flora Escherichia coli İzolatlarına Üriner Sistem İnfeksiyonlarından İzole Edilen Fosfomisinin İn Vitro Etkinliği

Transkript

1 flora K L İ N İ K Ç A L I Ş M A/ R E S E A R C H A R T I C L E Üriner Sistem İnfeksiyonlarından İzole Edilen Escherichia coli İzolatlarına Fosfomisinin İn Vitro Etkinliği In Vitro Activity of Fosfomycin Against Escherichia coli Strains Isolated from Urinary Tract Infection Serap SUZUK 1, Havva AVCIKÜÇÜK 1, Banu KAŞKATEPE 2 1 Kırıkkale Yüksek İhtisas Hastanesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuvarı, Kırıkkale, Türkiye 2 Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye ÖZET Giriş: Son yıllarda ülkemizde ve dünyada üropatojen Escherichia coli izolatlarında üriner sistem infeksiyonu tedavisinde sık kullanılan antibiyotiklere karşı duyarlılık azalmaktadır. Bu çalışmada, üriner sistem infeksiyonu etkeni olan E. coli izolatlarının fosfomisin duyarlılığının araştırılması amaçlanmıştır. Materyal ve Metod: Çalışmaya 2280 idrar örneği arasında üreme saptanan 567 (%24.9) izolat dahil edilmiştir. Şubat 2012-Şubat 2013 tarihleri arasında laboratuvarımızdan izole edilen 389 (%68.6) E. coli izolatının fosfomisin duyarlılığı retrospektif olarak değerlendirilmiştir. İzolatların duyarlılığı Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) kriterlerine göre disk difüzyon yöntemiyle yapılmıştır. Bulgular: Toplam 389 (%68.6) üropatojen E. coli izolatı çalışılmıştır. E. coli izolatlarında fosfomisin duyarlılığı %99.5 olarak tespit edilmiştir. Sadece iki suş fosfomisine dirençli olarak bulunmuştur. Sonuç: Üriner sistem infeksiyonlarında fosfomisin, yüksek düzey duyarlılık oranları nedeniyle üriner sistem infeksiyonlarında tercih edilebilir bir antimikrobiyal ajandır. Anahtar Kelimeler: Üriner sistem infeksiyonları; Escherichia coli; Fosfomisin Geliş Tarihi/Received: 08/04/ Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 03/06/

2 Suzuk S, Avcıküçük H, Kaşkatepe B. In Vitro Activity of Fosfomycin Against Escherichia coli Strains Isolated from Urinary Tract Infection SUMMARY In Vitro Activity of Fosfomycin Against Escherichia coli Strains Isolated from Urinary Tract Infection Serap SUZUK 1, Havva AVCIKÜÇÜK 1, Banu KAŞKATEPE 2 1 Laboratory of Medical Microbiology, Kirikkale High Specialization Hospital, Kirikkale, Turkey 2 Department of Pharmaceutics Microbiology, Faculty of Pharmacy, University of Ankara, Ankara, Turkey Introduction: In our country and the world, susceptibility of uropathogenic Escherichia coli strains to commonly used antibiotics in the treatment of urinary tract infections has decreased in recent years. In this study, it was aimed to determine the susceptibility of urinary tract infection isolate E. coli to fosfomycin. Materials and Methods: Five hundred and sixty-seven (24.9%) strains out of 2280 urine samples were included in the study. The susceptibility results of 389 (%68.6) E. coli strains collected from our laboratory between February 2012 and February 2013 to fosfomycin was examined retrospectively. Susceptibility of the isolates was determined by the disk diffusion method according to Clinical and Laboratory Standards Institute criteria. Results: Totally three hundred and eighty-nine (%68.6) uropathogenic E. coli strains were used in the study. Antibiotic susceptibility of E. coli isolates was detected as 99.5% to fosfomycin. Only two isolates were found resistant to fosfomycin. Conclusion: Due to high susceptibility rates of fosfomycin at urinary