ANKEM Derg 27;21(3):155-16 GEN filem fi SPEKTRUMLU BETA-LAKTAMAZ (GSBL) ÜRETEN ESCHERICHIA COLI VE KLEBSIELLA PNEUMONIAE SUfiLARININ ANT B YOT KLERE D RENC * Hüseyin GÜDÜCÜO LU, Sanem BAYKAL, Hicran ZC, Mustafa BERKTAfi Yüzüncü Y l Üniversitesi T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, VAN ÖZET Genifllemifl spektrumlu beta-laktamazlar (GSBL), Gram negatif bakterilerde beta-laktam antibiyotiklere direncin en önemli mekanizmas d r. Bu çal flmada, bir y ll k bir süre içerisinde laboratuvar m za gönderilen örneklerden izole edilen hastane ve toplum kaynakl Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae sufllar nda GSBL pozitifli i, GSBL pozitif ve negatif sufllarda di er antibiyotiklere direnç oranlar belirlenmifltir. Klinik örneklerden izole edilen bakterilere konvansiyonel metodlarla tan konmufl, otomatize sistemlerle (Phoenix-Becton Dickinson, USA) tan do rulanarak antibiyogram yap lm flt r. Bir y ll k bir süre içerisinde (Haziran 25-Haziran 26) izole edilen 672 E.coli suflunun 193 ü (% 29), 154 K.pneumoniae suflunun 75 i (% 49) GSBL oluflturmufltur (p). Yatan hastalardan izole edilen E.coli sufllar n n % 47 si, poliklinik hastalar ndan izole edilen sufllar n % 18 i GSBL pozitif bulunmufltur (p). Ayn oranlar K.pneumoniae sufllar için % 63 ve % 3 olmufltur (p). GSBL pozitif sufllarda, bu enzimler için substrat olmayan birçok antibiyotik için de direnç oranlar, GSBL negatif sufllardan yüksek bulunmufltur. GSBL üreten E.coli ve K.pneumoniae sufllar n n tan mlanmas, bu sufllarla infekte hastalar n tedavisinde antibiyotik seçimi için çok önemlidir ve bir bölgede GSBL pozitif E.coli ve K.pneumoniae sufllar n n oran n n bilinmesi empirik tedavide antibiyotik seçimi için yol göstericidir. Anahtar sözcükler: Escherichia coli, GSBL, Klebsiella pneumoniae SUMMARY Antimicrobial Resistance of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae Strains that Produce Extended Spectrum Beta-lactamase Extended spectrum beta-lactamases (ESBL) are very important mechanism of beta-lactam antimicrobial resistance in Gram negative bacteria. In this study, nosocomial and community acquired Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains isolated from the clinical samples in one year period (June 25-June 26) were investigated for presence of ESBL and antimicrobial resistance profile. The bacteria were identified by conventional methods and confirmation of identification and antibiotic sensitivity testing were performed by automatic system (Phoenix - Becton Dickinson, USA). Hundred and ninety-three of 672 E.coli strains (29 %) and 75 of 154 K.pneumoniae strains (49 %) produced ESBL (p). Forty-seven % of E.coli strains isolated from hospitalized patients and 18 % from out-patients were found ESBL positive (p). The same ratios for K.pneumoniae isolates were found as 63 % and 3 %, respectively (p). The antimicrobial resistance rates of ESBL positive strains to many antibiotic which were not substrats for these enzymes were found higher than those of ESBL negative strains. The identification of ESBL positive E.coli and K.pneumoniae strains are very important for the treatment of patients infected by these strains and to know the rates of the ESBL positive E.coli and K.pneumoniae strains is helpful for using antimicrobials in empiric treatment. Keywords: ESBL, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae Yaz flma adresi: Hüseyin Güdücüo lu. Yüzüncü Y l Üniversitesi T p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, VAN Tel.: (432) 215 4 74/1247, GSM: (55) 56 86 41 e-posta: hguducu@hotmail.com Al nd tarih: 15.5.27, revizyon kabulü: 12.9.27 * XXXII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi nde sunulmufltur, Poster No.142 (12-16 Eylül 26, Antalya) 155
