KEPPRA 500 mg/ 5 ml KONSANTRE İNFÜZYON ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON FORMÜLÜ: Etken Madde : Levetirasetam 500 mg/ 5 ml Yardımcı maddeler : Sodyum asetat, 8.2 mg, Gl. Asetik asid k.m., Sodyum klorür 45 mg, Enjeksiyonluk su k.m. 5 ml. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ: Farmakodinamik Özellikleri: Levetirasetam bir pirolidon türevidir (α-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği bulunmamaktadır. Levetirasetam ın etki mekanizmasının hala tam olarak açığa kavuşturulamamış olmasına rağmen mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı olduğu ortaya çıkmıştır. İn vitro ve in vivo çalışmalar, levetirasetamın temel hücre karakteristiklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir. İn vitro çalışmalar levetirasetam ın intranöral Ca+2 seviyelerini, N tipi Ca+2 akımını kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+2 salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve β-karbolinler ile indüklenen GABA- ve glisin-kapılı akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca, in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi, vezikül birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A dır. Epilepsinin fare odyojenik modelinde, levetirasetam ve ilişkin analoglarının, sinaptik vezikül proteini 2A ya bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma potansiyelleri arasında ilişki mevcuttur. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, ilacın antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir. Parsiyel ve birincil jeneralize nöbetli hayvan modellerinde yapılan çok sayıda çalışma ile levetirasetamın prokonvülzan etkileri olmaksızın epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki etkinliği ile (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) klinik öncesi farmakolojik profilin geniş spektrumu doğrulanmıştır. 1 / 14
Farmakokinetik Özellikleri: Farmakokinetik profili oral uygulamadan sonra karakterize edilir. 1500 mg levetirasetam tek dozun 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikada intravenöz uygulaması, 1500 mg (500 mg x 3 tablet) oral uygulama ile biyoeşdeğerdir. 4000 mg a kadar dozun 100 ml % 0.9 sodyum klorür içinde seyreltilerek 15 dakika intravenöz uygulanması ve 2500 mg a kadar dozun 100 ml % 0.9 sodyum klorür içinde seyreltilerek 5 dakikada intravenöz uygulanması değerlendirilmiştir. Farmakokinetik ve güvenlik profilleri, güvenlik ile ilgili herhangi endişenin olmadığını doğrulamaktadır. Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusaldır ve bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan dozlarda, klerensinde bir değişiklik olmaz. Levetirasetam ın zamandan bağımsız farmakokinetik profili 4 gün süre ile b.i.d. dozlama ile 1500 mg intravenöz uygulamayı takiben konfirme edilmiştir. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Farmakokinetik profili sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında karşılaştırılabilir düzeydedir. Erişkinler ve adölesanlar: Dağılma : 17 denekte 1500 mg dozun 15 dakikada intravenöz tek doz uygulanmasını takiben doruk plazma konsantrasyonu (Cmax) 51 ± 19 µg/ml dir. İnsanlarda doku dağılımı ile ilgili veri yoktur. Levetirasetam ve primer metaboliti plazma proteinlerine %10 dan düşük oranda bağlanır. Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 0,7 l/kg dır ve bu değer toplam vücut su hacmine çok yakındır. Biyotransformasyon : Levetirasetam insanlarda yüksek oranda metabolize olmaz. Majör metabolik yolağı (dozun % 24 ü) asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin açığa çıkarılmasında, insan karaciğer sitokrom P 450 izoformları rol oynamamaktadır. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil çok sayıda dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 farmakolojik olarak aktif değildir. Ayrıca, iki minör metaboliti de saptanmıştır. Bunlardan biri pirolidon halkasının (dozun % 1.6 sı) hidroksilasyonu ile elde edilmiştir, diğeri ise pirolidon halkasının (dozun % 0.9 u) açılmasıyla elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6 sını oluşturmaktadır. 2 / 14
