Fiziksel T p 2005; 8(2): 109-113 F Z KSEL TIP POSTMENAPOZAL OSTEOPOROT K HASTALARDA KEM K DÖNGÜSÜNÜN B YOK MYASAL BEL RTEÇLER LE KEM K M NERAL YO UNLU U ARASINDAK L fik RELATIONSHIP BETWEEN BIOCHEMICAL MARKERS OF BONE TURNOVER AND BONE MINERAL DENSITY IN POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROTIC PATIENTS Dilek KARAKUfi MD*, Aylin SEP C MD**, Oya TULGAR MD***, Vesile SEP C MD**** * Ankara Fizik Tedavi Rehabilitasyon E itim ve Araflt rma Hastanesi, 2. FTR Klini i Baflasistan. ** Ufuk Üniversitesi T p Fakültesi T bbi Biyokimya Anabilim Dal *** Delta Hospital, stanbul **** Gazi Üniversitesi T p Fakültesi FTR Anabilim Dal ÖZET Postmenapozal dönemdeki osteoporotik hastalarda kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri ile kemik mineral yo unlu u (KMY) aras ndaki iliflkinin de erlendirilmesi amaçland. En az 5 y ld r postmenapozal dönemde olan ve yap lan tetkik sonucu osteoporoz tan s alan 28 hasta çal flma grubuna al nd. Hastalar n yap lan sorgulamas nda 12 hastan n (yafl ortalamas 59,75±5,10) daha önce osteoporoza yönelik herhangi bir tedavi almad klar, 16 hastaya (yafl ortalamas 61,06±6,48) ise osteoporoz nedeniyle muhtelif tedavilerin baflland ancak ilaca uyumsuzluk ve yan etki nedeniyle en az 6 ayd r tedavilerini b rakt klar saptand. Her iki hasta grubunda kemik yap m belirteçleri olarak total alkalen fosfataz (ALF), kemi e spesifik ALF (KALF) ve osteokalsin (OK); y k m belirteçleri olarak 24 saatlik idrarda piridinolin (PYD), deoksipiridinolin (DPYD) ve hidroksipirolin (HOP) düzeylerine bak ld. Kemik mineral yo unlu u (KMY) de erlendirilmesi DEXA ile lomber omurgada L2-4 ve kalçada femur boynu T skoru de erleri ölçülerek yap ld. ki vaka grubunda kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri ve KMY aras ndaki iliflki araflt r ld. Daha önce osteoporoz tedavisi alm fl olan vaka grubu ile hiç tedavi almam fl vaka grubunun her ikisinde de KMY de erlendirmesi ile saptanm fl osteoporoz mevcuttu. Her iki grupta da yap m belirteçlerinin (ALF, KALF, OK) ve y k m belirteçlerinin (PYD, DPYD, HOP) de erleri aç s ndan istatistiksel olarak anlaml fark yoktu. Tedavi alm fl grupta sadece OK ve lomber L2-4 aras nda p=0.019 r =-0.577, ALF ile lomber L2-4 aras nda p=0.016 r =-0.589 lik bir iliflki saptand. Çal flman n sonucunda, primer osteoporozun tan s nda alt n standard n KMY ölçümü oldu u ve biyokimyasal belirteçlerden sadece yap m göstergelerinin KMY ile uyumlu oldu u görüldü. Bak lan y k m belirteçlerinde ise bu iliflki saptanmad. Daha duyarl y k m belirteçlerinin kullan lmas n n ve vaka say s n n art r lmas n n uygun olaca n düflünmekteyiz. Anahtar kelimeler: Postmenapozal osteoporoz, kemik yap m belirteçleri, kemik y k m belirteçleri, DEXA SUMMARY It is aimed to asses the relationship between bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal period osteoporotic patient.twentyeight women at postmenopausal period for at least 5 years who were diagnosed as osteoporotic at the end of scrutiny included in the study. After investigation twelve patients (mean age 59.75±5.10) found to have no treatment at all, sixteen patients (mean age 61,06±6.48) found to be treated with different modalities for osteoporosis but non medicated for at least 6 months due to lack of harmony and side effects is found. As for bone formation markers total alkaline phosphatase (ALP), bone specific alkaline phosphatase (BALP) and osteocalcin (OC), as for bone resorbtion markers in 24 hour urinary pyridinoline (PYD), deoxyprydinoline (DPD) and hydroxyproline (Hyp) levels are measured in two case groups. To assess the bone mineral density T score values in DEXA for lumbar vertebrae L2-4 and femoral neck are measured. In two case group relationship between biochemical markers of bone turnover and bone mineral density is investigated. In both treated case group and nontreated case group osteoporosis is demonstrated with bone mineral density assessment. No statistically significant difference is found in levels of formation (ALP, BALP, OC) and resorbtion (PYD, DPYD, HOP) markers in either group. In treatment group a significant relation is found between OC and lumbar vertebrae L2-4 (p=0.019 r =-0.577), ALP and lumbar vertebrae L2-4 (p=0.016 r =-0.589). At the end of the study bone mineral density measurements are found to be the gold standart in diagnosis of primary osteoporosis and only bone formation markers among biochemical markers found to match with bone mineral density. This relation is not found with bone resorption markers that are studied. We think that use of more sensitive resorption markers and increasing sample size will be appropriate. Key Words: Postmenopausal osteoporosis, bone formation markers, bone resorption markers, DEXA.
