SÜREKLİ SALIM SAĞLAYAN TABLET

SÜREKLİ SALIM SAĞLAYAN TABLET SÜREKLİ SALIM SAĞLAYAN KARBAMAZEPİN TABLETİ Karbamazepin HPMC Laktoz Magnezyum Stearat 200 mg 40 mg 160 mg 15 mg MADDE FONKSİYONLARI Karbamazepin : Etken Madde HPMC : Dağıtıcı Laktoz : Seyreltici doldurucu Magnezyum Stearat : Kaydırıcı HESAPLAMALAR Tablet formülasyonlarının hazırlanmasında basım için 100g ; toz kontrolleri için 50 g toz gerekmektedir ancak bunun için ayrıca toz hazırlanmayacak; basım için hazırlanan 100 g toz un 50 g ında toz kontrolleri yapılması akabinde bu toz geri kalanıyla tekrar birleştirilecektir. Bu yüzden hesaplamalar 100 g üzerinden yapılacaktır. Formülasyondaki Toz Ağırlığı: 200 mg + 40 mg + 160mg + 15 mg = 415 mg Çalışılacak ağırlık: 100 g + 50 g = 150 g 415 mg preperatta 200 mg Karbamazepin 100 g preperatta x g Karbamazepin x = 48,19 g Karbamazepin 415mg preperatta 40 mg HPMC 100 g preperatta x g HPMC x = 9,64 g HPMC 415mg preperatta 160 mg Laktoz 100 g preperatta x g Laktoz x = 38,55 g Laktoz 415mg preperatta 15 mg Magnezyum Stearat 100 g preperatta x g Magnezyum Stearat x = 3,61 g Magnezyum Stearat 1

HAZIRLANIŞ Yöntem olarak direkt basım seçilmiştir. Formülsyondaki etken madde ve yardımcı maddeler üzerinde maddeler serbest akış gösterdiklerinden herhangi bir akış düzeltme işlemi yapılmayacaktır. Bu sebeplerden ötürü toz karışımı hazırlandıktan sonra direkt olarak basım işlemine geçilebilir. Formülasyona giren maddeler tek tek tartılır. Tartılan HPMC üzerine laktoz eklenerek progresif olarak karıştırılır. Bu karışım üzerine tartılan miktarda karbamazepin eklenerek progresif olarak karıştırılır. Karışım son olarak tartılan miktarda Magnezyum Stearat üzerine eklenerek progresif olarak karıştırılır. Elde edilen 100 g lık toz karışımının 50 g ı ayrılarak bu kısım üzerinden toz kontrollerine geçilir. Bu kontroller sonrasında mevzubahis olan toz diğer kısım toz ile karıştırılarak basım işlemine geçilir. 2

TOZ KONTROLLERİ AKIŞKANLIK KONTROLLERİ 1- Yığın açısı tayini ve Akış süresi tayini (EP 1997): Amaç: Verilen tozun belirlenen koşullarda dikey olarak akış yeteneğinin saptanması. Yöntem: Kuru ve alt ucu uygun bir şekilde kapatılmış olan huniye, 50 g test örneği sıkıştırmadan yerleştirilir. Huninin alt ucu açılarak örnek huniden akıtılır. Akan tozun oluşturduğu yığının eğim açısı hesaplanır. Bu işlem üç kez tekrarlanarak bulunan sonuçlar not edilir. Tozun akış yeteneği elde edilen açı değerine göre belirlenir. Buna göre; α < 30 0 Serbest akış α < 40 0 Zor akış α < 50 0 Akış yok Bulgular: h (cm) r (cm) Α ( ) t (s) 1 3,3 5,15 32,65 4 2 3,1 4,65 33,69 3,5 3 3,0 4,75 32,27 3,7 α ort = 32,87 32,87, Sonuç ve Yorum: Toz karışımında yapılan yığın açısı ve akış süresi tayinleri sonucunda akış süresi 2 s den kısa olması gerekirken 3,5 ila 4 saniye olarak görülmüş, yığın açısı (32,87) ise toz karışımının Zor Akış gösterdiğine işaret etmiştir. Bu sonuçlar ışığında karbamazepin tablet formülasyonu basım için uygun değildir. Basım yapıldığı taktirde toz, tablet makinesinin mühresine homojen dolmayacağından, ağırlık, etken madde miktarı, sertlik v.b. bakımlardan homojen olmayan tabletler elde edilebilir. 3