İn vivo çalışmalarda, levetirasetamın veya primer metaboliti için enantiyomerik bir dönüşümü kanıtlanmamıştır. İn vitro çalışmalarda, levetirasetamın ve primer metabolitinin insan karaciğer sitokrom P 450 izoformlarını, glukuronil transferaz ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonuna etki etmez. Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde etinilestradiol konjugasyonu veya CYP1A1/2 aktivitesi üzerine çok az etkilidir veya hiç etkili değildir. Levetirasetam yüksek konsantrasyonlarda (680μg/ml), CYP2B6 ve CYP3A4 ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur, ancak, levetirasetamın günde iki kez yinelenen 1500 mg doz uygulamasını takiben C maks a yaklaşan konsantrasyonlarında, etkilerin biyolojik olarak ilişkili olmadığı düşünülmektedir. Bu nedenle, Keppra nın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlarla enzim indüksiyonu bakımından Keppra ile etkileşimi beklenmemektedir. Eliminasyon : Plazmadaki yarılanma ömrü yetişkinlerde 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg dır. Verilen dozun %95 i vücuttan idrar yoluyla atılır (yaklaşık olarak dozun %93 ü 48 saat içinde atılır). Verilen dozun sadece % 0.3 ü dışkı yolu ile atılır. Levetirasetam ve birincil metabolitinin kümülatif idrar yolu ile atılımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla dozun % 66 ve % 24 üne tekabül eder. Levetirasetam ve ucb L057 nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dakika/kg dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile ;birincil metabolitinin de glomerular filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Yaşlılar : Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyondaki böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak % 40 artmakta ve 10-11 saate çıkmaktadır. Çocuklar (4-12 yaş) : Pediyatrik hastalardaki farmakokinetikler intravenöz uygulamanın ardından araştırılmamıştır. Ancak, levetirasetamın farmakokinetik özelliklerine, intravenöz uygulamanın ardından yetişkinlerdeki farmakokinetiklere ve oral uygulamanın ardından çocuklardaki 3 / 14
farmakokinetiklere dayanarak, levetirasetam maruziyetinin (AUC) 4-12 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda intravenöz ve oral uygulamayı takiben benzer olması beklenmektedir. 6-12 yaş aralığındaki epileptik çocuklara 20 mg/kg tek doz verilmesini takiben, levetirasetamın yarılanma ömrü 6 saat olmuştur. Görünen vücut klerensi epileptik yetişkinlere göre %30 daha yüksektir. 4-12 yaş aralığındaki epileptik çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonuna 0.5 ila 1.0 saat sonra ulaşır. Eğrinin altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için doz orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg dır. Böbrek yetmezliği : Hem Levetirasetam ve hem primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğine sahip hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak Keppra nın günlük idame dozunun ayarlanması tavsiye edilmektedir. Anürik son devre böbrek yetmezliğine sahip erişkin hastalarda yarılanma ömrü diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde sırasıyla yaklaşık 25 ve 3.1 saat dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması % 51'dir. Karaciğer yetmezliği : Hafif ve orta derecedeki karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda levetirasetamın klerensi ile ilgili bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda, eş zamanlı bir böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensi, %50 den fazla bir azalma göstermiştir. ENDİKASYONLARI: Keppra, yeni epilepsi tanısı konmuş 16 yaş ve üzerindeki hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıç nöbetlerinin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır. Keppra aşağıda belirtilen durumlarda ek-tedavi endikasyonuna sahiptir: - 4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarında, ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde - 12 yaşın üstündeki Juvenil Myoklonik Epilepsili adölesan ve erişkin hastalarda miyoklonik nöbetlerin tedavisinde 4 / 14
