klasik topikal tedavi başlatılmalıdır. Romatoid artrit: Romatoid artritte, erişkinlerde metotreksat intravenöz veya intramüsküler yoldan haftada bir 10 mg şeklinde uygulanır. Gerekirse dozu 2.5 mg lık artışlarla haftada bir defa olmak üzere en çok 25 mg a çıkarmak mümkündür. Her doz artışından önce yaklaşık 6 hafta geçmelidir. Hastanın idiyosinkratik reaksiyonlarını tespit etmek için tedaviye başlamadan 1 hafta önce parenteral olarak 5-10 mg lık test dozu uygulanmalıdır. Çoğu hastada klinik düzelme 4-6 hafta sonra görülür. Yaklaşık 6 ay sonra alınan cevap plato yapar. Bundan sonra bu optimum klinik cevabı devam ettirmek için dozun değiştirilmesi gerekebilir. Tedavinin kesilmesinden sonra romatoid artritte alevlenme olabilir. Yüksek doz metotreksat: Metotreksat infüzyonundan en az 24 saat önce oral yoldan sodyum bikarbonat verilmelidir: Her 4-6 saatte 1 gram. Son folinik asit dozundan sonra 24 saat daha bu uygulamaya devam edilir. Metotreksat uygulamasından önce idrarın ph sı 7.5 dan yüksek, kreatinin klirensi 60 ml/ dakikadan fazla, serum kreatinin ise 120 µmol/ l den az olmalıdır. Đdrar miktarı, 24 saatte 2000 ml/ m 2 den fazla olmalıdır. Metotreksat dozu 200 mg/ m 2-12 g/ m 2 arasında değişir, intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. Serum fizyolojik içerisinde sırasıyla 30 dakikada 100 ml ve 6 saatte 1 l içinde 2.5mg/ml 25mg/ml yoğunluklarında verilir. Metotreksat infüzyonundan sonra 24 saat içinde folinik asit kurtarma tedavisi, normal hücreleri toksisiteden korumak için başlatılmalıdır. Verilecek folinik asit dozu verilen metotreksat dozuna bağlıdır. Standart kurtarma tedavisi, ilk 24 saatte, her 3 saatte bir 15 mg folinik asittir. Đntravenöz yoldan uygulanır. Daha sonra, ikinci 24 saat içinde, her 6 saatte bir oral yoldan 15 mg folinik asit verilir. Metotreksat plazma yoğunluğu 10-7 mol/ l nin altına düştüğünde kurtarma tedavisine son verilir. Yüksek serum kreatinin ve düşük kreatinin klirensi halinde folinik asit dozu artırılmalıdır. Folinik asit uygulamasını içeren alternatif kurtarma doz şeması ise, metotreksat infüzyonunun başlamasından 24 saat sonra verilen total metotreksat dozunun %5 ine eşit dozda (maksimum 500 mg folinik asit), folinik asit 200 ml serum fizyolojik içerisinde 2 saatte verilir. Daha sonra 3 gün süreyle her 6 saatte bir 15 mg folinik asit oral yoldan verilir. Yüksek doz metotreksatla beraber folinik asit kurtarma tedavisi onkolojide tecrübeli hekimlerce uygulanmalıdır. Doz düzenlemeleri Lökosit sayımı veya trombosit sayımı, tedavinin ilk günü azalırsa metotreksat dozu (40 mg/ m 2 standart doz) aşağıdaki şemaya göre ayarlanır: Normal dozun yüzdesi Lökosit miktarı/ mm 3 Trombosit miktarı/ mm 3 100 > 3500 > 125000 50 2500-3500 75000-125000 0 < 2500 < 75000 2