H. Güdücüo lu ve ark. G R fi Genifllemifl spektrumlu beta-laktamazlara (GSBL), s kl kla enterobakteriler aras nda rastlanmaktad r. Bunlar aras nda en s k Klebsiella pneumoniae, daha az olarak da Escherichia coli sufllar gelmekte olup, bunlar di er bakteriler izlemektedir (26). Klinik örneklerden izole edilen Gram negatif çomaklar n beta-laktam antibiyotik direnci, s kl kla beta-laktamaz üretimiyle iliflkilidir (2,21). GSBL üreten K.pneumoniae ve E.coli, in-vitro ortamda rutin duyarl l k testleri ile sefalosporinlere, penisilinlere ve aztreonama duyarl bulunsalar da, klinik olarak dirençlidirler (6). Bu direnç özellikle hayat tehdit eden infeksiyonlarda, kullan lacak ilaçlara s n rlama getirir (14). Çift disk sinerji metodu (ÇDSM), üç boyutlu test, izoelektrik odaklama, E-test, moleküler yöntemler ve otomotize sistemler gibi özel testlerin uygulanamad rutin laboratuvarlarda GSBL varl tespit edilemeyebilmekte, bu nedenle GSBL üretimi oranlar n n bilinenden daha yüksek oldu u düflünülmektedir (2). Bu çal flmada; bir y ll k bir süre içinde hastanemizin çeflitli servislerinden laboratuvar m - za gönderilen, yatan ve poliklinik hastalar na ait farkl klinik örneklerden üretilen E.coli ve K.pneumoniae sufllar n n antibiyotiklere direncinin ve GSBL oluflturmas n n otomatize bir sistemle belirlenmesi amaçlanm flt r. GEREÇ VE YÖNTEM Bir y ll k süre içerisinde (Haziran 25-Haziran 26) laboratuvar m za gelen örneklerden soyutlanan 672 si (% 81) E.coli, 154 ü (% 19) K.pneumoniae olmak üzere toplam 826 sufl konvansiyonel metodlarla ( MV C) tan mlanm fl, daha sonra otomatize sistemle (Phoenix, Becton Dickinson-USA) do rulanarak antibiyogramlar yap lm flt r. Phoenix Becton Dickinson ID sistemi, GSBL direnç mekanizmas n, CLSI standartlar n temel alarak, buyyon mikrodilüsyon metoduyla tespit etmekte ve GSBL pozitif sufllar penisilin, sefalosporin (sefamisin grubu hariç) ve aztreonama duyarl veya orta duyarl olarak tespit etti inde dirençli olarak de ifltirmektedir. BD Phoenix GSBL saptama yöntemi, GSBL üretti i genotipik olarak do rulanan sufllar n, % 9 ndan daha büyük k sm nda GSBL üretimini saptayabilmekte ve sonuçlar genellikle alt saat içinde ç kmaktad r (19). Bu yöntem; Klebsiellae ve E.coli ye ilaveten, Enterobacter, Proteus ve Citrobacter spp. sufllar nda da GSBL üretimini büyük bir do rulukla saptayabilmektedir (19). Bu çal flmada; gruplar n istatistiksel olarak anlaml l nda (ba ms z iki oran karfl laflt rmas için uygulanan), Z testi kullan lm flt r (17). BULGULAR Çal flmam zda laboratuvar m za servis ve polikliniklerden gelen örneklerden izole edilen toplam 826 suflun 268 i (% 32) GSBL pozitif bulunmufltur. GSBL pozitifli i 672 E.coli suflunun 193 ünde (% 29), 154 K.pneumoniae suflunun 75 inde (% 49) saptanm fl, K.pneumoniae sufllar nda E.coli sufllar na göre daha fazla oranda pozitiflik