Şeref ÖZKARA Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA ÖZET Yaygın ilaç dirençli tüberküloz (YİD-TB), Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Görev Grubu tarafından Ekim 2006 tarihinde tanımlanmıştır; izoniazid ve rifampisin direncine [çok ilaca direnç (ÇİD)] ek olarak bir kinolona ve bir de ikinci grup enjeksiyonla verilen ilaca (kanamisin, kapreomisin, amikasin) direnç olmasıdır. Bu direnç şekli olan hastalar, sayıca azdır. Fakat, hastaların sadece dörtte birinin tedavi edilebilir olması nedeniyle korkutucudur ve HIV pozitif hastalarda hızla ölümlere yol açmaktadır. DSÖ, ÇİD-TB yönetimini TB kontrolünün temel bir unsuru saymaktadır. YİD-TB nin ortaya çıkışı ile DSÖ, TB kontrolünü ve laboratuvarları güçlendirme, ÇİD-TB hastalarının tedavisine özen göstermek, ilaç temini, basil bulaşmasının önlenmesi konularına önem verilmesine, yeni ilaç ve tanı araçlarının geliştirilmesine çalışmaktadır. ANAHTAR KELİMELER: Yaygın ilaç dirençli, tüberküloz Geliş tarihi: 12 Haziran 2007 Düzeltme sonrası kabul tarihi: 25 Haziran 2007 SUMMARY EXTENSIVE DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS (XDR-TB) Extensive drug resistant tuberculosis (XDR-TB) was defined by a World Health Organisation (WHO) Task Force in October 2006; resistance to isoniaside and rifampin [multi-drug resistance (MDR)] plus resistance to one fluoroquinolone and to one of the three injectabl second line drugs (amikacin, capreomycin and kanamycin). Patients with this resistance pattern is small in number. But it is frightening because only a quarter of the patients are curable and with HIV positivity it is a deadly disease in a short duration. WHO accepts MDR-TB management as one of the main components of TB control. With the emergence of XDR-TB, WHO recommends to give importance to the laboratory strenghtening, better MDR- TB case management, drug supply, infection control practices and produce new drugs and diagnostics. KEY WORDS: Extensive drug resistant, tuberculosis Received: June 12, 2007 Accepted after revision: June 25, 2007 88
TÜBERKÜLOZ ve İLAÇ DİRENCİ Tüberküloz (TB) un ilaç tedavisi 1940 lı yılların sonunda başlamıştır. Tedavi ile birlikte, tedavide kullanılan ilaçlara da direnç gelişmeye başlamıştır. İlaç direnci, Mycobacterium tuberculosis in genlerindeki mutasyonlar sonucunda ortaya çıkmaktadır. Bu mutasyonlar, çok düşük oranlarda ortaya çıkmaktadır. Bir bakteri için bir hücre bölünmesindeki mutasyonların rifampisin için 3.32 x 10-9 ve izoniazid için 2.56 x 10-8 olduğu gösterilmiştir (1). Tedavinin yeterli sayıda ilaç içermemesi ve düzensiz olması gibi nedenlerle bu düşük orandaki dirençli suşlar seçilerek hakim suş haline gelmekte ve hastanın o ilaçlara dirençli olmasına yol açmaktadır. Dirençli basillerin belirgin oranlara çıkmasından sonra, bu hastanın bulaştırdığı kişiler de aynı ilaçlara dirençli hale gelmektedir. Yani, klinikteki ilaç direnci sorunu, kötü tedavinin, kötü TB programının bir sonucudur ve insan ürünüdür. Dirençli TB de daha uzun süreli, daha çok yan etkisi olan ve daha pahalı bir tedaviye gerek