tract infections, it can be preferred in urinary tract infections as an antimicrobial agent. Key Words: Urinary tract infections; Escherichia coli; Fosfomycin GİRİŞ Üriner sistem infeksiyonları (ÜSİ), toplumda ve hastanede gelişen infeksiyonlar arasında en fazla görülen infeksiyonlardır ve bu infeksiyonlarda en sık izole edilen etken Escherichia coli dir [1]. ÜSİ lerde sıklıkla tercih edilen antibiyotikler; trimetoprim-sülfametoksazol ve kinolonlardır. Ancak birçok antibiyotikte bulunan direnç problemi, bu antibiyotik gruplarında da karşımıza çıkmaktadır [2]. Bu durum birçok yeni ve alternatif antibiyotiğin kullanıma girmesine neden olmaktadır. Son yıllarda ÜSİ lerde tercih edilen alternatif ilaç fosfomisindir [2]. Oral yoldan verilmesini takiben idrarda yüksek seviyelere ulaşması ve serum yarılanma ömrünün uzun olmasından dolayı fosfomisin, özellikli olarak idrar yolu infeksiyonlarının tedavisinde öncelikli olarak tercih edilmektedir. Ayrıca, fosfomisinin tek doz kullanımıyla elde edilen tedavi başarısı konvansiyonel tedavilerle aynı orandadır [3]. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) verilerine göre fosfomisin disk difüzyon duyarlılık testi sadece Enterococcus faecalis ve E. coli idrar izolatları için önerilmektedir. Üropatojen E. coli bakterisinin antibiyotik duyarlılık test sonucunun raporlanmasında; CLSI verilerine dayanarak sıklıkla grup A ile birlikte grup U antibiyotikler rapor edilmektedir [4]. Fosfomisinin kimyasal yapısı ve etkilediği bölgenin farklı olmasından dolayı diğer antibiyotiklerle arasında çapraz direnç ya çok nadirdir ya da hiç yoktur. Ayrıca, fosfomisinin bir diğer önemli özelliği de kullanıma bağlı yan etkilerin oldukça düşük oranda ortaya çıkmasıdır. Bildirilen yan etkiler de genellikle hafif düzeydedir [3]. Bu çalışmada, oral olarak tek doz kullanılabilen ve CLSI kriterlerinde U grubu antibiyotikler arasında yer alan fosfomisinin E. coli ye karşı in vitro etkinliğinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Materyal ve Metod Şubat 2012-Şubat 2013 tarihleri arasında laboratuvarımıza gönderilen 2280 hastadan alınan idrar örnekleri, %5 koyun kanlı agar (KlasMed, Türkiye) ve Eosin-Metilen-Blue (EMB) (KlasMed, Türkiye) agara kantitatif yöntemle ekilerek 37 C de saat inkübe edilmiştir. Laktoz pozitif ve metalik röfle veren koloniler BBL Crystal E/NF ID System (Becton Dickinson, USA) ile çalışılmış ve E. coli olarak tanımlanmıştır. Antibiyotik duyarlılık testleri için CLSI kriterlerine göre Kirby Bauer disk difüzyon yöntemiyle Mueller-Hinton agara (KlasMed, Türkiye) ekim yapılmıştır. Ekim yapılan plaklara fosfomisin (200 µg, Becton Dickinson, USA) yerleştirilmiş ve plaklar 37 C de 14

3 Üriner Sistem İnfeksiyonlarından İzole Edilen Escherichia coli İzolatlarına Fosfomisinin İn vitro Etkinliği Suzuk S, Avcıküçük H, Kaşkatepe B. Tablo 1. Escherichia coli izolatlarının antibiyotik duyarlılık test sonucunda ölçülen zon çapları Zon çapı aralığı (mm) İzolat sayısı (%) (0.5) (3.1) (37.5) (58.9) Toplam 389 (100) saat inkübe edilmiştir. İzolatların fosfomisin duyarlılığı saatlik inkübasyondan sonra milimetrik cetvel ile inhibisyon zon çapları ölçülerek kaydedilmiştir. Ölçümde 15 mm dirençli, > 15 mm duyarlı kabul edilmiştir. Çalışmada kullanılan besiyerleri, bakteri tanımlama testi ve antibiyotik duyarlılık testinde kullanılan disklerin kalite kontrolü E. coli ATCC suşuyla yapılmıştır. Bulgular Şubat 2012-Şubat 2013 tarihleri arasında laboratuvarımıza gönderilen 2280 idrar örneğinde