DERLEME Türk Rinoloji Dergisi 2014 Allerjik Rinit Tedavisinde Sublingual İmmünoterapi Ceren GÜNEL, a H. Sema BAŞAK a a Kulak Burun Boğaz Hastalıkları AD, Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Aydın Ge liş Ta ri hi/re ce i ved: 16.07.2014 Ka bul Ta ri hi/ac cep ted: 12.11.2014 Ya zış ma Ad re si/cor res pon den ce: Ceren GÜNEL Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kulak Burun Boğaz Hastalıkları AD, Aydın, TÜRKİYE/TURKEY drgunel@hotmail.com ÖZET Allerjen spesifik immünoterapi, klinik semptomları olan alerjik hastalara, artan dozlarda alerjen verilerek uygulanan bir metod olarak tanımlanmıştır. Uzun yıllardır kullanılmaktadır. Prensip olarak immünoterapi farklı yollardan (subkutanöz, sublingual, oral, nazal, bronşial ve lenfatik) verilebilir. Ancak günümüzde sıklıkla subkutanöz ve sublingual immunoterapi kullanılmaktadır. Allerjik hastalıkların tedavisinde subkutanöz immunoterapiye alternatif olarak sublingual immunoterapinin (SLİT) kullanımı ülkemizde de giderek artmaktadır. Bu çalışmada amacımız, allerjik rinitte sublingual immünoterapi kullanımı ile ilgili öneriler sunmaktır. Anah tar Ke li me ler: Sublingual immunoterapi; allerjik rinit; immünoterapi ABS TRACT Allergen-specific immunotherapy is defined as a method to administer increasing amounts of specific allergens to allergic patients with clinical symptoms. It has been in use for a long years. In principle, immunotherapy can be administered via different routes (subcutaneous, sublingual, oral, nasal,bronchial and lymphatic) but currently only subcutaneousimmunotherapy and sublingual immunotherapy (SLIT), are widely used. The use of SLIT increases as an alternative to subcutaneous immunotherapy in allergic diseases also in our country. The aim of the this study is to offer recommendations on the use of sublingual immunotherapy in allergic rhinitis. Key Words: Sublingualy immunotherapy; allergic rhinitis; immunotherapy :100-4 Cop yright 2014 by Türk Rinoloji Derneği Allerjen-spesifik immunoterapi, doğal allerjen ile karşılaşıldığında meydana gelen semptomları azaltmak amacı ile artan dozlarda allerjen verilerek hiposentizasyon sağlayan bir medikal tedavidir. 1 Sublingual immunoterapi (SLİT) allerji duyarlılığını azaltan allerjen ekstraktlarının tablet veya damla formunun dilaltına konularak yutulmasını içermektedir. Damla ya da tablet formu dilaltında 1-2 dakika tutulduktan sonra yutulur. Bu yol sublingual-swallow sublingual-yutma olarak adlandırılır. 2 Sublingual immunoterapi etkinliği, subkutan immunoterapiye (SKİT) alternatif olarak ilk kez 1998 yılında World Health Organization (WHO) tarafından yayınlanmış ardından Allerjic Rhinitis and It s Impact of Asthma guideline listesine girmiştir. 100
ALLERJİK RİNİT TEDAVİSİNDE SUBLİNGUAL İMMÜNOTERAPİ Sublingual immunoterapi çimen, ot, ağaç polenleri, ev tozu akarları, kedi ve köpek epitellerine karşı allerjisi olan hastalarda klinik olarak yarar sağlamaktadır. 3,4 Son yıllarda, polen ve akarlara karşı tablet ve damla formlar ile yapılmış çift kör kontrollü çalışmalar yayınlanmıştır. Bu çalışmalarda SLİT etkinliği gösterilmiş ve kabul edilmiştir. 5-7 Lateks allerjisi, yiyecek allerjisi ve atopik dermatite karşı da anlamlı SLİT sonuçları alınmasına karşın, daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu düşünülmektedir. 8-10 Ayrıca sadece allerjik rinite karşı değil, astma ve konjuktvite karşı da etkili olduğu gözlenmiştir. 