duyulmaktadır. Dirençli hastada düzensiz ve kötü tedavinin sonucu ise tedavi edilemez TB hastalarının ortaya çıkmasıdır. Bu hastalar nadiren ortaya çıkmakla birlikte, toplumda kendi basillerini yaymayı sürdürmeleri nedeniyle toplum için büyük bir tehdit oluştururken, hastaların da bir süre sonra kaybedilmesine yol açmaktadır. Tanımlar Yeni olguda ilaç direnci: Bir aydan daha kısa süre tedavi görmüş ya da hiç tedavi görmemiş hastadaki ilaç direncidir. Bu tanım daha önce primer ilaç direnci olarak adlandırılıyordu. Tedavi görmüş olguda ilaç direnci: Bir aydan daha uzun süre tedavi görmüş hastadaki ilaç direncidir. Bu ilaç direnci, ilk tedaviden önce varsa primer, eğer başlangıçta yok ve tedavi sonrası gelişti ise sekonder ilaç direnci olabilir. Çok ilaca dirençli tüberküloz (ÇİD-TB) [multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB)]: İzoniazid ve rifampisine dirençli TB dir. Bu iki ilaca ek başka ilaç direnci de olabilir. Yaygın ilaç dirençli tüberküloz (YİD-TB) [extensive drug resistant tuberculosis (XDR- TB)]: İzoniazid, rifampisine direnç ve bir kinolona direnç ve de parenteral kullanılan ilaçlardan (kanamisin, kapreomisin, amikasin) birisine direnç olması olarak tanımlanmaktadır. YAYGIN İLAÇ DİRENCİ (YİD-TB) TANIMININ ORTAYA ÇIKIŞI ve ÖNEMİ (GÜNEY AFRİKA DA YİD-TB) Bu tanım ilk olarak Kasım 2005 tarihinde kullanılmıştır (2,3). 24 Mart 2006 tarihinde Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ve Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ndeki Hastalık Kontrol Merkezleri [Centers for Disease Control and Prevention (CDC)] tarafından yapılan tanım, ÇİD-TB ye ek olarak ikinci grup TB ilaçlarından üçüne daha direnç olması idi (4). Bu tanım bırakılmıştır. 9-10 Ekim 2006 tarihinde DSÖ bir Görev Grubu oluşturarak bugün kabul edilen tanımı, ÇİD ye ek olarak bir kinolon ve bir enjeksiyonla verilen ilaca (kanamisin, kapreomisin, amikasin) direnç olması tanımını kabul etmiştir (5). YİD-TB, ikinci grup ilaç tedavilerinin kötü uygulanmasının bir ürünüdür. Özellikle ÇİD-TB tedavisinde, etkili tedavi rejimi oluşturmamak, tedaviyi düzenli kullanmamak, ilaçların bir kısmını kullanmak, tedaviyi erken kesmek gibi nedenlerle, kinolon ve enjeksiyonla verilen ilaçlara da direnç gelişmektedir. Bunun sonucunda tedavisi olanaksız hastalık ortaya çıkmaktadır. Güney Afrika da KwaZulu-Natal şehrinde, Tugela Ferry kasabasındaki YİD-TB salgını dünyada büyük bir etki yapmıştır (6). İskoçya Kilisesi Hastanesi nde saptanan 536 TB hastasından 221 inde ÇİD-TB ve bunlardan 53 ünde YİD-TB saptanmıştır. Ocak 2005 ile Mart 2006 tarihleri arasında izlenen bu 53 hastadan 52 si ölmüştür. Ölümlerin çoğu ilk 25 günde olmuştur. Elli üç hastadan test edilen 44 ünün tümünde insan immünyetmezlik virüsü (HIV) pozitif bulunmuştur. Bu hastalardan antiretroviral ilaç kullananların HIV ile ilgili tedaviden olumlu sonuçlar aldıkları fakat YİD-TB den öldükleri belirtilmektedir. KwaZulu Natal deki YİD-TB olgularının özellikleri Tablo 1 de sunulmuştur. DÜNYADA YİD-TB Dünya genelinde ulus-üstü TB laboratuvarları (UÖRL) ağı ile yapılan ilaç duyarlılık testi (İDT) çalışmaları üç ayrı rapor ile yayımlanmıştır. Bu çalışmalarda, 2000-2004 döneminde ulus-üstü referans laboratuvarlarında çalışılan 17.690 kültür pozitif olgudan 3.520 (%20) ÇİD-TB ve 347 YİD-TB (ÇİD-TB lilerin %2 si) saptanmıştır. Dünyada YİD- 89