110 Karakufl ve Ark. G R fi Osteoporoz, düflük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikro mimarisinde bozulma sonucu kemik k r lganl nda art fl ile karakterize sistemik bir hastal kt r (1). Postmenapozal kad nlarda östrojen yoksunlu unun bir sonucu olarak ortaya ç kan osteoporoz geliflimini belirleyen bafll ca iki faktör; eriflkin yaflta ulafl lan doruk kemik kitlesi ve menopoz sonras ortaya ç kan kemik kayb n n oran d r (2,3). Dansitometre ile ölçülen kemik mineral yo unlu u; osteopeni ve osteoporoz ay r m n sa layan parametre olmas na karfl n, kemik döngüsü h z n yans tmada yetersiz kalmas nedeniyle alternatif yöntemlere olan gereksinimi art rmaktad r. Kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri ise kemik döngüsünün ve h zl kemik kayb n n saptanmas nda oldu u kadar tedavilerin k sa sürede ortaya ç kabilecek etkinli inin izlenmesinde de kullan lmaktad r (4). Son y llarda yüksek kemik döngüsü ve düflük kemik kitlesi aras ndaki iliflkiyi inceleyen çok say da çal flma mevcuttur. Bu çal flmalar sonucunda, baz biyokimyasal belirteçlerin kemik döngüsü oran n yans tmada daha hassas oldu u gösterilmifltir (5,6). Bu belirteçler özellikle riskli gruplar n saptanmas, yeni tedavilerin gelifltirilmesi ve tedavilerin etkinli inin araflt r lmas nda kullan lmaktad r (4,6). yi bir belirteç, tedavi sonras de- iflimlere duyarl olabilmeli ve hastal n sonucunu öngörebilmelidir. Tüm bu koflullar n tek bir belirteç taraf ndan karfl lanmas ise beklenemez. Bu çal flmada postmenapozal dönemdeki osteoporotik hastalarda kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri ile kemik mineral yo unlu u (KMY) aras ndaki iliflkinin de erlendirilmesi amaçland. GEREÇ VE YÖNTEM En az 5 y ld r postmenapozal dönemde olan ve yap lan tetkik sonucu osteoporoz tan s alan 28 hasta çal flma grubuna al nd. Hastalar n yap lan sorgulamas nda 12 hastan n (yafl ortalamas 59,75±5,10) daha önce osteoporoza yönelik herhangi bir tedavi almad klar, 16 hastaya (yafl ortalamas 61,06±6,48) ise osteoporoz nedeniyle muhtelif tedavilerin baflland ancak ilaca uyumsuzluk ve yan etki nedeniyle en az 6 ayd r tedavilerini b rakt klar saptand. Sekonder osteoporoz nedeni olabilecek endokrin, metabolik, renal hastal olan veya kemik metabolizmas n etkileyebilecek ilaç kullanan hastalar ve lomber bölgenin X-ray de erlendirilmesi sonucunda DEXA da yanl fl yüksek sonuçlara neden olabilecek; kompresyon, afl r skleroz, ileri derecede yeni kemik oluflumlar, kemik ve yumuflak doku kalsifikasyonlar olan hastalar çal flmaya dahil edilmedi. Çal flma hakk nda hastalar bilgilendirilerek olurlar al nd. Vakalar n yafl, menapoz süreleri, menopoz yafl, boy ve a rl klar kaydedildi. Vücut kitle indeksleri (VK ) hesapland. Her iki gruba ait ortalamalar Tablo 1 de verilmifltir. Tablo 1. Osteoporoz tedavisi almam fl ve alm fl gruplar n demografik özellikleri, laboratuvar ve DEXA ölçüm de erleri Tedavi almam fl grup Tedavi alm fl grup (Ortalama ±SD) (Ortalama±SD) n=12 n=16 Yafl 59,75±5,10 61,06±6,48 Menapoz yafl 46,50±3,55 45,31±4,24 Menapoz süresi 13,25±6,78 15,75±7,91 VK 27,63±3,53 25,29±6,99 ALF 99,42±26,75 84,06±27,57 KALF 24,79±13,82 19,44±11,47 OK 6,61±4,74 5,57±2,69 PYD 75,0±20,12 81,7±29,08 DPYD 17,66±11,18 15,71±6,42 HOP 18,07±8,53 16,79±7,85 L2-4 T skoru -2,64±0,95-2,82±1,06 Femur boyun T skoru -2,07±0,90-2,40±0,86 *ALF(IU/ml), OK (ng/ml), PYD (nm/mm