olmas istatistik olarak anlaml bulunmufltur (p). Yatan hastalardan izole edilen 339 suflun 174 ü (% 51), poliklinik hastalar ndan izole edilen 487 suflun 94 ü (% 19) GSBL pozitif bulunmufltur (p). GSBL pozitifli i yatan hastalardan izole edilen E.coli sufllar nda (119/252) % 47, poliklinik hastalar ndan izole edilen sufllarda (74/42) % 18; yatan hastalardan izole edilen K.pneumoniae sufllar nda (55/87) % 63, poliklinik hastalar ndan izole edilen sufllarda (2/67) % 3 olarak bulunmufl, iki bakteride de yatan hasta sufllar ndaki oran yüksekli i ileri derecede anlaml olmufltur (p) (Tablo 1). Önemli say da örnek gönderilen kliniklerden izole edilen GSBL pozitif E.coli ve K.pneumoniae sufl say lar ve her klinikten gönderilen örneklerden izole edilen sufl say lar na oranlar tablo 2 de verilmifltir. statistik için yeterli say - lar dikkate al nd nda Üroloji Klini inden gönderilen örneklerden izole edilen E.coli sufllar nda ve Pediatri Klini inden gönderilen örneklerden izole edilen K.pneumoniae sufllar nda GSBL 156
Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae sufllar n n antibiyotiklere direnci Tablo 1: E.coli ve K.pneumoniae sufllar nda GSBL pozitifli i [n (%)]. E.coli (n:672) GSBL K.pneumoniae (n:154) GSBL Toplam (n:826) GSBL Pozitif Negatif Pozitif Negatif Pozitif Negatif Yatan hasta sufllar Poliklinik hastas sufllar 119 (47) 74 (18) 133 (53) 346 (82) 55 (63) 2 (3) 32 (37) 47 (7) 174 (51) 94 (19) 165 (49) 393 (81) Toplam 193 (29) 479 (71) 75 (49) 79 (51) 268 (32) 558 (68) Tablo 2: E.coli ve K.pneumoniae sufllar n n kliniklere göre GSBL pozitifli i [GSBL +/Toplam sufl (%+)]. Tablo 3: E.coli ve K.pneumoniae sufllar nda örneklere göre GSBL pozitifli i [GSBL+/Toplam sufl (%+)]. Klinik E.coli K.pneumoniae Örnek E.coli K.pneumoniae Pediatri Üroloji Kad n-do um Dahiliye Di er* Toplam 72/294 (25) 5/89 (56) 18/48 (38) 12/29 (41) 41/212 (19) 193/672 (29) 58/72 (81) 3/4 (75) 2/8 (25) /3 () 12/67 (18) 75/154 (49) *Genel Cerrahi, Ortopedi, Yo un Bak m, Gögüs Hastal klar, Acil, Kulak Burun Bo az, Dermatoloji, Fizik Tedavi, Beyin Cerrahisi, nfeksiyon Hastal klar, Kardiyoloji, Plastik Cerrahi, Göz. drar Trakea sekresyonu Yara sürüntüsü Kan Genital ak nt Di er* Toplam 144/478 (3) 6/21 (29) 15/27 (56) 3/16 (19) 1/19 (53) 15/111 (14) 193/672 (29) 43/79 (54) 11/15 (73) 1/ 6 (17) 8/1 (8) / () 12/3 (4) 75/154 (49) *Kateter, Balgam, Burun-kulak salg s, Abse-püy, Bat n materyali-diren, BOS, Periton s v s. pozitifli i toplam E.coli ve K.pneumoniae sufllar ndaki pozitifli e göre anlaml derecede yüksek bulunmufltur (p). Çeflitli örneklerden izole edilen sufllarda GSBL pozitifli i tablo 3 de gösterilmifltir. statistik için yeterli say lar dikkate al nd nda yara sürüntüleri ve kad n genital salg lar ndan (serviks, vagen sürüntüsü) izole edilen E.coli sufllar nda GSBL pozitifli i toplam E.coli sufllar ndaki pozitifli e göre anlaml derecede yüksek bulunmufltur (s ras yla p<.1 ve p<.5). GSBL oluflturan ve oluflturmayan sufllarda çeflitli antibiyotiklere direnç oranlar tablo 4 de gösterilmifltir. E.coli sufllar nda GSBL pozitif sufllardaki direnç amoksisilin-klavulanat, trime- Tablo 4: GSBL pozitif ve negatif E.coli ve K.pneumoniae sufllar m zda çeflitli antibiyotiklere direnç oranlar (%). E.coli K.pneumoniae Antibiyotik GSBL(+) (n:193) GSBL(-) (n:479) p* GSBL(+) (n:75) GSBL(-) (n:79) p* Amoksisilin-klavulanat Trimetoprim-sulfametoksazol Fosfomisin Nitrofurantoin Levofloksasin Siprofloksasin Amikasin Gentamisin Sefoksitin Piperasilin-tazobaktam mipenem 1** 73 1 7 74 77 3 46 9 2 1 4 52 3 47 28 2 8 3 23 <.5 <.1 1** 66 4 19 1 16 7 53 7 69 35 59 4 21 5 12 12 37 6 5 <.5 <.5 * Z testi ile hesaplanm flt r. ** Otomotik sistem bütün sufllar dirençli bildiriyor. 157