Eğer lökosit sayısı 2500 3500/mm 3 ve/veya trombosit sayısı 75000 125000/mm 3 ise, 1 hafta için tedavinin kesilmesi gerekir. Eğer kan sayımı düzelirse tedaviye devam edilebilir. Düzelmezse doz azaltılabilir. Kreatinin klirensi 60ml/dak. dan az olan hastalara Metotreksat verilmemelidir. Karaciğer toksisitesi halinde yüksek doz metotreksat tedavisi ertelenmelidir. 4.3. Kontrendikasyonlar Metotreksat gebelerde ve beslenme bakımından zayıf düşmüş hastalarda kullanılmamalıdır. Metotreksat ayrıca ciddi böbrek ve karaciğer bozukluğu olanlarda, kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi, alkol bağımlılığı, metotreksata aşırı duyarlılık hallerinde ve metotreksata bağlı akciğer toksisitesinde kontrendikedir. Metotreksat tedavisi sırasında emzirme yapılmamalıdır. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Psoriazis ve romatoid artrit tedavisi sadece dermatoloji ve romatolojide deneyimli bir hekimin yakın kontrolü altında yapılmalıdır. Metotreksat kullanımı sırasında aşağıdaki laboratuar testlerinin yapılması tavsiye olunur: Hemogramlar, trombosit sayımı, hematokrit, böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizi, karaciğer enzimlerinin ölçülmesi, toraks röntgeni. Psoriazis tedavisi sırasında şu testlerin düzenli olarak yapılması tavsiye edilir: Aylık hematoloji, her 1-3 ayda bir karaciğer ve böbrek fonksiyonu testleri. Antineoplastik tedavi sırasında genellikle daha sık kontrol uygulanır. Tedaviye başlarken veya doz değiştirilirken veya riskin artmış olduğu dönemlerde ve metotreksat kan düzeylerinin yükseldiği durumlarda (örn. dehidratasyon durumunda) kontroller daha sık yapılmalıdır. Anormal karaciğer fonksiyon testleri ve fibrozis veya karaciğer sirozu arasında bir ilişki tesbit edilememiştir. Metotreksat uygulamasından sonra sık olarak karaciğer fonksiyon testlerinde geçici sapmalar bildirilmiştir, fakat tedavinin değiştirilmesi gerek görülmemiştir. Metotreksat uygulamasının az öncesinde saptanan karaciğer fonksiyon testlerindeki sabit anormallikler ve/ veya serum albumin düzeyindeki düşüş ciddi karaciğer toksisitesine işaret eder ve ileri bir muayene gerektirir. Akciğer fonksiyon testleri metotreksata bağlı bir karaciğer hastalığından kuşkulanıldığında, özellikle bazı değerler mevcutsa yararlı olabilir. Enfeksiyonlu, peptik ülserli, ülseratif kolitli hastalarda, düşkünlerde, çok genç ve çok yaşlılarda dikkatle kullanılmalıdır. Tedavi sırasında ağır lökopeni olursa bakteriyel enfeksiyonlar yerleşebilir. Enfeksiyon meydana gelirse metotreksat tedavisinin durdurulması ve uygun antibakteriyel tedavinin başlatılması gerekir. Nefrotoksisite başlangıcında da tedavinin derhal durdurulması gereklidir. Ağır kemik iliği depresyonunda kan ve trombosit transfüzyonu gerekli olabilir. Metotreksatın başlattığı akciğer hastalığı potansiyel olarak tehlikeli bir durumdur ve haftada 7.5 mg ın üzerindeki dozlarda tedavi görenlerde her an ortaya çıkabilir. Bu durum her zaman düzelme göstermez. Akciğer semptomları (özellikle kuru ve verimli olmayan öksürük) tedavinin durdurulmasını ve tam bir muayeneyi gerektirebilir. Metotreksata bağlı (interstisyel) pnömonide, tedavi hemen durdurulduktan sonra kortikosteroid tedavisi endikedir. Akciğer toksisitesinin tekrarı halinde tedavinin tekrarlanması kontrendikedir. 3