- İdiyopatik jeneralize epilepsili 4 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde Keppra steril konsantre infüzyon çözeltisi oral uygulamanın geçici olarak mümkün olmadığı hastalar için alternatiftir. KONTRENDİKASYONLARI: Levetirasetam, diğer pirolidon türevleri veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. UYARILAR/ÖNLEMLER: Mevcut klinik deneyimlere göre, Keppra tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılması önerilmektedir. (Örn: yetişkinlerde 2-4 haftada bir 2 x 500 mg/gün; çocuklarda 2 haftada bir 2 x 10 mg/kg/gün ü geçmemek şartıyla azaltarak). Çocuklarla ilgili eldeki veriler, ergenlik ve büyümeye etkisinin olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyonu, ergenlik ve çocuk doğurma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir. Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan levetirasetam tedavisindeki yetişkin ve çocuk hastaların %14'ünde epilepsi nöbeti sıklığında %25'in üzerinde artış bildirilirken bu artış plasebo alan yetişkin ve çocuk hastaların sırası ile %26 ve %21'nde bildirilmiştir. Keppra, idiyopatik jeneralize epilepsili yetişkinlerde ve adölesanlarda primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde kullanıldığında absansların sıklığında değişiklik olmamıştır. Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır böbrek yetmezliği olan hastalara verilecek dozun tespitinden önce böbrek fonksiyonlarının takibi önerilmektedir (bakınız bölüm "Kullanım şekli ve Dozu"). Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir. Bu tıbbi ürün, flakon başına 0.313 mmol (veya 7.196 mg) sodyum içermektedir. Kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için bu durum göz önüne alınmalıdır. Gebelik ve Emzirme Döneminde kullanım: Gebelik kategorisi C. Hamile kadınlarda levetirasetam kullanımına yönelik yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlardaki araştırmalar üreme üzerinde toksik etki göstermiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. 5 / 14
Keppra hamilelik boyunca çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık daha kötüleşebilir, anneye ve fetusa zarar verecek durumlar ortaya çıkabilir. Levetirasetam anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle, ilaç kullanırken anne sütü ile besleme önerilmemektedir. Araç ve makina kullanmaya etkisi : Araç ve makina kullanımı gibi dikkat gerektiren durumlara yönelik etkisine ait bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, kişiden kişiye değişen hassasiyete bağlı olarak tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili semptomlar görülebilir. Bundan dolayı bu tür görevleri yapacak kişilerin, araç sürücülerinin ve makina operatörlerinin dikkatli olması gereklidir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların yeteneklerinin etkilenmediği kanıtlanıncaya dek araç veya makine kullanması tavsiye edilmemektedir. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER: Keppra intravenöz kullanımı ile ortaya çıkan yan etkiler Keppra oral kullanımı ile bağlantılı görülen yan etkiler ile aynıdır. Başlıca raporlanan istenmeyen etkiler; sersemlik hissi, somnolans, baş ağrısı, postural sersemlik hissi olarak bildirilmiştir. Keppra intravenöz uygulama limitlidir ve oral ve intravenöz formülasyonlar biyoeşdeğer olduğundan Keppra intravenöz için güvenlik verileri Keppra oral kullanım ile aynıdır. Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü 16 yaş ve üzeri adelösan ve erişkinlerde yürütülen monoterapi çalışmasında, hastaların % 49.8'inde en az bir ilaca bağlı istenmeyen etki görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler, yorgunluk ve somnolans'dır. Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü erişkin hastalarda yürütülen klinik çalışmalardan elde edilen güvenilirlik verilerine göre; Keppra grubunda hastaların %46.4'ü; plasebo grubunda ise hastaların % 42.2'sinde istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Ciddi istenmeyen etkiler, Keppra grubunda hastaların % 2.4'ünde, plasebo gruplarında hastaların %2'sinde görülmüştür. En yaygın olarak raporlanan istenmeyen etkiler somnolans, asteni ve sersemlik hissi olarak bildirilmiştir. Güvenilirlik analizinde, belirgin bir doz-cevap ilişkisi bulunmamaktadır fakat santral sinir sistemine bağlı istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ve şiddeti zaman içinde azalmaktadır. 6 / 14
Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü pediyatrik hastalarda (4 ila 16 yaş) gerçekleştirilen bir çalışma, Keppra ve plasebo ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda istenmeyen etki görülme sıklığının sırasıyla %55.4 ve % 40.2, ciddi istenmeyen etki görülme sıklığının ise sırasıyla %0.0 ve % 1.0 olduğunu göstermiştir. Pediyatrik popülasyonda en sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, saldırganlık, sinirlilik, duygusal dalgalanmalar, ajitasyon, anoreksi, asteni ve başağrısı dır. Pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen güvenlik çalışmaları, davranışsal ve psikiyatrik istenmeyen etkilerin yetişkinlere oranla çocuklarda daha sık görülmesi dışında (%38.6 ya karşılık %18.6), yetişkinlerde levetirasetamın güvenlik profili ile uyum içindedir. Bununla birlikte, yetişkinler ile karşılaştırıldığında nisbi risk çocuklarda ve yetişkinlerde benzerdir. Myoklonik nöbetlerin görüldüğü erişkin ve adölesanlarda (12-65 yaş) yürütülen bir çalışmaya gore; Keppra grubunda hastaların %33.3'ünde ve plasebo grubunda hastaların %30'unda istenmeyen etkiler gözlenmiştir. En sık bildirilen istenmeyen etki somnalans ve başağrısıdır. Güvenilirlik sonuçları, myoklonik nöbetli hastalarda, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü erişkin hastalara gore, levetirasetam ile daha az sıklıkta istenmeyen etkilerin görüldüğünü göstermiştir (%33.3'e karşı %46.4). Primer jeneralize tonik-klonik nöbetler ile idiyopatik jeneralize epilepsili çocuklar (4-65 yaş) ve erişkinlerde yürütülen bir çalışmaya göre; Keppra grubunda hastaların % 39.2'sinde ve plasebo grubunda hastaların %29.8'inde tedaviye bağlı istenmeyen etkiler gözlenmiştir. En sık bildirilen istenmeyen etki yorgunluk'tur. Klinik çalışmalardan (erişkinler ve çocuklar) veya ilacın pazara çıkmasının ardından kazanılan deneyimden elde edilen Keppra ile muhtemelen ilişkili olduğu kabul edilmiş istenmeyen etkiler ve bunların dağılımı şu şekildedir: Klinik çalışmalardaki sıklık şu şekilde tanımlanır, çok yaygın görülen ( 1/10) ; yaygın görülen ( 1/100, <1/10); yaygın olmayan ( 1/1,000, <1/100); seyrek ( 1/10,000, <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000) (istisnai raporlar dahildir). Pazar-sonrası deneyimden elde edilen veriler, tedavi edilen popülasyonda istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ile ilgili bir kestirim yapmak için yetersizdir. 7 / 14
- Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar : Çok yaygın : Asteni / yorgunluk - Sinir sistemi bozuklukları : Çok yaygın : Somnolans, Yaygın : Amnezi, ataksi,konvulsiyon, sersemlik hissi, baş ağrısı, hiperkinezi, tremor, denge bozukluğu, dikkat dağınıklığı, hafıza yetmezliği Pazarlama sonrası deneyim : parestezi - Psikiyatrik bozukluklar Yaygın : Ajitasyon, depresyon, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, düşmanca davranış/saldırganlık, insomni, sinirlilik/irritabilite, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler. Pazarlama sonrası deneyim: Davranış bozuklukları, kızgınlık, anksiyete, konfüzyon, halüsinasyon, psikotik bozukluklar, intihar, intihar girişimi ve intihar düşüncesi. - Gastrointestinal bozukluklar. Yaygın : Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, bulantı, kusma. Pazarlama sonrası deneyim : pankreatit - Hepatobiliar bozukluklar Pazarlama sonrası deneyim: karaciğer yetmezliği, hepatit, karaciğer fonksiyon test bozukluğu - Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın : Anoreksi, (levetirasetam ile topiramatın birlikte uygulanmasında anoreksi riski daha yüksektir), kilo artışı Pazarlama sonrası deneyim: kilo kaybı - Kulak ve kulak yolu bozuklukları, Yaygın : Vertigo - Göz bozuklukları Yaygın : Çift görme, bulanık görme - İskelet-kas ve bağ dokusu bozuklukları Yaygın: kas ağrısı - Yaralanma, zehirlenme ve prosedural komplikasyonlar Yaygın : kazaya bağlı yaralanmalar - Enfeksiyon ve enfestasyonlar Yaygın : Enfeksiyon, nazofarenjit - Solunum göğüs ve mediastinal bozukluklar ; Yaygın : Öksürük artışı 8 / 14