H. Güdücüo lu ve ark. toprim-sulfametoksazol, levofloksasin, siprofloksasin ve gentamisin için p düzeyinde, sefoksitin için p<.1 düzeyinde, nitrofurantoin için p<.5 düzeyinde; K.pneumoniae sufllar nda amoksisilin-klavulanat için p, gentamisin ve piperasilin-tazobaktam için p<.5 düzeyinde daha yüksek oranlarda bulunmufltur. Tabloyu de erlendirirken kulland m z sistemin GSBL pozitif sufllarda amoksisilin-klavulanat için daima direnç gösterdi ini belirtmek gerekir. TARTIfiMA GSBL taranmas nda, sefpodoksim ve seftazidim en yüksek duyarl l göstermektedir. Bu antibiotiklerin yan nda, aztreonam, sefotaksim ve seftriaksondan birini kullanmak duyarl - l daha da art rmaktad r (23). Çal flmada kulland m z otomatize cihaz (Phoenix Becton Dickinson ID) sefpodoksim ve seftazidim üzerinden GSBL taramas yapmakta olup, bu da duyarl l n art rmaktad r. Çift disk sinerji metodu ile karfl laflt rmal yap lan bir çal flmada Phoenix GSBL testin duyarl l % 1, özgüllü- ü ise % 99 olarak bulunmufltur (22). Phoenix Becton-Dickinson ID sistemiyle yap lan antibiyotik duyarl l k testinde, GSBL pozitif saptanan sufllarda sefamisin grubu ve karbapenemler d fl ndaki beta-laktam antibiyotiklerde ve aztreonamda duyarl veya orta duyarl olma durumunda, cihaz dirençli olarak raporlad ndan, bu grup ilaçlar otomatik olarak % 1 dirençli bulunmufllard r. Di er grup ilaçlarda direnç durumu tablo 4 de özetlenmifltir. Çeflitli yöntemlerle (çift disk sinerji metodu, E-test) yurt d fl nda yap lan çal flmalarda GSBL üretimi E.coli ve K.pneumoniae de s ras yla; % 1-12 (13), % 25-26 (9), % 2-2 (5 y ll k ortalama) (7), % 1-11 (12), % 1-32 (4) ve % 5-37 (24) olarak bulunmufltur. Ülkemizde; % 1-11 (1), % 22-49 (25), % 6-33 (3), % 14-48 (5), % 12-33 (1), bu çal flmada ise % 29 ve % 49 olarak saptanm flt r. Bu çal flmadaki sonuçlar, özellikle yurt d fl çal flmalardan K.pneumoniae yönünden yüksek, E.coli ile benzer; ülkemizdeki çal flmalarla k yasland nda ise tam tersi durum söz konusudur. Bu sonuçlar da bize, GSBL pozitifli inin bölgemizde yüksek oldu unu ve uygulanacak tedavi protokollerinin bu sonuçlara göre düzenlenmesi gerekti ini göstermektedir. Bu çal flmadaki GSBL pozitif sufllar, ülkemizde yap lan çal flmalardaki servis (3,29) ve örnek (5,27) oranlar yla k yaslayacak olursak, benzer biçimde s ras yla en çok pediatriden geldi i (Tablo 2), örneklere göre ise idrar örne i oldu- udur (Tablo 3). Yap lan çal flmalarda Bat Avrupa da GSBL pozitif K.pneumoniae nin oran gün geçtikçe azal rken, Do u Avrupada ve ülkemizde bu oran n artt tespit edilmifltir (3,5,1,19,25). Çal flmada K.pneumoniae nin GSBL oluflturmas n n E.coli den anlaml derecede daha yüksek oldu u görülmüfl olup, empirik tedavilerde bunlar n göz önünde bulundurulmas gerekti i düflünülebilir. GSBL üreten organizmalar n hastanede art fl nda; hastalar n hastanede uzun süre kal fllar, bu hastalar n tedavilerinde kullan lan invaziv araçlar, bunlar n yan nda tedavide fazla antibiyotik kullan m (özellikle üçüncü kuflak sefalosporinler) ve personelin elleri sorumlu tutulmaktad r (19). Bunun yan nda toplum kökenli GSBL üreten sufllar n evde hemflirelik hizmetleri alan kiflilerden daha s k izole edildi ine dair bilgiler bulunmakta olup, bunlar n toplumda art fl nedeni olarak kirli yiyecekler, hayvanlar için antibiyotik tüketiminde art fl ve hasta kiflilerin sa l kl larla temas gösterilmektedir (19).