Diyare ve ülseratif stomatit, tedavinin durdurulmasını gerektirir çünkü kanamalı enterit riski ve barsak perforasyonu riski mevcuttur. Böbrek fonksiyonu azalmış hastaların tedavisinde tedbirli davranılmalıdır, plazma eliminasyonu yavaşlayacağı için uygulanan doz düşürülmelidir. Bugüne kadar, örneğin psoriazis hastaları gibi uzun tedavi gören hastalarda kanser riski söz konusu olmamıştır. Metotreksat kullanan romatoid artritli hastalardaki kanser riski verileri kısıtlıdır. Metotreksat enjeksiyonunu hazırlarken koruyucu eldiven, maske ve gözlük takılmalıdır. Hazırlama işlemi, sitotoksik ajanların hazırlanmasına benzer şekilde dikey laminar hava akımlı kabin içinde yapılmalıdır. Metotreksat dökülürse hemen bol suyla yıkanmalıdır. Metotreksat tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 3 ay hem kadın hem erkek hastalar kontraseptif önlem almak zorundadırlar. Antineoplastik tedaviye nazaran psoriazis ve romatoid artritte düşük doz kullanılmasına rağmen metotreksata bağlı intoksikasyon ve ölüm görülebilir. Hastalar metotreksat tedavisinin risklerinden haberdar edilmeli ve herhangi bir toksik belirtiyi derhal bildirmeleri konusunda uyarılmalıdırlar. 1.5 g lık kümülatif dozdan sonra psoriazisli ve romatoid artritli hastalarda karaciğer biyopsisi yapılması tavsiye olunur. Siroz ve fibroz vakalarında tedavi genellikle durdurulur. Metotreksat tedavisinin kullanılmamasını ve kesilmesini gerektirecek hafif şiddetteki değişikliklere rağmen metotreksat, hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Metotreksatla hepatotoksik ilaçlar ve alkol ile birlikte kullanılmamalıdır. Düşük doz metotreksat ile tedavi edilen hastalarda malin lenfomalar gelişebilir. Metotreksat tedavisi durdurulduğunda spontan iyileşme görülebilir, bu yüzden onkolitiklerle tedavi endike değildir. Bu yan etkiler oluştuğunda yapılacak ilk şey, metotreksat tedavisinin durdurulmasıdır. Eğer iyileşme görülmezse, uygun tedaviye başlanmalıdır. Eş zamanlı metotreksat ve radyoterapi uygulaması sonucunda, yumuşak doku nekroz riskinde artış meydana gelebilir (bakınız bölüm 4.8, Đstenmeyen etkiler ). Çocuklarda, bilişsel bozuklukların ilk belirtilerinin tespit edilmesinde, spesifik bilişsel testler ile periyodik değerlendirmelerin yapılması tavsiye edilmiştir. 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Yüksek doz metotreksat tedavisi ( >10 mg metotreksat/ hafta) sırasında veya öncesinde nonsteroid antienflamatuar ilaçlar kullanılmamalıdır. Bu ilaçlarla birlikte yüksek doz metotreksat kullanıldığında, metotreksat serum düzeylerinin yükseldiği ve ölümle sonuçlanabilen ciddi hematolojik ve gastrointestinal toksisite bildirilmiştir. NSAĐ ilaçlar, salisilatlar, probenesid gibi zayıf asitler metotreksatın tübüler atılımını düşürebilir ve toksisite artışı görülebilir. Metotreksat bu ilaçlarla birlikte sıkı denetim altında kullandırılmalıdır. NSAĐ ilaçlar ve metotreksata bir de diüretik eklenirse toksisite daha da artacaktır. Romatolojide düşük doz metotreksat ve NSAĐ kombinasyon tedavisi genellikle kullanılır. Serum proteinleine bağlanan metotreksat, salisilatlar, sülfanomidler, fenitoin, tetrasiklin, kloramfenikol, p-amino benzoik asit, sülfizoksazol, doksorubisin, bleomisin, siklofosfamid, NSAĐ ilaçlar, aminoglikozidler, allopurinol, vinkristin, hidrokortizon, prednizon, asparaginaz ve sitosin arabinosid ile yer değiştirebilir, dolayısıyla plazmada serbest metotreksat düzeyi artar. Yüksek doz metotreksatı nefrotoksik ilaçlarla (sisplatin) birlikte kullanmamaya özen gösterilmelidir. 4