- Deri ve subkutanöz doku bozuklukları Yaygın : eritemli deri döküntüsü, ekzema, kaşıntı Pazarlama sonrası deneyim: Alopesi, bir çok vakada Keppra tedavisi kesildiğinde iyileşme gözlenmiştir. - Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Yaygın : Trombositopeni Pazarlama sonrası deneyim: Lökopeni, nötropeni, pansitopeni (bazı vakalarda tanımlanan kemik iliği supresyonu ile beraber) BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER: Yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmalardan elde edilen veriler, Keppra nın diğer antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve pirimidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da Keppra nın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir. Yetişkinlerde gerçekleştirilen resmi farmakokinetik çalışmalar ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda klinik olarak belirgin bir ilaç etkileşimi bulunmamıştır. Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, beraberinde uygulanan karbamazepin ve valporik asidin dengeli-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Ancak veriler enzim indükleyen antiepileptik tıbbi ürünlerin, levetirasetam klerensini, %22 oranında arttırdığını göstermiştir. Doz ayarlaması gerekmemektedir. Böbrek tübüllerinin salgısını bloke eden bir ajan olan probenesid in (Günde 4 kere 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar, sulfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Levetirasetamın günlük 1000 mg lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiklerini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemektedir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin in birlikte 9 / 14
kullanımının levetirasetamın farmakokinetiğine etkisi yoktur. Levetirasetam 2000mg/gün digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Protrombin zamanı değişmemiştir. Levetirasetamın alkol ile etkileşimine yönelik bir veri bulunmamaktadır. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU: Keppra tedavisine oral veya intravenöz uygulama ile başlanır. Oral uygulamadan intravenöz uygulamaya herhangi bir ayarlama yapılmaksızın doğrudan geçilir. Keppra steril infüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir ve 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dak. intravenöz infüzyonla uygulanır. 4 günden daha uzun süren periyodlarda levetirasetamın intravenöz uygulanması ile ilgili yeterli deneyim bulunmamaktadır. Kullanma Klavuzu : Genel Doz : 1000 mg 3000 mg / gün Keppra günde iki kez, sabah ve akşam hergün aynı saatte uygulanır. Keppra sterile konsantre infüzyon çözeltisi 1 flakonda 500 mg levetirasetam içerir (500 mg / 5 ml) İkiye bölünmüş dozda günlük total 500, 1000 mg 2000 mg veya 3000 mg doz için önerilen hazırlama ve uygulama için Tablo 1 e bakınız. Tablo 1 : Keppra steril konsantre infüzyon çözeltisinin hazırlanması ve uygulanması Doz Çekilen hacim Seyreltici hacmi İnfüzyon süresi Uygulama sıklığı Günlük toplam doz 250 mg 2.5 ml (yarım 5 ml flakon) 100 ml 15 dak. Günde 2 kez 500 mg/gün 500 mg 5 ml/(1x5 ml flakon) 100 ml 15 dak. Günde 2 kez 1000 mg/gün 1000 mg 10 ml (2x5 ml flakon) 100 ml 15 dak. Günde 2 kez 2000 mg/gün 1500 mg 15 ml (3x5 ml flakon) 100 ml 15 dak. Günde 2 kez 3000 mg/gün Monoterapi 16 yaş üzeri adölesanlar ve erişkinler Tavsiye edilen başlangıç tedavi dozu günde iki kere 250 mg'dır. 2 haftadan sonra başlangıç tedavi dozu günde iki kere 500 mg olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik cevaba göre doz, iki 10 / 14
haftada bir günde iki kez 250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır. Ek-tedavi Yetişkinlerde((> 18) ve ve 50 kg veya üzerindeki adölesanlarda (12-17 yaş): Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kere 500 mg dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir. Klinik cevap ve tolerabiliteye göre doz günde iki kez 1500 mg a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri 2 4 haftada bir, günde iki kere 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir. Yaşlılarda (65 yaş üstü kişilerde): Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozun ayarlanması tavsiye edilmektedir. 4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş): Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kere 10 mg/kg dır. Klinik cevap ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg a çıkartılabilir. Doz değişimleri 2 haftada bir, günde iki kere 10 mg/kg ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkin doz kullanılmalıdır. 