kreatinin), DPYD (nm/mm kreatinin), HOP (mg/gün), VK (Vücut Kitle ndeksi) Kemik yap m belirteçleri olarak total alkalen fosfataz (ALF), kemi e spesifik ALF (KALF) ve osteokalsin (OK); y k m belirteçleri olarak 24 saatlik idrarda piridinolin (PYD), deoksipiridinolin (DPYD) ve hidroksipirolin (HOP) düzeylerine bak ld ; PYD, DPYD 24 saatlik idrar kreatinine oranlanarak hesapland. Ölçümler; 48 saat önceden kollajen içeren g dalar kesildikten sonra biriktirilen 24 saatlik idrarda ve en az 8 saat açl k sonras sabah 8:00-10:00 da al nan kan numunelerinde yap ld. Serum osteokalsin düzeyi RIA yöntemi, ALF düzeyi enzimatik yöntemle, KALF düzeyleri Agaroz Jel Elektroforezi ile, idrar PYD, DPYD ve HOP tayini HPLC yöntemi ile, KMY de erlendirilmesi ise DEXA Hologic QDR- 4500A (S/N 45043) ile lomber omurgada L2-4 ve kalçada femur boynu T skoru de erleri ölçülerek yap ld. ki vaka grubunda kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçleri ve KMY aras ndaki iliflki araflt r ld. fiekil 1. de osteoporoz tedavisi almam fl ve alm fl olan gruplarda lomber omurga ve sa kalça KMY ölçümlerine ait T skoru de erleri, fiekil 2. de osteoporoz tedavisi almam fl ve alm fl olan gruplarda kemik yap m ve y k m belirteçlerinin de erleri verilmifltir.
Postmenopozal Osteoporotik Hastalarda... 111 Her iki hasta grubuna ait ALF, KALF, OK, PYD, DPYD ve HOP de erlerinin ortalamalar n n karfl laflt r lmas nda istatistiksel olarak anlaml fark bulunmad (p>0,05). Ancak tedavi alm fl grupta laboratuvar referans de erlerine göre sadece PYD düzeyinde yükseklik saptand. Tedavi almam fl grupta ALF referans de erlerin üst s n r nda bulunurken, OK, DPYD ve HOP her iki grupta referans de erler içinde idi. Tedavi alm fl grupta OK ve L2-4 aras nda p=0.019 r = -0.577, ALF ile L2-4 aras nda p=0.016 r = -0.589, yafl ile L2-4 KMY aras nda p=0.048 r = -0.502, menapoz süresi ile L2-4 aras nda p=0.024 r = -0.559, femoral boyun KMY aras nda p=0.017 r = -0.586; hiç tedavi almam fl grupta yafl ile L2-4 KMY aras nda p=0.019 r = -0.663 lik bir iliflki saptand. Tedavi kullanmam fl grupta yap m belirteçleri ve menopoz süresi ile KMY aras nda iliflki bulunmad. Her iki grupta VK, menapoz yafl, y k m belirteçleri ile KMY aras nda iliflki bulunmad. fiekil 1. Osteoporoz tedavisi almam fl ve alm fl olan gruplarda lomber omurga ve sa kalça (femur boynu) KMY ölçümlerine ait T skoru de erleri. fiekil 2. Osteoporoz tedavisi almam fl ve alm fl olan gruplarda kemik yap m ve y k m belirteçlerinin de erleri statistiksel analizde; Windows için SPSS 10.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, ABD) kullan ld. Veriler Mann- Whitney U testi ve Spearman s korelasyon testi ile de erlendirildi. p<0,05, istatistiksel olarak anlaml kabul edildi. BULGULAR Daha önce osteoporoz tedavisi alm fl ancak en az 6 ayd r herhangi bir tedavi almayan vaka grubu ile hiç tedavi almam fl vaka grubunun her ikisinde de KMY de erlendirmesi sonucunda osteoporoz mevcuttu. Her iki grupta yafl, menapoz süresi, menapoz yafl, VK, lomber, femoral KMY ve kemik döngüsü belirteçleri aç s ndan istatistiksel olarak fark yoktu (p>0,05). TARTIfiMA Bu çal flmada postmenapozal dönemdeki osteoporotik kad nlarda kemik yap m ve y k m n yans tan belirteçler ile KMY aras ndaki iliflkiyi göstermeyi, tedavi alm fl ancak en az 6 ayd r tedavi almayan hastalar ile daha önce hiç osteoporoz tedavisi almam fl