Oral antibiyotikler (bilhassa tetrasiklinler, kloramfenikol ve emilmeyen geniş spektrumlu antibiyotikler) barsak florasını etkileyebilir ve metotreksatın geri emilimini inhibe edebilir. Radyoterapi ile etkileşim olabilir (bakınız bölüm 4.4, Özel uyarılar ve özel kullanım tedbirleri ve bölüm 4.8, Đstenmeyen etkiler ). Diğer sitostatik ilaçlarla farmakodinamik etkileşim olabilir. Sonuçta terapötik aktivite ve toksisite artabilir. Metotreksat alan hastalara canlı virüs aşısı yapılmamalıdır. Kısmi veya tam bir korunma inaktif aşılar ile sağlanabilir. Folik asit veya folik asit türevlerini içeren vitaminler, sistemik olarak uygulanan metotreksatın etkisini azaltabilir. Đlk yapılan insan ve hayvan çalışmaları ile kalsiyum folinatın intravenöz uygulandıktan sonra az bir miktarının 5- metiltetrahidrofolat halinde serebrospinal sıvıya geçtiği gösterilmiştir.bu miktar, intratekal uygulanan normal metotreksat yoğunluğundan 1 3 kat daha azdır. Yüksek doz kalsiyum folinat intratekal uygulanan metotreksatın etkinliğini azaltabilir. Folat eksiklikleri metotreksat toksisitesini arttırabilir. Metotreksat ile trimetoprim/ sülfametoksazol birlikte kullanıldığında bazı vakalarda kemik iliği supresyonunun harekete geçtiği bildirilmiştir. Burada muhtemel ek bir folik asit antagonizması olmaktadır. Dolayısıyla metotreksat ile sülfanomidlerin birlikte kullanılmaması kuvvetle tavsiye olunur. 4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik katagorisi X dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Emthexate gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır/yol açtığından şüphelenilmektedir. Emthexate gebelik döneminde kontrendikedir (yalnızca kesin bir kontrendikasyon halinde bkz. Kısım 4.3). Ve eğer gerekiyorsa Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. Metotreksat insanlarda fetus üzerinde toksiktir. Özellikle gebeliğin ilk üç ayında metotreksat kullanan gebe kadınlarda düşük, fetus mortalitesi ve konjenital anormallikler bildirilmiştir. Metotreksat tedavisi gören annelerin emzirmemesi gerekir. 4.7.Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler Metotreksat görme bulanıklığı, parezi ve hemiparezi yapabileceğinden, araç ve makina kullanımını olumsuz yönde etkileyebilir. 4.8.Đstenmeyen etkiler Akut yan etkilerin sıklığı ve şiddeti doza ve kullanım sıklığına bağlıdır. En çok görülen yan etkiler ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve mide-barsak sistemi problemleridir. Diğer sık rastlanan yan etkiler, kendini iyi hissetmeme hali, açıklanamayan yorgunluk hali, üşümeye bağlı titremeler, ateş, baş dönmesi, hastalıklara karşı direnç azalmasıdır. Kombine tedavi modelleri nedeniyle bu ilaca bazı yan etkileri bağlamak kolay olmamaktadır. Metotreksat ile ilgili yan etkiler organ sistemlerine göre sıralanmıştır: 5