Ülkemizde yap lan çal flmalarda da, hastane kaynakl GSBL pozitif sufllar n, toplum kaynakl sufllara göre daha yüksek oranda GSBL oluflturdu u saptanm flt r (27,29). Bu çal flmada oldu u gibi, GSBL üreten bakterilerin ülkemizde ve bölgemizde ço unlukla hastane kaynakl oldu- unun bilinmesi nedeniyle, hastanelerde buna uygun önlemlerin al nmas n n gerekli oldu u unutulmamal d r. Yap lan çal flmalarda GSBL pozitif E.coli ve K.pneumoniae sufllar nda s ras yla piperasilintazobaktama % 35-82 (4), amikasine % 6-17 (14) ve % 7-41 (5), siprofloksasine ise % 67-74 (14), % 77-27 (5) ve % 7-63 (15) oran nda direnç bildirilmifltir. Çal flmam zda bulunan antibiyotik direnç oranlar n n bu çal flmalarda verilen oranlardan piperasilin-tazobaktam için düflük, amikasin 158
Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae sufllar n n antibiyotiklere direnci için benzer, siprofloksasin için K.pneumoniae de düflük oldu u görülmüfltür. mipeneme di er çal flmalarda (6,21,22,24) oldu u gibi, bu çal flmada da yüksek oranda (% 99-1) duyarl l k saptanm flt r. Yurt d fl nda (8,11) ve ülkemizde (18,28) yap - lan çal flmalarda belirtildi i gibi sefoksitine invitro direnç düflük olarak saptansa da, bu ilac n GSBL pozitif bakterilerde ilk ilaç olarak düflünülmemesi gerekmektedir (15). Bunun yan nda siprofloksasin, gentamisin ve trimetoprim-sulfametoksazole direncin (Tablo 4) ülkemizde yap lan bir çal flmada (5) da (siprofloksasinde K.pneumoniae direnci hariç) benzer flekilde yüksek bulunmas, bu sufllar n neden oldu u infeksiyonlar n tedavilerinin gittikçe zorlaflt n göstermektedir. E.coli önemsiz düzeyde AmpC tip enzimine sahip olup kal tsal olarak ampisilin ve dar spektrumlu sefalosporinlere (sefalotin ve sefaleksin) karfl duyarl d r. Di er beta-laktamlara direnç ço unlukla sekonder beta-laktamazlar n bu bakteri taraf ndan kazan lmas yoluyla olmaktad r. Beta-laktamaz üreten E.coli daha az enzim miktar na ve daha büyük geçirgenli e sahip olup ne klavulanat ne de sulfonlar bu mikroorganizman n AmpC enzimi ile inhibe edilmemektedir. Ço u K.pneumoniae ise kromozomal arac l SHV-1 beta-laktamaz enzimi üretmektedir. Bunlar yap sal ve ço unlukla düflük düzeylerde üretilmektedir. Bunun yan nda çeflitli antibiyotiklerin (ampisilin, amoksisilin, karbenisilin ve tikarsilin) etkilerine karfl koyacak güçtedir (16). Bakterilerin bu özelliklerinden dolay bu çal flmada kullan lan otomatize cihaz baz antibiyotikleri (amoksisilin/klavulanat) dirençli olarak kabul etmekte ve kullan lmalar n önermemektedir. Bu nedenle; beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonlar n n, GSBL üreten mikroorganizmalarla infeksiyon geçiren çok az hasta d fl nda, kullan mlar nda s - n rlamalar bulunmaktad r. Bundan dolay, bu grup ilaçlar n (amoksisilin/klavulanat), GSBL üreten mikroorganizmalarla oluflan ciddi