ÜSİ etkeni olarak izole edilen 567 (%24.9) örneğin 389 (%68.6) unda etken E. coli olarak belirlenmiştir. ÜSİ etkeni olarak izole edilen 389 E. coli izolatının 387 (%99.5) si fosfomisine duyarlı olarak bulunmuştur. Sadece 2 (%0.5) hasta fosfomisine dirençli olarak saptanmıştır. Antibiyotik duyarlılık testi sonucunda ölçülen zon çapları dört grup altında Tablo 1 de verilmiştir. Dirençli olan izolatların ikisi de kadın hastadan izole edilmiştir. TARTIŞMA ÜSİ lerin tanısı ve tedavisi genellikle çok karmaşık olmamasına rağmen hatalı ve yanlış yaklaşımlar, ÜSİ etkeni bakterilerin antibiyotik direncinde artışa neden olmaktadır. Tüm dünyada ve ülkemizde ÜSİ etkeni olan E. coli bakterisine yönelik ampirik olarak sıklıkla trimetoprim-sülfametoksazol, kinolonlar, amoksisilin-klavulanik asit gibi antibiyotikler reçete edilmektedir [5]. Antibiyotik direncindeki hızlı yükseliş, tedavi başarısızlıkları, infeksiyonların tekrarlaması veya kronikleşmesi, hastanın yaşam kalitesinin düşmesi, iş gücü kaybı, hem hasta hem de hastane için maliyetin artması gibi birçok istenmeyen durumu da beraberinde getirmektedir [6]. Gelişen bu olumsuz durumları azaltmak ve/veya tamamen durdurmak için alternatif antibiyotiklerin kullanımı tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır. Bu nedenle tek doz, kullanımı kolay ve birçok hasta grubuyla uyumlu olan fosfomisin, ÜSİ de fazlaca tercih edilmeye başlanmıştır [3]. Hem toplumda gelişen hem de hastanede gelişen ÜSİ etkenleri arasında en sık görülen bakteri E. coli dir [7]. Tekin ve arkadaşları yaptıkları çalışmada ÜSİ ön tanılı hastaların idrar örneklerinde %66 oranında E. coli bulmuşlardır [6]. On yedi ülkenin dahil olduğu çok merkezli bir çalışmada ise idrar örneklerinden izole edilen E. coli izolatlarının oranı %77 olarak belirlenmiştir [8]. Çalışmamızda da bu oran %68.6 olarak tespit edilmiş olup, bu veri hem ülke hem de dünya verileriyle uyumlu bulunmuştur. Tüm dünyada ortak olan bir diğer önemli konu ise ÜSİ etkeni olan E. coli izolatlarının sıklıkla kullanılan antibiyotiklere karşı direnç gelişiminde belirgin bir artış olmasıdır [5]. Sıklıkla ampirik tedavide reçete edilmekte olan siprofloksasin ve trimetoprim-sülfametoksazol gibi ilaçlara direnç sorununa karşı ÜSİ tedavilerinde üçüncü kuşak sefalosporinler ve karbapenemler kullanıma girebilmektedir [6]. Ülkemizde yapılan çalışmalarda ÜSİ etkeni E. coli izolatlarının trimetoprim-sülfametoksazole karşı duyarlılık oranları % olarak bulunmuştur [7,9]. Daha sıklıkla kullanılan kinolon grubunda yer alan siprofloksasine karşı duyarlılık oranları; %41.1, %58.7 ve %80.4 olarak belirlenmiştir. Sıklıkla kullanılan bu antibiyotiklere karşı en iyi alternatiflerden biri fosfomisindir [3,6,10,11]. Fosfomisinin bilindiği üzere CLSI da E. coli ve E. faecalis idrar izolatları için kullanımı önerilmektedir. İdrar örneklerinin antibiyotik duyarlılık testinde kısıtlı bildirim olarak raporlanmasında A ve U grubunun bildirimi önerilmektedir [4]. Ülkemizde de bir süredir kullanımda olan fosfomisinin E. coli üzerindeki etkinliği birçok araştırmaya konu olmuştur. Ülkemizde son yıllarda fosfomisin duyarlılığıyla ilgili yapılan çalışmalar değerlendirilmiş ve çalışmaların yapıldığı yıl, bölge, izolat sayısı ve duyarlılık oranları Tablo 2 de sunulmuştur. Veriler değerlendirildiğinde; çalışmamızdan elde edilen verilerin ülke geneliyle uyumlu olduğu gö- 15