osteoporotik hastalar aras nda bu iliflki aç s ndan bir fark olup olmad n saptamay hedefledik. Kemik döngüsü osteoblast ve osteoklastlar n enzimatik aktivitelerinin ve yap m-y k m s ras nda dolafl ma geçen kemik matriksi elemanlar n n ölçülmesiyle de erlendirilir. Serumda saptanan kemik yap m (ALF, KALF, osteokalsin, tip I prokollajen karboksi-terminal propeptid ve amino terminal peptid) ve idrarda saptanan y k m belirteçlerinden HOP, idrar ve serumdaki y k m belirteçleri PYD, DPYD ve tip I kollajenin telopeptidleri CTX, NTX tedaviye yan t dansitometreden daha h zl yans tmaktad r. drar hidroksiprolininin kemik d fl kaynaklar, diyetten emilimi, yayg n metabolizmas ile kemikte bulunan tip I kollajene spesifik olmamas y k m n bir göstergesi olarak spesifiteden yoksun oldu unu göstermifltir. Özellikle hastal - n aktivitesinin belirlenmesi ve tedavinin takibinde PYD ve DPYD, HOP a göre daha de erli belirteçlerdir (7). Kemik döngüsünün artmas y llar sonra KMY nu etkilemektedir KMY ile sadece bölgesel bir kay p de erlendirilirken, biyokimyasal belirteçler ise kemik yap lar n tamam hakk nda bilgi verir (8). Bu nedenle longitudinal çal flmalarda, osteoporotik k r k riskinin belirlenmesi veya seçilen tedavinin etkili inin daha k sa sürede ortaya konmas nda biyokimyasal belirteçlerin yararl oldu u bilinmektedir. Ancak tedavinin etkinli ini de- erlendirebilmek için tedavi öncesi bafllang ç de erlerinin belirlenmesi gerekmektedir. Genel görüfl belirteçlerin kiflilerdeki bireysel kemik mineral yo unlu u düzeyi ile ilgili bir tahmin için pratik yarar n n oldukça az oldu u yönündedir (9,10). Çal flmam z tedavi öncesi-sonras gibi bir süreci ya da bir zaman
112 Karakufl ve Ark. aral n içermemekte, bir denekten tek ölçüm yap ld için bireysel de ifliklikleri yans tmamaktad r. Çal flmam z n sonucunda biyokimyasal belirteçlerden sadece yap m belirteçleri (OK ve ALF) KMY ile uyum gösterdi. Osteokalsin (kemik Gla proteini) kemik matriksin non- kollajen proteinlerinin %15 ini oluflturmas na ra men formasyonu yans tan iyi bir belirteçtir (11). Postmenapozal dönemde yap m-y - k m belirteçleri menopozun erken ya da geç döneminde, h zl ya da yavafl kemik kayb olan hastalarda farkl l klar gösterir (2,3). Ayr ca farkl belirteçler, farkl bireysel biyolojik varyasyon gösterir. Serumda de erlendirilen göstergeler idrarda de- erlendirilenlerden daha düflük bireysel biyolojik varyasyon gösterir (%5-10 a - %10-45); bu nedenden daha güvenilirdirler (12). Pre- ve postmenapozal dönemdeki osteoporotik k r olan ve olmayan kad nlar n incelendi i, yafl ve östrojen durumu gibi faktörlerin göz önünde bulunduruldu u bir çal flmada; KMY ve ALP, TRAP (tartarat rezistan asit fozfataz) ve idrar NTx (tip I kollajenin N-telopeptidi) i içeren kemik döngüsü belirteçleri aras nda negatif bir korelasyon tespit edilmifltir (13). Çal flmam zda östrojen durumu sadece postmenapozal hastalar de erlendirdi imiz için sonuçlar m z etkileyen bir parametre de ildi. Biyokimyasal belirteçlerin kemik döngüsü üzerine etkilerinin klinik olarak aç klanmas nda belirteçleri etkileyebilecek baz de iflkenlerin göz önünde bulundurulmas gerekmektedir. Bunlar yafl, cinsiyet, hastal k veya yak n zamanlarda k r k geçirme veya günlük sirkadiyan ritim (özellikle osteokalsin), egzersiz ve diyetin (özellikle HOP) etkisidir. Örneklerin al nd zaman ve koflullar standardize ederek hatalar n