Özkara Ş. Tablo 1. KwaZulu Natal daki YİD-TB olgularının özellikleri*. Sayı % Tüberkülozun özellikleri (n= 53) Yalnız akciğer TB 40 75 Akciğer ve akciğer dışı TB 13 25 Balgam yayması pozitif 42 79 Balgam yayması negatif 11 21 Önceki tedavi bilgisi (n= 47) Daha önce TB tedavisi yok 26 55 Önceki tedavi başarılı ya da kür 14 30 Önceki tedavi başarısız ya da terk 7 15 HIV özelliği (n= 44) HIV infekte 44 100 Retroviral tedavi alıyor 15 34 *6 no lu kaynaktan alınmıştır. TB raporlanmış ülkeler şunlardır: ABD, Almanya, Arjantin, Bangladeş, Brezilya, Çek Cumhuriyeti, Çin, Hong Kong, Ekvator, Ermenistan, Fransa, Güney Afrika, Güney Kore, Gürcistan, İngiltere, İran, İspanya, İsveç, İtalya, Japonya, Kanada, Letonya, Meksika, Norveç, Peru, Portekiz, Rusya Federasyonu, Şili, Tayland (7). Kültür ile doğrulanmış TB hastalarının tümünde birinci ve ikinci grup ilaçlara duyarlılık testi çalışan üç ülke vardır: ABD, Letonya ve Güney Kore. ABD de hasta sayıları ve yüzdeleri ile Letonya daki tedavi sonuçları ile ilgili bilgileri gözden geçirmekte yarar vardır. ABD DE YİD-TB (Tablo 2) ABD de 1993-2006 dönemini kapsayan İDT sonuçları Mart 2007 tarihinde yayımlandı (8). Bu yayımda, verilerin önemli bazı eksiklikleri/sınırlamaları olduğu belirtilmiştir. Bununla birlikte, ABD nin tamamını yansıtan verileri içermesi bakımından anlamlıdır. On dört yıllık dönemde en azından izoniazid ve rifampisin için başlangıç İDT yapılan kültür ile doğrulanmış TB hastası sayısı 190.312 dir. ÇİD-TB olanlar, 2.927 (%2) bulunmuştur. En azından bir kinolon ve bir enjeksiyonla kullanılan ikinci grup TB ilacına karşı İDT yapılanlar 1.665 (%57) ve bunlardan YİD-TB olanlar 49 (%3) olgudur. YİD-TB olan 49 hastanın dokuz eyalet ve bir şehirden olduğu, en fazla olgunun New York (19) ve Kaliforniya (11) kentlerinde olduğu görülmüştür. YİD-TB lilerden 29 unun HIV sonucu vardır ve 16 (%55) sı pozitiftir. ABD deki YİD-TB olgularının özellikleri Tablo 2 de sunulmuştur. Tablo 2. ABD de 1993-2006 döneminde saptanan YİD-TB olgularının özellikleri*. 1993-1999 2000-2006 Sayı % Sayı % İNH ve RİF için başlangıç İDT 111.758-78.554 - sonucu olan kültür pozitif TB olgu sayısı Başlangıç İNH ve RİF direnci (ÇİD) olan olgu sayısı (%) 2.005 2 922 1 YİD yi değerlendirmeye uygun İDT sayısı (ÇİD-TB ye oranı) 1.609 53 596 65 YİD yi dışlamaya uygun İDT sayısı (ÇİD-TB ye oranı) 360 18 291 32 YİD-TB olan olgu sayısı (ÇİD-TB ye oranı) 32 2 17 2 YİD-TB lilerden yabancı doğumlular (%) 12 38 13 76 15-24 yaş grubundaki YİD-TB sayısı (%) 1 3 4 24 25-44 yaş grubundaki YİD-TB sayısı (%) 21 66 6 35 Tedaviyi tamamlayan YİD-TB 11 34 6 35 Tedavide ölen YİD-TB 10 31 2 12 Tedavi sonucu henüz belli olmayan 3 9 5 29 Nakil, tedaviyi terk, diğer 8 25 4 24 *8 no lu kaynaktan alınmıştır. İNH: İzoniazid, RİF: Rifampisin, ÇİD: Çok ilaca direnç, YİD: Yaygın ilaç direnci, TB: Tüberküloz, İDT: İlaç duyarlılık testi. 90