4 Suzuk S, Avcıküçük H, Kaşkatepe B. In Vitro Activity of Fosfomycin Against Escherichia coli Strains Isolated from Urinary Tract Infection Tablo 2. Ulusal yapılan çalışmalarda Escherichia coli izolatlarında fosfomisine karşı saptanan duyarlılık oranları Çalışmayı yapan Çalışmanın yapıldığı yıl Çalışmanın yapıldığı yer Çalışılan E. coli izolat sayısı E. coli fosfomisin duyarlılık oranı (%) Tekin ve ark [6] Diyarbakır Uyanık ve ark [11] 2009 Erzurum Mengeloğlu ve ark [9] Siirt Yaşar ve ark [10] 2010 İstanbul Deveci ve ark [12] 2010 Mardin Uzun ve ark [13] Tekirdağ İnci ve ark [14] 2012 Hatay Şanal [7] 2012 Ankara Çalışmamız 2013 Kırıkkale rülmüştür. Buna göre fosfomisin ÜSİ de rahatlıkla tercih edilebilecek bir antibiyotik olarak karşımıza çıkmaktadır. Ayrıca, fosfomisin tedavisinde tek dozun yeterli olması direnç gelişiminin önlenmesinde uygulanan akılcı ilaç politikalarıyla da uyumludur. Hastanın tedaviye olan uyumunu artırmasının yanında fosfomisinin diğer antibiyotiklerle çapraz direnç göstermemesi de ilacın önemli özellikleri arasındadır [3]. Dünyada 1970 li yıllarda kullanıma giren fosfomisinin yurt dışında yapılan çalışmalardan elde edilen verilere göre de duyarlılık oranında çok büyük değişiklikler olmadığı ve tüm dünyada ÜSİ de rahatlıkla tercih edilebilecek bir tedavi seçeneği olacağı bildirilmiştir [15]. Pullukçu ve arkadaşları fosfomisin, siprofloksasin, amikasin ve trimetoprim-sülfametoksazolün üropatojen E. coli izolatlarının etkinliklerini altı yıl arayla değerlendirmişlerdir [16] yılı ile 2011 yılına ait veriler arasında fosfomisin duyarlılığında anlamlı bir değişim olmadığını vurgulamışlardır. Hem ülkemizden hem de dünyadan elde edilen verilere göre fosfomisin duyarlılığının zaman içinde değişime uğramadığı söylenebilir. Fosfomisin kullanım kolaylığının olması ve direnç artışının kinolon ve trimetoprim-sülfametoksazole göre düşük olmasından dolayı, birçok araştırıcının ilgi alanına girmektedir. Komplike olmayan ÜSİ olan kadın hastalarda tek doz fosfomisin trometamol tedavisi ile üç günlük siprofloksasin tedavisinin klinik ve mikrobiyolojik kür açısından farklılığının değerlendirildiği çalışmada, iki antibiyotik kullanımı arasında anlamlı bir fark bulunmamasına rağmen tek doz kullanım kolaylığı ve siprofloksasine artan direnç gelişiminden dolayı komplike olmayan ÜSİ de fosfomisinin iyi bir tercih olacağı bildirilmiştir [17]. Ancak tek doz fosfomisin kullanımının bazı durumlarda tedavi başarısızlığıyla sonuçlanabileceği de bildirilmiştir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda, ÜSİ tedavisinde gün aşırı üç doz fosfomisin kullanımının tek doz tedaviye göre önemi vurgulanmıştır [18,19]. Sonuç olarak, klinik tedavi başarısı, hasta uyumunun yüksek olması, yan etkilerinin az olması, kullanım kolaylığı olması ve en önemlisi uzun zaman içinde direnç gelişiminin diğer antibiyotiklere göre düşük olmasından dolayı ÜSİ de fosfomisinin ampirik tedavi için uygun olacağını, ancak buna rağmen klinisyenlerin ampirik tedaviyle birlikte mutlaka kültür ve antibiyotik duyarlılık testlerine göre tedaviyi yönetmesinin direnç gelişiminin önlenmesi politikalarında önemli bir yeri olduğunu düşünüyoruz. 16