Gastrointestinal: Jinjivit, farenjit, stomatit, anoreksi, bulantı, kusma, diare, hematemez, melena, gastrointestinal ülserasyon, kanama ve enterit. Kusma, diyare veya stomatit görüldüğünde, iyileşme olana kadar dehidratasyon ile birlikte metotreksat tedavisi kesilmelidir. Ülseratif kolit ve mide ülserlerinde metotreksat çok dikkatli kullanılmalıdır. Hematolojik: Metotreksat, hematopoezi baskı altına alarak, anemiye, lökopeniye ve/veya trombositopeniye neden olabilir. Hematopoetik yetersizlikleri olan hastalarda bu ilaç ya çok dikkatli kullanılmalı ya da hiç kullanılmamalıdır. Psoriaziste eğer kan sayımında önemli bir düşüş olursa tedavi derhal durdurulmalıdır. Neoplazi tedavisinde ciddi miyelosupresyon riskine rağmen kullanım gerekliyse metotreksat tedavisine devam edilebilir. Metotreksatın intratekal kullanımından sonra da miyelosupresyon görülebilir. Ciddi granülositopeni ve ateş görülen hastalar hemen muayene edilmelidir. Genellikle parenteral yoldan geniş spektrumlu antibiyotik verilir. Hepatik: Metotreksat, akut (transaminazlarda artış) veya kronik (fibroz ve siroz) hepatotoksisiteye neden olabilir. Kronik toksisite potansiyel olarak ölümcüldür. Genellikle kronik kullanımdan sonra (çoğunlukla 2 yıl veya daha uzun süre) ve toplam doz en az 1.5 g ın üzerinde olduğu zaman görülür. Psoriazis hastalarında da kümülatif doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Bu etki alkolizm, şişmanlık, diabet ve ileri yaşla birlikte artmaktadır. Doğru bir korelasyon henüz saptanamamıştır. Lezyonların ilerlemesi ve geri dönmesi hakkında bilgi mevcut değildir. Karaciğer fonksiyonu azaldığında veya karaciğer hasarı mevcudiyetinde dikkatli olunmalıdır. Serum albumin tayininin de dahil olduğu karaciğer fonksiyon testleri uygulamaya geçmeden önce yapılmalıdır. Test sonuçları fibroz ve siroz vakalarında genellikle normaldir. Bu vakalar sadece biyopsi ile teşhis edilebilir. Psoriazis ve romatoid artritte toplam 1.5 g lık kümülatif dozdan sonra karaciğer biyopsisi yapılması tavsiye olunur. Fibroz ve siroz genellikle tedaviyi durdurma nedenidir. Ufak değişiklikler metotreksat tedavisini durdurmayı gerektirmez ama tedbirle uygulama yapılmalıdır. Đmmunoloji: Aktif enfeksiyon halinde metotreksat son derece dikkatle uygulanmalıdır, immun yetmezlik sendromu olan hastalarda kontrendikedir. Metotreksat tedavisi sırasında aşılama etkili olmayabilir. Canlı aşı genellikle tavsiye edilmez. Metotreksatla tedavi edilen hastalarda su çiçeği aşısından sonra dissemine su çiçeği enfeksiyonları bildirilmiştir. Hipogamaglobulinemi nadiren gözlenmiştir. Nörolojik: Metotreksat uygulamasından sonra, baş ağrısı, uyku hali, görme bulanıklığı, afazi, hemiparezi, parezi ve konvülsiyonlar bildirilmiştir. Kraniyospinal radyasyon uygulanan hastalarda intravenöz metotreksat uygulamasından sonra lökoansefalopati raporları bulunmaktadır. Kronik lökoansefalopati, kraniyal radyasyon uygulanmamış ancak kalsiyum folinat kurtarma tedavisi ile birlikte yüksek doz metotreksat verilmiş osteosarkomlu hastalarda da görülmüştür. Tedaviyi durdurmakla herzaman tam iyileşme görülmeyebilir. Yüksek doz metotreksat tedavisi gören hastalarda geçici akut nörolojik sendrom bildirilmiştir. Klinik belirtiler, anormal davranışlar, fokal duyumotor fenomeni ve anormal reflekslerdir. Nedeni bilinmemektedir. 6