LETONYA DA YİD-TB Letonya da ÇİD ve YİD-TB hastalarında tedavi sonuçları Tablo 3 te sunulmuştur (9). Bunlar 2000-2003 dönemi hastalarının tedavi sonuçlarıdır. Sunumda, toplam 820 hasta ile ilgili bilgilerinin verildiği belirtildi, fakat, bu tedavi kohortundaki grupların hasta sayıları sunulmadı. Letonya, dünyada en yüksek ÇİD-TB oranı olan ülkelerden birisidir ve bu ülkede doğrudan gözetimli tedavi stratejisi (DGTS) 1996 yılında, ÇİD-TB tedavisini de programa dahil eden DGTS-Artı 1997 yılında başlatılmıştır. Bu hastalarda 107 değişik tedavi rejimi, median 18 ay süreyle ve median altı ilaçla tedavi edilmiştir. Tablodaki tedavi sonuçlarından görüldüğü gibi, YİD-TB hastalarında tedavi başarısı düşük, tedavi başarısızlığı oranı ise çok yüksektir. HİNDİSTAN DA YİD-TB (10,11) Hindistan Mumbai de Hinduja Ulusal Hastanesi nde 2005 yılında incelenen 3.904 laboratuvar örneğinden 1.264 ünde M. tuberculosis üremiştir. Bunlardan 409 u ÇİD-TB (%32) ve 33 örnekte YİD-TB (ÇİD-TB lerin %8 i) saptanmıştır. Sadece örnek olarak balgam sonuçları incelendiğinde 1.354 örnek çalışılmış, 724 kültür pozitif, 329 ÇİD-TB (%45) ve 32 YİD-TB (ÇİD-TB lilerin %9 u) bulunmuştur. YİD-TB olgularının tama yakını akciğer TB idi. YİD- TB hastalarında ölüm oranı %42 olarak bulunmuştur. Bu hastaların çoğu genç yaş grubunda (ortalama yaş 30) idi. YAPILMASI GEREKENLER DSÖ 2006 yılında Stop TB Stratejisi (12) ve Stop TB için Küresel Plan, 2006-2015 (13) metinlerini yayımlamıştır. Her iki metinde de DSÖ, ÇİD-TB hastalarının tedavisini TB kontrolünün temel bir bileşeni olarak kabul etmiştir. YİD-TB nin ortaya çıkışı ile, hem TB hastalarının hem de dirençli TB hastalarının tedavisinin önemi daha çok artmıştır. Çünkü, tedavisiz bir hastalık tablosu ürkütücüdür. Konunun vahim yanı, bu tedavisiz hastalık tablosunun, insan ürünü olması ve iyi TB kontrolü ile önlenebilmesi gerçeğidir. DSÖ Eylül 2006 tarihinde Johannesburg da, TB ile ilgili kuruluşlarla birlikte büyük bir toplantı düzenleyerek YİD-TB için bir uygulama planı önermiştir. Bu plana göre YİD-TB nin gündeme getirdiği öneriler aşağıdadır (7). 1. En öncelikli konu ülkelerdeki TB kontrolünü hızla güçlendirmektir. 2. Laboratuvar kapasitesini artırmak (özellikle hızlı İDT olanağını oluşturmak). YİD-TB için hızlı sürveyans yapmak. 3. ÇİD-TB tedavisini gözetimli ve uygun şekilde yapmak ve bu hastaların ilaçlarını düzenli sağlamak. 4. YİD-TB salgınları ile baş edebilmek ve hastaları tedavi edebilmek için klinik ve halk sağlığı yöneticilerinin teknik kapasitelerini artırmak. 5. İnfeksiyon kontrolü önlemlerini uygulayarak bulaşmayı azaltmak. 6. Yeni anti-tb ilaçları ve hızlı tanısal testleri geliştirmek için araştırma desteğini artırmak. 7. Ortak TB/HIV kontrol uygulamalarının bir parçası olarak, antiretroviral ilaçlara evrensel ulaşma olanağının oluşturulması; bu hastalarda TB tedavisinin yeterli yapılmasını sağlamak. 