5 Üriner Sistem İnfeksiyonlarından İzole Edilen Escherichia coli İzolatlarına Fosfomisinin İn vitro Etkinliği Suzuk S, Avcıküçük H, Kaşkatepe B. Kaynaklar 1. Coşkun Ö, Erdem H, Avcı A. Management of communityacquired acute bacterial cystitis in Tukey. Turk J Med Sci 2011;41: Taşbakan Işıkgöz M, Pullukçu H, Sipahi OR, Yamazhan T, Arda B, Ulusoy S. A pooled analysis of the resistance patterns of Escherichia coli strains from urine cultures in Turkey: a comparison of the periods and Turk J Med Sci 2011;41: Baylan O. Fosfomisin: Dünü, bugünü ve geleceği. Mikrobiyol Bul 2010;44: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Twenty-Second Informational Supplement. CLSI Document M100-S22, CLSI, Wayne PA (2012). 5. Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECOSENS Project. J Antimicrob Chemother 2003;51: Tekin A, Deveci Ö, Dal T, Tekin R, Özekinci T, Dayan S. Üropatojen Escherichia coli izolatlarına fosfomisin ve bazı antibiyotiklerin in vitro etkinliği. ANKEM 2012;26: Şanal S. İdrar kültürlerinden izole edilen toplum kökenli Escherichia coli suşlarında GSBL pozitifliği ile fosfomisin trometamol ve diğer antibiyotiklerin in vitro etkinliği. FLORA 2012; 17: Ertuğrul MB, Atla G, Akal D, et al. Üropatojen E. coli suşlarının tedavide sık kullanılan antibiyotiklere duyarlılıkları. Klimik Dergisi 2004;17: Mengeloğlu FZ, Demircan F, Oduncu MK. İdrar kültürlerinden soyutlanan Escherichia coli izolatlarının fosfomisine karşı in-vitro duyarlılıklarının değerlendirilmesi. ANKEM 2011;25: Yaşar Kart K, Pehlivanoğlu F, Şengöz G. Alternatif tedavi seçeneği olarak fosfomisinin komplike üriner sistem infeksiyonlarından izole edilen GSBL pozitif Escherichia coli suşlarına etkinliği. ANKEM 2011;25: Uyanık MH, Hancı H, Yazgı H. Üriner sistem enfeksiyonlarından soyutlanan toplum kökenli Escherichia coli suşlarına fosfomisin trematomolün ve bazı antibiyotiklerin in-vitro etkinliği. ANKEM 2009;23: Deveci Ö, Yula E, Özer Toka T, Tekin A. Üriner sistem enfeksiyonlarından izole edilen Escherichia colisuşlarına fosfomisin trometamolün ve bazı antibiyotiklerin in-vitro etkinliği. Dicle Tıp Dergisi 2011;38: Uzun A, Gülen D, Tanrıverdi Y, Kaya AD. Fosfomisin ve bazı antimikrobiyal ajanların üriner Escherichia coli izolatlarına ın vitro etkinliğinin değerlendirilmesi. Klimik Dergisi 2012;25: İnci M, Yula E, Köksaldı Motor V, Davarcı M, Duran N, Kılınç Ç, et al. Nitrofurantoin ve fosfomisinin idrar yolu enfeksiyon etkeni olan E. coli izolatlarına in-vitro etkinliği. Yeni Tıp Dergisi 2013;30: Karageorgopoulos DE, Wang R, Yu XH, Falagas ME. Fosfomycin: evaluation of the published evidence on the emergence of antimicrobial resistance in gram-negative pathogens. J Antimicrob Chemother 2012;67: Pullukçu H, Aydemir Ş, Işıkgöz Taşbakan M, Sipahi OR, Çilli Hall JRF, Tünger A. Is there a rise in resistance rates to fosfomycin and other commonly used antibiotics in Escherichia coli-mediated urinary tract infections? A perspective for Turk J Med Sci 2013;43: Özcan L, Yılmaz S, Pekdemir M, Yaka E. Akut nonkomplike alt üriner sistem enfeksiyonun olan hastalarda fosfomisin trematamol ve siprofloksasisinin etkinliğinin karşılaştırılması. Tr J Emerge Med 2011;11: Pullukçu H, Taşbakan M, Sipahi OR, Yamazhan T, Aydemir S, Ulusoy S. Fosfomycin in the treatment of extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli-related lower urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents 2007;29: Şenol S, Taşbakan M, Pullukçu H, Sipahi OR, Sipahi H, Yamazhan T, et al. Carbapenem versus fosfomycin tromethanol in the treatment of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli-related complicated lower urinary tract infection. J Chemother 2010;22: Yazışma Adresi/Address for Correspondence Uzm. Dr. Serap Suzuk Kırıkkale Yüksek İhtisas Hastanesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuvarı, Kırıkkale-Türkiye E-posta: serapsuzuk@gmail.com 17