Đntratekal uygulamadan sonra merkezi sinir sistemi üzerinde görülen muhtemel toksik yan etkileri aşağıda verilmiştir: - Baş ağrısı, sırt ağrısı, boyunda sertlik ve ateş semptomları ile görülen kimyasal araknoidit belirtiler, - Parezi genellikle geçicidir, bir veya birkaç omurilik sinir kökünde parapleji görülür. - Konfüzyon, ajitasyon, somnolans, ataksi, demans ve bazen ciddi konvülsiyonlarla birlikte lökoansefalopati. Pulmoner: Đnterstisyel pnömoniye bağlı ölüm bildirilmiştir, bazen kronik interstisyel obstrüktif akciğer hastalığı görülmüştür. Metotreksat tedavisi sırasında pulmoner semptomlar (bilhassa kuru ve verimsiz öksürük) veya spesifik olmayan pnömoni potansiyel bir lezyona işarettir ve metotreksat tedavisinin durdurulmasını gerektirir, hasta iyice muayene edilmelidir. Semptomlar değişmekle beraber metotreksatın başlattığı akciğer hastalığı olanlarda ateş, öksürük, dispne, hipoksemi ve akciğer radyografisinde infiltrasyon tipik belirtilerdir. Enfeksiyon ihtimali elimine edilmelidir. Bu durumla her doz düzeyinde karşılaşılabilir. Metotreksata bağlı akciğer patolojisi intratekal uygulamadan sonra çok nadir bildirilmiştir. Metotreksata bağlı akciğer hastalığının başlangıcında tekrar metotreksat uygulamak kontrendikedir. Ürogenital: Ciddi nefropati ve yetersizlik, azotemi, sistit, hematüri, defektif oogenez veya spermatojenez, geçici oligospermi, menstrüel disfonksiyon ve vajinal salgı, infertilite, düşük, fetus sapmaları, spermatojenezin bastırılması, libido kaybı, impotans olabilir. Yüksek doz metotreksat akut böbrek yetersizlikle birlikte böbrek toksisitesine neden olabilir. Nefrotoksisite nedeni genellikle metotreksatın ve 7-hidroksimetotreksatın böbrek tübülüsünde birikmesi sonucu ortaya çıkar. Deri: Eritem, pruritus, ürtiker, ışığa duyarlık, depigmentasyon, alopesi, ekimoz, talenjiyektazi, akne, füronküloz görülebilir. Psoriatrik lezyonlar UV ışığına maruz kalındığında fenalaşabilir. Radyasyon dermatiti ve güneş yanığı metotreksatla alevlenebilir. Diğer ender görülen yan etkiler, artralji/ miyalji, diabet, osteoporoz, lenfoma, çıkarcı enfeksiyonlar, vaskülit ve ani ölümdür. Anaflaktik reaksiyonlar da çok ender bildirilmiştir. Ayrıca pansitopeni ve romatoid nodüllerde ani artış romatoid artritli hastalarda bildirilmiştir. Doz aşımı belirtileri bir veya birkaç yan etkinin ciddi biçimde ortaya çıkması şeklindedir. Uzun süreli tedavi ile toksik etkiler daha çok görülebilir. Doz aşımı durumunda folinik asit en kısa sürede uygulanmalıdır: Đntravenöz yoldan her 3 saatte bir en az 15 mg folinik asit. Doz miktarı ve sıklığı verilen metotreksat dozuna ve metotreksat plazma yoğunluğuna göre düzenlenir (Yüksek doz metotreksat bölümüne bakınız). Đntratekal doz aşımında hemen lumbar punktür yapılabilir. Daha sonra ventrikülolumbar perfüzyon ve sistemik folinik asit tedavisi uygulanabilir. Gerekiyorsa genel destekleyici önlemler alınmalı ve kan transfüzyonları yapılmalıdır. Az sayıda toksik epidermal nekroliz ve Steven-Johnson sendromu vakaları rapor edilmiştir. 4.9.Doz aşımı Doz aşımı belirtileri bir veya birkaç yan etkinin ciddi biçimde ortaya çıkması şeklindedir. Uzun süreli tedavi ile toksik etkiler daha çok görülebilir. Doz aşımı durumunda folinik asit en kısa sürede uygulanmalıdır: Đntravenöz yoldan her 3 saatte bir en az 15 mg folinik asit. Doz 7