2- Görünür hacim, Vuruş hacmi, Görünür Dansite ve Vuruş Dansitesi Tayini (EP 1997) Basılabilirlik indisi (USP 2000) Amaç: Belirlenen koşullarda vuruş öncesi ve sonrası görünür hacimlerini, tozun sıkıştırılabilirliğini, tozun vuruş öncesi ve sonrası dansitelerini saptamak ve bunun üzerinden tozun basılabilirliği hakkında fikir edinmek. Yöntem: 50 g toz numunesi volumetreye aktarılır. Öncelikle 10 vuruş yaptırılarak yüzey düzlüğü sağlanıp görünür hacim ölçülür(v 10 ) daha sonra 90 vuruş daha yaptırılarak Vuruş hacmi tespit edilir ( V 100 ). V 10 - V 100 sıkıştırılabilirlik değeri 50 g toz için 10 ml veya daha az olmalıdır. Basılabilirlik indisi için bulunan değerler ise şöyle yorumlanır; % BASILABİLİRLİK AKIŞ ÖZELLİĞİ 15 Mükemmel 12-16 İyi 18-21 Uygun 23-35 Zayıf 33-38 Çok Zayıf >40 Çok Çok Zayıf Veriler: V 10 = 80 ml görünür hacim V 100 = 70 ml vuruş hacmi V 10 -V 100 = 10 ml Görünür dansite : 50g/V 10 = = 0,625 g/ml Vuruş dansitesi : 50g/ V 100 = 0,71 g/ml Basılabilirlik İndisi (I) : (1- V 100 / V 10 )x100 I= % 12,5 Sonuç ve Yorum: Sürekli salım sağlayan Karbamazepin tablet formülasyon tozu üzerinde yapılan Görünür hacim, Vuruş hacmi, Görünür Dansite ve Vuruş Dansitesi Tayini Basılabilirlik indisi tayini sonrasında elde edilen bulgulara göre sıkıştırılabilirlik değeri istenen değerler arasında bulunmamıştır. (<10 ml) Basılabilirlik indisi de (12,5) akış özelliğinin iyi olduğu çıkarımına götürmektedir. Toz karışımı basılabilirlik açısından iyi olmasına karşılık sıkıştırılabilirliği sınır değerdedir. Bu durumun olası olumsuz yansıması basım esnasında üst zımbada zorlama ya da tablet sertliğinde değişkenlikler olabilir. 4

TABLETLER ÜZERİNDE YAPILAN KONTROLLER 1- Çap ve Kalınlık Tayini: Amaç: Basılan tabletlerin çap ve kalınlıklarının saptanması. Çap ve kalınlık, tabletin ağırlığı, uygulanan kompresyon kuvveti, tabletin porozitesi ve yoğunluğu ile ilişkilidir. Saptanan kalınlıkların oluşturduğu dağılımın varyasyon katsayısının (VK), kaynaklarda belirtilen sınırların üstünde çıkmaması gereklidir. VK: Standart sapmanın ortalamaya bölünmesiyle elde edilen değerdir. Bulunan verilerin ortalamadan % de kaçlık bir sapma sergilediğini gösterir. Saptanan kalınlık değerlerindeki farklılıkların kabul edilebilir sınırlar dışında olması kullanılan toz karışımının mühreye homojen bir şekilde dolmadığını ve tozun akışkanlığının basım tekniğine uygun olmadığını gösterir. Sınırlar dışındaki çap ve kalınlık sapması ağırlık ve içerik tekdüzeliği bakımından da olumsuz sonuçların habercisidir. Ağırlık ve içerik bakımından değişken tabletler arasında biyoyararlanım farklılıkları gözlenmesi kaçınılmazdır. Basılan tabletler arasındaki kalınlık sapmalarının yüksekliği; tablet üzerine basım sırasında uygulanan kompresyon kuvvetinde de değişikliklere neden olur. Bu ise tabletlerin sertliğini ve aşınmaya dayanıklılığını azaltacağından sertlik tayini ve firiyabilite testleri sonuçlarının da uygunsuzluğu hakkında ipuçları erir. Bilindiği gibi tablet sertliği ve firiyabilitesi oral alınan tabletler için biyoyararlanım açısından önemli kriterlerdir. Sertliği ve firiyabilitesi farklı olan tabletlerin dezentegrasyon ve dissolüsyonlarında farklılıklar görülecektir. Bu farklılıklar tabletlerin biyoyararlanımlarında da değişkenliklere neden olur. Yöntem: Kompas kullanılarak basılan tabletlerin çap ve kalınlıkları ölçülür. % 5 ya da daha küçük sapmalar kabuledilebilir, % 5 ten büyük sapmalar ise formülasyon ve ambalajlama sorunlarına işaret eder. Tb. No Çap (cm) Kalınlık (cm) 1 1,23 0,27 Çap ort : X 1,21 2 1,21 0,27 Çap SS : 0,00875595 3 1,21 0,27 Çap %VK (100 x SS / X): 0,723034712 4 1,21 0,27 5 1,20 0,27 Kalınlık ort : X 0,2710 6 1,22 0,27 Kalınlık SS : 0,003162278 7 1,20 0,27 Kalınlık %VK (100 x SS / X): 1,166892126 8 1,21 0,27 9 1,21 0,28 10 1,21 0,27 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Bulgular ve Yorum: Sürekli salım sağlayan karbamazepintabletler üzerinde yapılan çap ve kalınlık ve bunlara bağlı SS, VK hesaplamaları sonucu ne çap ne de kalınlıkta %5 ten büyük bir sapma gözlenmiştir. Sürekli salım sağlayan karbamazepin tablet formülasyonu çap ve kalınlık değişkenlikleri bakımından uygundur. 5