infeksiyonlarda ilk tedavi seçene i olarak de il, ancak idrar yolu infeksiyonlar nda ikinci seçenek olarak kullan lmas önerilmektedir (19). Gram negatif çomaklar n insan gastrointestinal sisteminde çok say da bulunmas, bu bakterilerin spontan direnç gelifltirmelerini ve barsaktaki di er bakterilerden direnç kazanmalar n kolaylaflt rmaktad r. Hijyen kurallar na uyulmamas durumunda, dirençli olan bu bakterilerin çevreyi kontamine ederek tedavisi zor hastane infeksiyonlar na neden olaca aç kt r (23). Bu çal flma sonucunda hastanedeki GSBL pozitif E.coli ve K.pneumoniae sufllar n n bir y ll k prevelans saptanm fl olup, kullan labilecek di- er antibiyotiklere karfl saptanan direnç oranlar da verilerek tehlikenin boyutlar göz önüne serilmifltir. Teflekkür: Çal flman n istatistiksel analizleri için Fakültemiz Bioistatistik Anabilim Dal ö retim üyesi Yrd Doç Dr S dd k Keskin e teflekkürlerimizi sunar z. KAYNAKLAR 1. Akata F, Tatman-Otkun M, Ozkan E, Tansel O, Otkun M, Tugrul M: Prevalence of extendedspectrum beta-lactamases produced by nosocomial isolates of Enterobacteriaceae in Trakya University Hospital, Turkey, New Microbiol 23;26(3):257-62. 2. Akova M: Dikkat: Genifllemifl spektrumlu betalaktamaz (GSBL) var! ANKEM Derg 24;18(Ek 2):98-13. 3. Bayramo lu G, Karada A, Uyar Y, Güvenli A, Günayd n M, Leblebicio lu H: Hastane infeksiyonu etkeni Klebsiella spp. ve Escherichia coli sufllar nda genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz varl - n n araflt r lmas, ANKEM Derg 21;15(4):73-4. 4. Bishara J, Livne G, Ashkenazi S: Antibacterial susceptibility of extended-spectrum beta-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli, Isr Med Assoc J 25;7(5):298-31. 5. Bülüç M, Gürol Y, Bal Ç: Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz oranlar : 2-22, Türk Mikrobiyol Cem Derg 23;33(1):31-4. 6. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)/NCCLS: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, Fifteenth Informational Supplement, M2-A8 and M7-A6, Vol.25, No.1, CLSI, Wayne, Penn (25). 7. Daoud Z, Hakime N: Prevalence and susceptibility patterns of extended-spectrum beta-lactamaseproducing Escherichia coli and Klebsiella pneu- 159
H. Güdücüo lu ve ark. moniae in a general university hospital in Beirut, Lebanon, Rev Esp Quimioter 23;16(2):233-8. 8. Daza R, Gutierrez J, Piedrola G: Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from patients with community-acquired urinary tract infections, Int J Antimicrob Agents 21;18(3):211-5. 9. Del Carmen Rodriguez M, Vera DE, Ramirez- Ronda CH, Saavedra S: Phenotypic confirmation of extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) in clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae at the San Juan Veterans Affairs Medical Center, P R Health Sci J 24;23(3):27-15. 1. Dizbay M, Karakufl R, Arman D: Hastane infeksiyonu etkeni Gram-negatif bakterilerde genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz varl n n saptanmas, Hastane nfeksiyon Derg 24;8(1):4-4. 11. Gales AC, Sader HS, Jones RN, SENTRY Participants Group (Latin America): Urinary tract infection trends in Latin American hospitals: report from the SENTRY antimicrobial surveillance program (1997-2), Diagn Microbiol Infect Dis 22;44(3):289-99. 