miktarı ve sıklığı verilen metotreksat dozuna ve metotreksat plazma yoğunluğuna göre düzenlenir (bkz. Yüksek doz metotreksat). Đntratekal doz aşımında hemen lumbar punktür yapılabilir. Daha sonra ventrikülolumbar perfüzyon ve sistemik folinik asit tedavisi uygulanabilir. Gerekiyorsa genel destekleyici önlemler alınmalı ve kan transfüzyonları yapılmalıdır. 5.FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER 5.1. Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grup: Antimetabolitler; folik asit analogları. ATC kodu: L01BA01. Metotreksat antimetabolitler grubuna dahildir. Bir folik asit antagonistidir, dihidrofolat redüktaz enzimine bağlanır, bu enzim dihidrofolik asidi tetrahidrofolik aside indirger. Bu bağlanma sonucu, timin ve pürin biyosentezleri inhibe edilir. Ayrıca yüksek yoğunluklarda metotreksat, folatın hücreye geçişini engeller. Hücre membranlarından metotreksatın geçişinin azalmasına ve dihidrofolat redüktaz enziminin metotreksata afinitesinin değişmesine bağlı olarak metotreksata karşı direnç oluşabilir. Çok yüksek yoğunluklarda (> 20 µmol/ l) metotreksat yalnız aktif transport mekanizmasıyla değil difüzyonla da hücrelere nüfuz edebilir. Bu kavram yüksek doz metotreksat tedavisi için geçerlidir. 5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Emilim: Metotreksat, parenteral uygulamadan sonra genellikle tamamen emilir. Adale içine uygulandıktan sonra en yüksek kan yoğunluğuna 30-60 dakika sonra erişilir. Dağılım: Damar içi uygulamadan sonra, başlangıç dağılım hacmi yaklaşık 0.18 L/ kg dır (vücut ağırlığının %18 i). Yaklaşık 0.4-0.8 L/ kg da dengeyi bulur (vücut ağırlığının %40-80 i). Metotreksat üçüncü kompartmanlara yavaş geçer, örneğin plevra enfüzyonları ve ascites gibi, 6 saat sonra plazma yoğunlukları dengeye ulaşır. Metotreksat, aktif hücre membranı taşıyıcısı için redüklenmiş folatlarla yarışır. 100 µm den yüksek serum yoğunluklarında, etkili hücreler arası metotreksat yoğunluğunu elde etmenin en önemli yolu pasif difüzyondur. Metotreksat, serumda proteinlerin %50 sine bağlanır. Oral ve parenteral uygulamadan sonra terapötik yoğunluklarda metotreksat kan beyin bariyerini geçmez. Serobrospinal sıvıda intratekal uygulamadan sonra yüksek yoğunluklara erişilir. Biyotransformasyon: Emilimden sonra metotreksat karaciğerde ve hücre içinde poliglutamatlara metabolize olur, bunlar hidrolazlar tarafından metotreksata döndürülebilir. Bu poliglutamatlar, dihidrofolat redüktaz ve timidilat sentetaz inhibitörleri olarak hareket ederler. Dokularda uzun süre az miktarda metotreksat poliglutamatları bulunabilir. Bu aktif metabolitlerin uzun etkilerinin süresi çeşitli hücreler, dokular ve tümörlere göre değişir. Normal doz yüksekliğinde az miktarda metotreksat karaciğerde 7- hidroksimetotreksata metabolize olabilir. Etkin olmayan bu metabolitin birikmesi yüksek doz tedavide önemli olabilir. 7-hidroksimetotreksatın sudaki çözünürlüğü orijinal molekülünden 3-5 defa daha düşüktür. Oral uygulamadan sonra metotreksat barsak florası tarafından inaktif şekle kısmen metabolize olur. Metotreksatın yarı ömrü, psoriazis tedavisi gören ve düşük dozda (30 mg/ m 2 den az) 8