11 ETKİ MEKANİZMASI Oral mukozal tolerans SLİT nin çıkış kaynağı olmuştur. Oral mukozada, sürekli olarak mikroorganizmalara ve yabancı cisimlere maruz kalınmasına rağmen enflamasyon meydana gelmez. Bu toleransı, interlökin-10 (IL-10), tümör nekrotizan faktör (TNF)-alfa üretebilen Langerhans hücreleri, epitelyal hücreler ve monositler arasındaki gelişmiş ağların sağladığı düşünülmektedir. Yine lokal immünglobin (Ig) IgA sekresyonu da anti-enflamatuar etkiye katkı sağlamaktadır. Bu mekanizma, yeni tedavi disiplinleri kurmak için bir strateji olarak önerilmiştir. 12,13 Sublingual olarak verilen allerjen, mukozada bulanan dendritik hücreler tarafından alınır ve drene olduğu lenf nodlarında T hücrelere sunulur. Tedavinin erken döneminde, dil altı dendritik hücreleri, enflamatuar cevabı inhibe eden regülatör T hücrelerini indükleyen IL-10 salgılar. 14 Tedavinin uzun dönem değişiklikleri mast hücre sensitivitesinde azalma ve mukozal B hücrelerinden IgE üretiminin azalmasını ve antijen spesifik Ig G artışını kapsar. 15 Oral Langerhans hücreleri allerjen spesifik T helper (Th) 2 hücrelerinin Th1 hücre veya regülatör T hücrelere dönüşümünü sağlayarak, allerjene karşı lenfosit toleransını arttıran immünomodülasyon oluşturur. 16 Subkutan immünoterapi ile benzer olarak sistemik değişiklikler yaparken, ek olarak oral mukoza ve regionel lenf nodlarında da T hücre ve dendritik hücre arasındaki ilişkiyi sağlayarak etki yapar. 17 KİMLERE UYGULANIR? Ceren GÜNEL ve ark. Sublingual immunoterapi IgE aracılı hastalıklarda, rinit, konjuktivit, astma hastalıklarında yüksek etkili bir tedavidir. 18 Hastanın IgE duyarlılığı cilt testleri veya serum IgE antikorlarının tespiti ile ispatlanmalı ve hastanın semptomları ile duyarlı olduğu antijen arasında bir ilişki olmalıdır (Tablo 1). IgE pozitifliği olan bazı hastalarda (pozitif bir cilt testi veya serum spesifik IgE yüksekliği) semptom meydana gelmemektedir. Spesifik antijenin artan dozlarda verilmesi ile sağlanan immünomodülasyon, sadece hasta semptomatik ise korunmayı sağlamaktadır. Sublingual immünoterapi başlama gerekliliği, semptomların medikal tedavi ile azaltılmasına, semptomları kontrol altında tutan medikasyon tipi ve miktarına ve allerjenden korunup korunmaya bağlıdır. Medikal tedavi ile kontrol altına alınabilen, hafif-orta semptomları olan bir klinik karşısında, SLİT başlanmayabilinir. Bundan dolayı immünoterapiye karar vermede allerji duyarlılığından çok, hastalığın kliniği esastır. 19 Şiddetli semptomları olan bazı hastalarda, SLİT ilk tedavi seçeneği olarak düşünülebilir. Medikal tedavi başarısızlığı şart değildir. 20 İmmunoterapi, ciddi immünolojik hastalığı olanlarda, ciddi kardiyovasküler hastalıklarda, malignensilerde, β-bloker kullanımında (göz damlası şeklinde bile olsa) ve kontrol edilemeyen astım varlığında, anaflaksi riski arttığı için kontraendikedir. Tıbbi durum dışında, uzun süreli tedaviyi, doğru şekilde uygulayamayacak hastalarda da SLİT başlanması doğru değildir. Kontrendike olan durumlar Tablo 2 de özetlenmiştir. 21 TABLO 1: Sublingual immunoterapi kullanım endikasyonları. sige test pozitifliği, Prick test pozitifliği,it kullanılacak alerjene karşı klinik yanıt bulunmalı Orta/ciddi semptomları olan hastalar Optimal medikal tedavi ile kontrol edilemeyen semptomları olan hastalar Medikal tedaviye karşı beklenmeyen yan etkiler SKİT red eden hastalar Kalıcı veya uzun dönem medikal tedavi kullanmak istemeyen hastalar 101