12. Kader AA, Angamuthu K: Extended-spectrum beta-lactamases in urinary isolates of Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and other Gram-negative bacteria in a hospital in Eastern Province, Saudi Arabia, Saudi Med J 25;26(6):956-9. 13. Kader AA, Kumar A: Prevalence and antimicrobial susceptibility of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in a general hospital, Ann Saudi Med 25;25(3):239-42. 14. Kizirgil A, Demirdag K, Ozden M, Bulut Y, Yakupogullari Y, Toraman ZA: In vitro activity of three different antimicrobial agents against ESBL producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae blood isolates, Microbiol Res 25;16(2):135-4. 15. Liao CH, Sheng WH, Wang JT et al: In vitro activities of 16 antimicrobial agents against clinical isolates of extended-spectrum beta-lactamaseproducing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in two regional hospitals in Taiwan, J Microbiol Immunol Infect 26;39(1):59-66. 16. Livermore DM: Beta-lactamases in laboratory and clinical resistance, Clin Microbiol Rev 1995;8(4):557-84. 17. Özdamar K: SPSS ile Biyoistatistik, 5. bask, s.39-2, Kaan Kitabevi, Eskiflehir (23). 18. Özkan Ç, Oldacay M, Erdem G: Hastane infeksiyonu etkeni olarak izole edilen Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae sufllar nda genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz s kl, ANKEM Derg 22;16(1):65-8. 19. Paterson DL, Bonomo RA: Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update, Clin Microbiol Rev 25;18(4):657-86. 2. Sanders CC: Beta-lactamases of Gram-negative bacteria: new challenges for new drugs, Clin Infect Dis 1992;14(5):189-99. 21. Sanders CC, Sanders WE Jr: Beta-lactam resistance in Gram negative bacteria: global trends and clinical impact, Clin Infect Dis 1992;15(5):824-39. 22. Sanguinetti M, Posteraro B, Spanu T et al: Characterization of clinical isolates of Enterobacteriaceae from Italy by the BD Phoenix extended-spectrum beta-lactamase detection method, J Clin Microbiol 23;41(4):1463-8. 23. Tan r G, Göl N: Antibiyotik direnci, Klimik Derg 1999;12(2):47-54. 24. Tonkic M, Goic-Barisic I, Punda-Polic V: Prevalence and antimicrobial resistance of extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains isolated in a university hospital in Split, Croatia, Int Microbiol 25;8(2):119-24. 25. Tünger A, Hilmio lu S, Dibek MA ve ark.: Hastane infeksiyonu etkeni olarak soyutlanan Klebsiella pneumoniae ve Escherichia coli kökenlerinde genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz s kl, nfeksiyon Derg 1998;12(2):165-8. 26. Tzelepi E, Magana CH, Platsouka E et al: Extended-spectrum beta-lactamase types in Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli in two Greek hospitals, Int J Antimicrob Agents 23;21(3):285-8. 27. Ülkar ÜGB, Tülek N, Mert A: Gram-olumsuz basillerde genifllemifl spektrumlu b-laktamaz saptanmas nda çift disk sinerji ve E-test yöntemleri, nfeksiyon Derg 1999;13(3):385-9. 28. Yavuzdemir fi, Aysev AD, Güriz H: Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz yapan E.coli sufllar n n antibiyotiklere duyarl l klar, Türk Mikrobiyol Cem Derg 23;33(3):126-9. 29. Y ld z Ü, Durmaz G, Us T, Akgün Y: Genifl spektrumlu beta-laktamaz salg layan enterik bakterilerin meropenem, imipenem, sefodizim ve sefepim duyarl l klar, nfeksiyon Derg 2;14(3):373-7. 16