minimalize edilmesi sa lanabilir (6). Çal flmam zda hasta gruplar n n yafl, menopoz süresi ve VK de erleri benzerdi ve numunelerin toplama koflullar da standardize edildi. Çal flmam z k s tlayan en önemli faktör tedavi alm fl hasta grubunda, tedavi alt gruplar n belirlememifl olmam zd. Bunun nedeni hastalar n farkl tedavi seçeneklerini, farkl süreler kullanm fl olmas ve hasta say s n n istatistiksel analiz gerçeklefltirecek yeterli say da grupland rmaya izin vermemesi idi. Çal flmam z n sonucunda; kulland m z biyokimyasal belirteçlerden sadece yap m belirteçleri KMY ile uyum gösterdi, kullan lan y k m belirteçlerinde ise bu iliflki saptanmad. Bundan yola ç karak, primer osteoporozun tan s nda alt n standard n KMY ölçüm sonuçlar oldu unu, kemik y k m n göstermek için NTX ve CTX gibi daha duyarl y k m belirteçlerinin (14) kullan lmas n n ve vaka say s n n art r lmas n n uygun olaca - n düflünmekteyiz. KAYNAKLAR 1. NIH Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94:646-50. 2. Chaki O, Yoshikata I, Kikuchi R et al. The predictive value of biochemical markers of bone turnover for bone mineral density in postmenopausal japanese women. J Bone Min Res 2000:15(8):1537-1544. 3. Rogers A, Hannon RA, Eastell R. Biochemical markers as predictors of rates of bone loss after menopause. J Bone Min Res 2000:15(7):1398-1404. 4. Leo De V, Ditto A, Marca A et al. Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in peri- and postmenopausal women. Calcif Tissue Int 2000: 66: 263-267. 5. Ravn P, Rix M, Andreasssen H et al. High bone turnover is associated with low bone mass and spinal fracture in postmenopausal women. Calcif Tissue Int 1998: 60: 255-260. 6. Delmas PD, Eastell R, Garnero P et al. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Osteoporosis Int 2000: suppl. 6: 2-17. 7. Sepici V. Osteoporoz tan ve takibinde laboratuvar yöntemleri. In: Gökçe Kutsal Y., Osteoporoz. Ankara: Günefl Kitabevi, 2005: 125-145. 8. Chailurki La-Or, Ongphiphadhanakul B, Piaseu N et al. Biochemical markers of bone turnover and response of bone mineral density to intervention in early postmenopausal women: An experience in a clinical laboratory. Clinical Chemistry 2001:46(6):1083-1088. 9. Garnero P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk.osteoporosis Int 2000:Supp l6:55-65. 10. Pohlidal A, Husêk P, Palicka V et al. Novel and traditional
Postmenopozal Osteoporotik Hastalarda... 113 biomarkers of bone turnover in postmenopausal women. Clin Chem Lab Med 2003; 41(1): 74-78. 11. Morgante G, Marca A La, Ditto A et al. Comparison of biochemical markers of bone turnover and bone mineral density in different groups of climacteric women. Gynecol Endocrinol 2001; 15: 466-471. 12. Looker AC, Bauer C, Chesnut CH et al. Clinical use of Biochemical markers of bone remodeling: Current status and future directions. Osteoporosis Int 2000:11:467-480. 13. Minisola S, Pacitti MT, Ombricolo E et al. Bone turnover and its relationship with bone mineral density in pre- and postmenopausal women with or without fractures. Maturitas 1998; 29:265-270. 14. Durmaz B. Biyokimyasal göstergeler. In: Gökçe Kutsal Y. Osteoporozda kemik kalitesi. Ankara: Günefl Kitabevi, 2004: 175-192. YAZIfiMA ADRES Dr. Dilek KARAKUfi Türkoca sokak No:3, S hh ye/ankara Ev: 0 312 315 95 91 fl: 0 312 310 32 30/ 234 GSM: 0505 776 07 04 E-mail:dilekkarakus1@yahoo.com.tr