Ceren GÜNEL ve ark. TABLO 2: Sublingual immunoterapi kullanım kontrendikasyonları. Bağışıklık sistemi hastalıkları Kontrol edilemeyen ciddi astım β-bloker tedavisi Hamilelik dönemi Kronik oral ve bukkal mukoza hastalıkları Malign hastalıklar Akut enfeksiyonlar Çocuk hastalarda, beş yaş altında, immünoterapi programına uyum zor olabileceğinden ve yan etki semptomları kısmen saklı kalabileceğinden dolayı, SLİT önerilmemektedir. 22 Beş yaş üstü çocuklarda, uyum zorluğu yoksa kullanılabilir. Proteinler arasındaki enzimatik etkileşim allerjenin etkinliğini azalttığından dolayı polisentize hastalara göre, monosentize hastalarda SLİT daha etkilidir. Polisentize hastalarda da en sensitif olduğu allerjene karşı tedavi verilmesi daha etkilidir. Çoklu allerjen verilmesi gerekiyorsa, akar ve polen birlikteliği daha uygundur. Hangi allerjende semptomlar şiddetliyse, tedavi o allerjene göre düzenlenir. 23 UYGULAMA Uygulama, doz arttırma (10 IR/ml) ve idame aşamalarından (300 IR/ml) oluşmaktadır. İdame aşamasında dozaj, haftanın her günü veya haftanın üç günü şeklinde ayarlanabilir (Resim 1, 2). Kullanım şekli yılboyudur. Ancak intermittant hastalık durumunda, allerji mevsiminden 2-4 ay önce başlanıp, mevsim sonu sonlandırma şeklinde de uygulanabilir. YAN ETKİLER ALLERJİK RİNİT TEDAVİSİNDE SUBLİNGUAL İMMÜNOTERAPİ Yan etkilerin çoğu tedavinin başında meydana gelir. Olası yan etkilerin meydana gelmesinde risk faktörleri henüz tanımlanmıştır. 24 Oral mukozal reaksiyonlar yan etkilerin %75 ini oluşturur ve sıklıkla tedavinin başında meydana gelir. 25 Sistemik reaksiyon gastrointestinal semptomları, rinokonjuktivit, ürtiker ve bu semptomların kombinasyonunu içerir. Hayatı tehdit edici reaksiyon veya ölüm rapor edilmemiştir. 24,25 Literatür taraması yapıldığında, şimdiye kadar SLİT ye bağlı 4 anaflaksi olgusu rapor edildiği görülmüştür. Bunların ikisinde anaflaksi ilk dozda meydana gelmiştir. 26-28 Bu sebeble ilk dozun ofis şartlarında uygulanması önerilmektedir. Yan etki oluşumunda risk faktörleri tam olarak tanımlanmasa da daha önce SKİT ye bağlı sistemik reaksiyon geçirenlerde, çoklu-allerjen ile tedavi edilenlerde ve astım öyküsü olan hastalarda yan etki olasılığının artabileceği düşünülmektedir. TAKİP Sublingual immunoterapinin, yeni bir allerjen sensitizasyon ve astım başlama riskini engelleye- Pompa sayısı RESİM 1: Başlangıç dozunu takiben idame dozu, haftanın 3 günü 8 pompa/gün olarak kullanılabilir. Pompa sayısı Başlangıç protokolü RESİM 2: Başlangıç dozunu takiben idame dozu, hergün 4 pompa/gün olarak kullanılabilir. Gün Gün 102
ALLERJİK RİNİT TEDAVİSİNDE SUBLİNGUAL İMMÜNOTERAPİ rek doğal allerji cevabını değiştirebildiğine dair çalışmalar bulunmaktadır. Yapılan birçok prospektif çalışma, klinik etkisinin tedavi bitiminden 3-5 sene sonra da devam ettiğini göstermektedir. Bu etki süresi tedavi alınan yıl arttıkça, orantılı olarak artmaktadır. Tedavi 3 ila 5 yıl arasında planlanmalıdır. 29,30 Başarılı bir tedavinin esasları, hastanın bilgilendirilmesi ve takibine dayanır. Hasta ilk yıl birinci, üçüncü ve dokuzuncu aylarda kontrollere çağrılmalıdır. Etkinlik değerlendirmesinde prick testi, spesifik IgE ve Ig G4 değişikliği takip edilmez. İlk yılın sonunda, semptomlarda ve ilaç kullanımında %50 den az iyileşme olursa tedavi başarısız kabul edilir ve sonlandırılır. Diş çekimi, orafarengeal enfeksiyonlar, yüksek ateş, viral enfeksiyon, astım alevlenmesi ve gastrointestinal sistem rahatsızlıkları durumundaysa, sistemik reaksiyon riski arttığı için, tedavi geçici olarak durdurulmalıdır. 31 SUBLİNGUAL TABLET Sublingual tablet, dil altında birkaç dakika tutulduktan sonra yutulan, hızlı çözülen bir yapıda formüle edilmiştir. Sublingual tablet ile ilgili ilk çalışmalar 2000 yılların başında başlamış olup, 2010 itibari ile Avrupa da kullanılmaya başlanmıştır. Etki mekanizması damla formuyla benzerdir. 