20 2- Sertlik Tayini (EP-1997): Amaç: Belirli koşullar altında tabletlerin kırılmaya karşı direncinin, tabletleri kırmak için gerekli kuvvetin ve partiküller arası kohezyonun (birbirine yapışma) ölçülmesi amacıyla yapılır. Tabletlerin sertlikleri: Toza üst zımba tarafından uygulanan basınçla, Tablet basım hızıyla, Kullanılan kaydırıcının cinsi ve miktarıyla yakından ilgilidir. Uygulanan basınç arttıkça tablet sertliği de artar. Gereğinden fazla kaydırıcı kullanıldığında kaydırıcının partiküller arasına girmesinden dolayı partiküller arası kohezyon azalacak ve sonuçta tablet sertliği de azalacaktır. Ayrıca kaydırıcıların ilavesinden sonra karıştırma süresi de önemlidir. Karıştırma süresinin uzun tutulması, partiküllerin iç yüzeyinin de kaydırıcıyla kaplaması sonucu sertlikte azalmaya neden olur. Tabletlerin sertliği tabletlerin mekanik dirençlerinin göstergesidir. Mekanik direnç için bir diğer önemli parametre ise tabletlerin ağırlıklarıyla ilişkisi olmayan gerilme direncidir. Tablet sertliği; tabletlerin depolanma, taşınma, kaplanma ve kullanılmadan önce aşınmaya-kırılmaya karşı dirençleri ile ilgilidir. Düşük sertlikli tabletlerde aşınmaya, ufalanmaya yada kırılmaya daha fazla maruz kalır. Bu gibi durumlar ise etken madde kaybına neden olur. Ayrıca tablet sertliği ile tabletin dağılabilirliği arasında yakın ilişki vardır. Fazla sert olan tabletler dezentegrasyon ve dissolüsyonlarına uğrayamayacaktır ve bu tabletlerin biyoyararlanımlarını düşürecek ya da istenen biyolojik cevabın ortaya çıkma süresini uzatır. Tüm bu parametreler göz önünde bulundurulduğunda, tabletlerin sertliklerinin mide ortamında hızla dezentegre olacak kadar düşük ancak, üretiminden hastanın kullanımına dek, ambalajlama, taşıma ve saklama esnasında tablet bütünlüğünü koruyacak kadar yüksek olması hedeflenir. Bulgular: Heberlein sertlik ölçme cihazı kullanılır. 10 tablet çalışılır. Sonuçlar kilopound veya Strog-Cobb cinsinden ölçülerek Newton cinsinden verilir. Tb. No Sertlik (klbf) (Kilopound Force) Sertlik (kn) (KiloNewton) 0,4535924 1 pound kg 1 pound 4,44822 N 1 klbf 4,44822kN 1 4,10 18,24 Ort. Tb. Sertliği: 13,74 2 2,60 11,57 Standart Sapma: 2,2335 3 2,40 10,68 % VK: 16,2494 4 3,00 13,34 Tb çapı (cm): 1,21 Tb. Klnlk (cm): 0,2710 5 2,60 11,57 Gerilme drnc: σ =2.F/π.D.t 6 3,20 14,23 σ = 26,6987 7 3,10 13,79 σ = Gerilme Direnci 8 3,20 14,23 F= Sertlik 9 3,10 13,79 D= Tb çapı (cm) 10 3,60 16,01 t= Tb. Kalınlık (cm) Sonuçlar ve Yorum: Sertlik değerleri %16 ün üzerinde farklılıklar göstermiştir. Bu durum ürünler arası tekdüzelik prensibine aykırıdır. Bu halde tabletlerin dağılım profilleri farklılık göstererek etkinin ortaya çıkma süresi tabletler arasında değişebilir. Durumun olası nedeni toz karışımının homojen olmaması, kaydırıcı dağılımının farklılıklar göstermesi olabilir. 6