8. Kamuoyu oluşturma, iletişim ve toplumsal seferberlik uygulamaları. Uygulama planı, aynı zamanda bütçe ve insan kaynakları sorunlarını da gündeme getirmektedir. Afrika daki 14 ülkede YİD-TB için DSÖ 95 milyon dolara ihtiyaç duyduğunu açıklamıştır. Bu bütçe içinde, ikinci grup ilaçlar (40 milyon dolar), TB kontrolünü güçlendirme (35 milyon dolar), hızlı ilaç duyarlılık Tablo 3. Letonya da ÇİD ve YİD-TB hastalarının HIV pozitifliği ve tedavi sonuçlarını (%)*. Kür/tedaviyi Tedavi Direnç şekli HIV pozitifliği tamamlama Ölüm Tedaviyi terk başarısızlığı ÇİD-TB 3 67 6 14 13 YİD-TB 10 28 10 7 55 * 9 no lu kaynaktan alınmıştır. ÇİD: Çok ilaca direnç, YİD: Yaygın ilaç direnci, TB: Tüberküloz. 91
Özkara Ş. testleri (5 milyon dolar) ve teknik destek (15 milyon dolar) vardır (7). Sonuç olarak, 21. yüzyılın başında ortaya çıkan, YİD-TB, tedavisi olanaksız bir TB şeklidir. Kötü TB kontrolünün ve kötü tedavi uygulamalarının bir ürünüdür. Bulaşarak yayılması korkutucudur. Bugün, hem tıbbi çevrelerin, hem de kamuoyunun yeniden TB kontrolüne, TB tedavisinin doğru rejimlerle ve düzenli uygulanmasına dikkatini çekmiş, dirençli TB şekilleri için de gerekli uygulamaların hızla yapılmasını zorlayıcı olmuştur. Bu uygulamalar içinde, güvenilir İDT, iyi hasta tedavisi uygulamaları, ilaç temini ve basil bulaşmasının önlenmesi öne çıkmaktadır. KAYNAKLAR 1. David HL, Newman CM. Some observations on the genetics of isoniazid resistance in the tubercle bacilli. Am Rev Respir Dis 1971;104:508-15. 2. Shah NS, Wright A, Drobniewski F, et al. Extreme drug resistance in tuberculosis (XDR-TB): Global survey of supranational reference laboratories for Mycobacterium tuberculosis with resistance to second-line drugs. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9(Suppl 1):77. 3. Holtz TH, Riekstina V, Zarovska E, et al. XDR-TB: extreme drug-resistance and treatment outcome under DOTS- Plus, Latvia, 2000-2002. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9(Suppl 1):258. 4. CDC. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs worldwide. 2000-2004. MMWR 2006;55:301-5. 5. Report of the meeting of the WHO Global Task Force on XDR-TB, Geneva, Switzerland. 9-10 October 2006 (WHO/HTM/TB/2007.375). 6. Gandhi NR, Moll A, Sturm AW, et al. Extensively drugresistant tuberculosis as a cause of death in patients coinfected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006;368:1575-80. 7. http://www.who.int/tb/xdr/xdr_what_where_how.pdf 8. Extensively drug-resistant tuberculosis-united States, 1993-2006. MMWR 2007;56:250-3. 9. Vaira Leimane: MDR-TB and XDR-TB management and treatment outcome in Latvia (presentation in 37 th Union World Conference on Lung Health, November 2, 2006, Paris). 10. http://www.cybernoon.com/displayarticle.asp?section=fromthepress&subsection=inbombay&xfile=may2007_inbombay_standard13008 11. http://www.andhracafe.com/index.php?m=show&id=23207 12. The Stop TB Strategy. Geneva. World Health Organization, 2006 (WHO/HTM/TB/2006.368). 13. The Global Plan to Stop TB, 2006-2015. Geneva. World Health Organization, 2006 (WHO/HTM/STB/2006.35). Yazışma Adresi Şeref ÖZKARA Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Keçiören-ANKARA e-mail: ozkaraseref@yahoo.com 92