antineoplastik tedavi görenlerde yaklaşık 3-10 saattir. Yüksek doz ile tedavi olanlarda 8-15 saat arasındadır. Eliminasyon: Başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir ve eliminasyon doza ve uygulama şekline bağlıdır. Damar içi uygulamadan sonra uygulanan dozun %44-100 ü 24 saat içinde değişmeden idrara geçer. Uygulanan dozun %10 undan azı safrayla atılır. Metotreksatın enterohepatik dolaşımı öne sürülmüştür. Böbreklerle atılım glomerül filtrasyonu ve aktif tübüler atılım ile olur. Lineer olmayan eliminasyon böbreklerin tübülüsleri tarafından geri emiliminin doygunluğa erişmesine bağlıdır ve 7.5-30 mg dozlarla tedavi gören psoriazis hastalarında gözlenmiştir. Böbrek fonksiyonunda azalma ve tübülüslerden atılımı olan başka ilaçlarla birlikte kullanım (örneğin zayıf organik asitler) serum metotreksat yoğunluğunu oldukça arttırır. Metotreksat klirensi ve endojen kreatinin klirensi arasında iyi bir bağlantı vardır. Metotreksat klirensi çok değişkendir ve yüksek dozlarda normal olarak azalır. Klirensin ortadan kalkması, metotreksat toksisitesinin başlıca nedeni olarak gösterilmiştir. Normal dokuda metotreksat toksisitesi, temas süresinden çok elde edilen en yüksek yoğunluğa bağlıdır. Bozulmuş böbrek fonksiyonu veya üçüncü kompartmanın enfüzyonu veya başka bir nedenle hastada eliminasyonun azaldığı gözlenirse uzun süre serum metotreksat yoğunluğu yüksek olur. Yüksek doz uygulandıktan sonra veya eliminasyon azalması olursa, toksisite ihtimali metotreksatın plazma eliminasyonunun son fazında kalsiyum folinat verilerek azaltılabilir. Metotreksat ın böbreklerdeki çözünürlüğü ph 7 nin altında azalıp, çökme hızı artar. Bu nedenle yüksek doz tedavide böbrek toksisitesini engellemek üzere hiperhidratasyon ve idrarın alkalileştirilmesi önerilir. Metotreksat toksisite riski altındaki hastaları tesbit etmek ve kalsiyum folinat dozunu ayarlayabilmek için serum metotreksat yoğunluğunun farmakokinetik kontrolü yararlı olabilir. Serum metotreksat düzeylerini kontrol etme yöntemi ve kalsiyum folinat dozunun ayarlanması Dozaj ve Kullanım Şekli bölümünde verilmiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri Yoktur. 6. FARMASÖTĐK ÖZELLĐKLER 6.1.Yardımcı maddelerin listesi Sodyum hidroksit...0.88 mg Sodyum klorür...17 mg NaOH/ HCL...pH ayarlaması için k.m. Enjeksiyonluk su...k.m. 2 ml 6.2.Geçimsizlikler Yok. 9
6.3.Raf ömrü Raf Ömrü: 2 yıl Çözelti ilave olarak %0.9 sodyum klorür veya % 5 glukoz (1mg/ml a) seyreltilebilir. Metotreksat çözeltisi oda sıcaklığında (15 0-25 0 C) ve ışıktan korunarak kimyasal ve fiziksel olarak 72 saat saklanır. Mikrobiyolitik olarak hemen kullanılmalı.eğer ürün hemen kullanılmazsa geçerli saklama zamanı ve koşulu açıldıktan sonraki ve önceki kullanılır. Steril koşullar kontrol ve valide edilmezse, normal saklama koşulu 2 0-8 0 C de 24 saattir. 6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler Oda sıcaklığında (15-25 C) ve ışıktan korunarak saklanmalıdır. Seyreltildikten sonraki saklama koşulu ile ilgili 6.3 e bakınız. 6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği Emthexate S 2.5mg/ml, 2 ml lik flakonlarda ambalajlanmıştır. 6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Yoktur. 7.RUHSAT SAHĐBĐ AD : MED-ĐLAÇ San. ve Tic. A.Ş ADRES : Bankalar Cad. Bozkurt Han No:19/4 34420 Karaköy/ Đstanbul TEL : 0212-3931400 FAX : 0212-2496168 8.RUHSAT NUMARASI 118/9 9. ĐLK RUHSAT TARĐHĐ / RUHSAT YENĐLEME TARĐHĐ Đlk ruhsat tarihi:04.07.2005 Ruhsat yenileme tarihi:07.2010 10. KÜB ÜN YENĐLENME TARĐHĐ 30.12.2010 10