20 Halen tekli ve 5 li polen karışımı tabletler mevcuttur. Polen dışında başka bir allerjene karşı formları olmaması kullanımını kısıtlamaktadır. Sublingual tablet immunoterapinin allerjik rinit ve bronşial astım hastalarında etkili ve güvenli olduğu birçok çalışma ile kanıtlanmıştır. Dezavantajı, terapötik etki için büyük miktarda allerjen kullanılmasıdır. 32,33 Günümüzde 3 adet SLİT tablet Food and Drug Administration onayı almıştır. En sık karşılaşılan yan etkiler, ağız ve kulak kaşıntısı, boğaz irritasyonu ve nazofarenjittir. 34 Literatürde, sublingual çimen tablet alımından sonra anflaksi gelişen sadece iki olgu rapor edilmiştir. 35 SONUÇ Ceren GÜNEL ve ark. Sublingual immunoterapi evde uygulanabilen, güvenli, etkili, çocuk hastaların uyumunun kolay olduğu bir tedavi yöntemidir. Formülasyon ve etken madde sayılarının artmasıyla da kullanım sahası giderek genişlemektedir. 1. Eifan AO, Calderon MA, Durham SR. Allergen immunotherapy for house dust mite: clinical efficacy and immunological mechanisms in allergic rhinitis and asthma. Expert Opin Biol Ther 2013;13(11):1543-56. 2. Nelson H, Oppenheimer J, Vatsia G, Buchmeier A. A doubleblind,placebo-controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized cat extract. J Allergy Clin Immunol 1993;92(2):229-36. 3. Calderon MA, Alves B, Jacobson M, Hurwitz B, Sheikh A, Durham S. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1): CD001936. 4. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD001186. 5. Pradalier A, Basset D, Claudel A, Couturier P, Wessel F, Galvain S, et al. Sublingual swallow immunotherapy (SLIT) with a standardized five grass pollen extract (drops and sublingual KAYNAKLAR tablets) versus placebo in seasonal rhinitis. Allergy 1999;54(8):819-28. 6. Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite. A doubleblind study. Allergol Immunopathol (Madr) 1990;18(5):277-84. 7. Sabbah A, Hassoun S, Le Sellin J, Andre C, Sicard H. A double-blind placebo-controlled trial by the sublingual route of immunotherapy with a standardized grass pollen extract. Allergy 1994;49(5):309-13. 8. Nettis E, Colanardi MC, Soccio AL, Marcandrea M, Pinto L, Ferrannini A, et al. Doubleblind, placebo-controlled study of sublingual immunotherapy in patients with latex-induced urticaria: a 12-month study. Br J Dermatol 2007;156(4):674-81. 9. Enrique E, Pineda F, Malek T, Bartra J, Basagana M, Tella R, et al. Sublingual immunotherapy for hazelnut food allergy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with a standardized hazelnut extract. J Allergy Clin Immunol 2005;116(5):1073-9. 10. Pajno GB, Caminiti L, Vita D, Barberio G, Salzano G, Lombardo F, et al. Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis: a randomized, doubleblind,placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol 2007;120(1):164-70. 11. Canonica GW, Bousquet J, Casale T, Lockey RF, Baena-Cagnani CE, Pawankar R, et al. Sub-lingual immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper 2009. Allergy 2009;64 Suppl 91:1-59. 12. Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J, Van Overtvelt L. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61(2):151-65. 13. Allam JP, Peng WM, Appel T, Wenghoefer M, Niederhagen B, Bieber T, et al. Toll-like receptor 4 ligation enforces tolerogenic properties of oral mucosal Langerhans cells. J Allergy Clin Immunol 2008;121(2):368-374.e1. 103