50 kg üzerindeki çocuklarda dozaj yetişkinler ile aynıdır. Hekim ağırlık ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir. Çocuklar ve adölesanlar için tavsiye edilen dozaj Ağırlık Başlangıç dozu Günde iki kere 10 mg/kg Maksimum doz Günde iki kere 30 mg/kg 15 kg (1) Günde iki kere 150 mg Günde iki kere 450 mg 20 kg (1) Günde iki kere 200 mg Günde iki kere 600 mg 25 kg Günde iki kere 250 mg Günde iki kere 750 mg 50 kg üzeri (2) Günde iki kere 500 mg Günde iki kere 1500 mg (1) 20 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların, tedaviye Keppra 100 mg/ml oral çözelti ile başlaması tavsiye edilir. (2) 50 kg veya üzeri ağırlığa sahip çocuklarda dozaj yetişkinler ile aynıdır. 11 / 14
Yeni doğan ve 4 yaşından küçük çocuklarda: Keppra nın 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkinlik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez. Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda: Günlük doz kişinin böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanır. Yetişkin hastalar için aşağıdaki tablo bu dozu hesaplamada kullanılır. Bu tabloyu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak hesaplanmalıdır. CLcr ml/dak değeri, aşağıdaki formülü kullanarak serum kreatinin (mg/dl) üzerinden saptanabilir. [ 140-yaş (yıl) ] x ağırlık (kg) CLcr (ml/dak)= (kadınlar için 0.85 ile çarpılır) 72 x serum kreatinin (mg/dl) CLcr Vücut Yüzey Alanı (BSA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanmıştır: CLcr (ml/dak) CLcr (ml/dak/1.73m 2 )= x 1.73 BSA (m 2 ) Böbrek Fonksiyon Bozukluğunda yetişkin hastalarda doz ayarlaması GRUP KREATİNİN KLERENSİ (ml/dak/1.73 m 2 ) DOZ VE DOZ SIKLIĞI Normal > 80 Günde iki kere 500-1500 mg Hafif 50-79 Günde iki kere 500-1000 mg Orta 30-49 Günde iki kere 250-750 mg Ağır < 30 Günde iki kere 250-500 mg Böbrek yetmezliğinin son evresinde - Günde bir kere (2) 500-1000 mg olan ve diyalize giren hastalarda (1) (1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg lık yükleme dozu önerilmektedir. (2) Diyalizi takiben 250 500 mg lık ek doz önerilmektedir. Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu tavsiye, böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmayı baz alır. Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalarda: Hafif orta şiddetteki karaciğer yetmezliklerinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliklerinde, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince 12 / 14
göstermeyebilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <70 ml/dak olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilmektedir. DOZ AŞIMI: Aşırı dozda Keppra alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır. Hemodiyaliz uygulanabilir. Diyaliz ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metabolit için %74 tür. Doktora danışılmadan kullanılmamalıdır. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. SAKLAMA KOŞULLARI: 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Seyreltilmiş Tıbbi Ürünün Saklama Koşulları: Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, ürün seyreltme işleminden sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğu altındadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında yapılmadığı sürece, saklama süresi 2-8 C'de 24 saatten daha uzun bir süre olmamalıdır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ İÇERİĞİ: KEPPRA steril infüzyon çözeltisi 5 ml lik teflon yüzlü tıpa ve alüminyum/polipropilen geçme kapak ile kapatılmış Tip I cam flakonlarda ve 10 flakonluk karton kutularda ambalajlanmıştır. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ: KEPPRA 250 mg Film Tablet (50 tablet), KEPPRA 500 mg Film Tablet (50 tablet), KEPPRA 1000 mg Film Tablet (50 tablet), KEPPRA 100 mg/ml Oral Çözelti (300 ml). 13 / 14
Ruhsat Tarihi ve No. : 02.03.2009 126/91 Ruhsat Sahibi Üretim Yeri : UCB Pharma A.Ş. Rüzgarlıbahçe Cumhuriyet cad. Gerçekler Sitesi B Blok Kat:6 Kavacık / Beykoz 34805 İstanbul / TÜRKİYE : Patheon Italia S.p.A / İTALYA REÇETE İLE SATILIR. CIA71100B 14 / 14