3- Kaplanmamış tabletlerin friyabilitesi (kırılganlığı) (Ufalanmaya, aşınmaya dayanıklılık testi) (USP XXIII ; EP-2001) Amaç: Belirlenen koşullar altında kaplanmamış tabletlerin mekanik zorlamayla kırılganlıklarının tespiti amacıyla yapılır. Bu testin tabletlerin mekanik direnci ile yakın ilişkisi vardır ve beraber düşünülmelidir. Yöntem: Testte 0,65g ve daha hafif tabletler için 20 tablet; 0,65 g dan daha ağır tabletler için 10 tablet kullanılır. Üzerindeki tozlar temizlenerek tabletler tartılır. Bu tabletler friyabilitöre yerleştirilerek cihaz çalıştırılır. 100 devir dönmesi sonucunda friyabilatör kapatılarak tabletler çıkarılır.çıkarılan tabletler üzerindeki tozlar temizlendikten sonra ikinci kez tartımları yapılır. Bu iki tartım sonuçları formülde yerine konularak (B) değeri hesaplanır. Hesaplanan değerin % 1 ya da daha düşük olması gerekmektedir. Friyabilatör B = 100(1-W/W 0 ) W 0 : İlk tartım sonucu W : Son tartım sonucu Bulgular: W 0 = 8,375 g W = 8,325 g B = 100 x [1-(8,325/8,375)] B = % 0,5970 Sonuç: Aşınma testi sonucunda ağırlık azalması sınır değer olan % 1 in altında bulunmuştur. Bundan yola çıkarak tabletlerin ufalanma ve aşınmaya karşı dayanıklı olduğu söylenebilir. 7

4- Ağırlık Değişkenliği (USP XXIV) (TF 1974) Amaç: Rastgele seçilen 20 tabletin ağırlıkları arasındaki değişkenliğin ölçülmesidir. Sapmaların tabloda verilen değerler dışında olması istenmez. Ağırlık sapmasının öngörülmüş sınırlar dışında olması tozun akışkanlığının sorunlu olduğunu düşündürür. Ağırlık sapmasının sınırlar dışında olması aynı zamanda tabletlerin kalınlıklarının farklılığı, dolayısıyla sertliklerinin ve sertlikle ilişkili olan dezentegrasyon de dissolüsyona uğramalarının farklılığını ve en önemlisi içerik tekdüzeliğinin olmamasını da akla getirmelidir. Bu farklılıklar evrensel ilaç tanımındaki tekdüzelik ilkesiyle uyuşmamaktadır ve biyoyararlanım ile etki potansiyelinin değişkenlik göstermesine neden olur. Yöntem: 20 tablet tartılır ve ortalama ağırlıkları hesaplanır. (20 tablet temin edilemediğinde 10 tabletle de alınabilir). Tabletler teker teker tartılır; 2 tabletten daha fazlasının ağırlıklarındaki sapma, aşağıdaki cetvelde bildirilen en az (A) yüzde oranından veya hiçbir tablette en çok (B) yüzde oranında fazla olmamalıdır. Tb. No Bulgular: Ağırlık (mg) CETVEL Ortalama Ağırlık Yüzde Sapma A B 80 mg veya daha az ± 10 ± 15 80 mg ila 250 mg ± 7,5 ± 12,5 250 mg dan daha fazla ± 5 ± 10 1 424 Ort. Ağırlık (m ort ) 421,650 2 423 3 423 A= m ort x 5/100 21,083 B= m ort x 10/100 42,165 4 418 m ort + A 442,733 m ort + B 463,815 5 419 m ort - A 400,568 m ort - B 379,485 6 415 7 415 Sonuç ve Yorum: Ölçümü yapılan tabletlerin tamamı "250 mg'dan ağır 8 422 tabletler için farmakopenin belirttiği sınır" olan yüzde 5'lik sapmadan daha fazla sapma göstermemiştir. 9 423 Tabletler ağırlık tektüzeliği bakımından USP XXIV ve TF 1974'e 10 421 uygundur. 11 422 12 423 13 430 14 421 15 420 16 422 17 423 Serkan Türkmen 18 425 20225682 19 423 Sabah A3 Grubu 20 421 8