Ceren GÜNEL ve ark. ALLERJİK RİNİT TEDAVİSİNDE SUBLİNGUAL İMMÜNOTERAPİ 14. Meiler F, Zumkehr J, Klunker S, Ruckert B, Akdis CA, Akdis M. In vivo switch to IL-10- secreting T regulatory cells in high dose allergen exposure. J Exp Med 2008;205(12): 2887-98. 15. Francis JN, James LK, Paraskevopoulos G, Wong C, Calderon MA, Durham SR, et al. Grass pollen immunotherapy: IL-10 induction and suppression of late responses precedes IgG4 inhibitory antibody activity. J Allergy Clin Immunol 2008;121(5):1120-1125.e2. 16. Jutel M, Akdis M, Budak F, Aebischer- Casaulta C, Wrzyszcz M, Blaser K, et al. IL- 10 and TGF-b cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur J Immunol 2003;33(5):1205-14. 17. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica GW, Passalacqua G. Long-lasting effects of sublingual immunotherapy according to its duration: a 15-year prospective study. J Allergy Clin Immunol 2010;126(5):969-75. 18. Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Bousquet J, Bousquet PJ, Lockey RF, Malling HJ, et al. Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) taskforce. Allergy 2007;62(3):317-24. 19. Bousquet J, Lockey R, Malling H-J. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 1998; 102(4 Pt 1):558-62. 20. Didier A, Malling HJ, Worm M, Horak F, Jager S, Montagut A, et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007;120(6):1338-45. 21. Zuberbier T, Bachert C, Bousquet PJ, Passalacqua G, Walter Canonica G, Merk H, et al. GA 2 LEN/EAACI pocket guide for allergenspecific immunotherapy for allergic rhinitis and asthma. Allergy 2010;65(12):1525-30. 22. Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. A practice parameter second update. J Allergy Clin Immunol 2007;120(3 Suppl):S25-85. 23. Amar SM, Harbeck RJ, Sills M, Silveira LJ, O_Brien H, Nelson H. Response to sublingual immunotherapy with grass polen extract: monotherapy versus combination in a multiallergen extract. J Allergy Clin Immunol 2009; 124(1):150-156.e1-5. 24. Bousquet PJ, Demoly P, Passalacqua G, Canonica GW, Bousquet J. Immunotherapy: clinical trials-optimal trial and clinical outcomes. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7(6):561-6. 25. Eifan AO, Keles S, Bahceciler NN, Barlan IB. Anaphylaxis to multiple pollen allergen sublingual immunotherapy. Allergy 2007;62(5):567-8. 26. Antico A, Pagani M, Crema A. Anaphylaxis by latex sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61(10):1236-7. 27. Blazowski L. Anaphylactic shock because of sublingual immunotherapy overdose during third year of maintenance dose. Allergy 2008; 63(3):374. 28. Dunsky EH, Goldstein MF, Dvorin DJ, Belecanech GA. Anaphylaxis to sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61(10):1235. 29. Tahamiler R, Saritzali G, Canakcioglu S. Long-term efficacy of sublingual immunotherapy in patients with perennial rhinitis. Laryngoscope 2007;117(6):965-9. 30. Marogna M, Bruno M, Massolo A, Falagiani P. Long-lasting effects of sublingual immunotherapy for house dust mites in allergic rhinitis with bronchial hyperreactivity: a longterm (13-year) retrospective study in real life. Int Arch Allergy Immunol 2007;142(1):70-8. 31. Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Malling HJ, Valovirta E. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006;61 Suppl 82:1-20. 32. Bufe A, Eberle P, Franke-Beckmann E, Funck J, Kimmig F, Klimek L et al. Safety and efficacy in children of an SQ-standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009;123(1):167-173.e7. 33. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, Johansen N, Rak S. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117(4):802-9. 34. Elenburg S, Blaiss MS. Current status of sublingual immunotherapy in the United States. World Allergy Organ J 2014;7(1):24. 35. de Groot H, Bijl A. Anaphylactic reaction after the first dose of sublingual immunotherapy with grass pollen tablet. Allergy 2009;64(6): 963-4. 104