Human Papilloma Virus AŞILARI

Human Papilloma Virus AŞILARI Prof.Dr.Kunter Yüce Hacettepe Üniversitesi Kadın Hast ve Doğum Anabilim Dalı Jinekolojik Onkoloji Ünitesi Başkanı Servikal Patolojiler ve Kolposkopi Derneği Başkanı

İlişki Oranı HPV Serviks Kanseri İlişkisi HPV ve servikal kanser Sigara içme ve Akc kanseri HBV ve Karaciğer kanseri Alkol ve oral kanser Pasif sigara içme ve Akc kanseri Risk faktörü prevalansı 1. American Cancer Society http://www.cancer.org Revised: 11/17/2005 2. Baseman JG. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virology. 2005; 32S: S16 S24 3..Burk RD. Human papillomavirus and the risk of cervical cancer. Hospital Practice. 1999; Nov 15: 103-111.

2008 Nobel Tıp Ödülü Harald Zur Hausen

Servikal karsinogenez - korunma Primer korunma Sekonder korunma HPV Normal serviks Enfeksiyon Temizlenme HPV- Enfekte Serviks Progresyon Regresyon Prekanser Invazyon Servikal Kanser Hafif sitolojik ve/veya histolojik anormallikler HPV testleri P16 INK4a vs.. Triage strategies with HPV testing, P16 INK4a, others Schiffman M, Kjaer SK. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;(31):14-19.

Tarama Programları %100 Etkili Değil. Düşük katılım Yanlış negatif Pap smear sonuçları Persistan onkojenik HPV infeksiyonu Adenokarsinomlar için atipik glandüler hücrelerin saptanma güçlüğü Tarama sonucu izlem yetersizliği 1.Basen-Engquist K. Cervical Cancer Behavioral Factors Related to Screening, Diagnosis, and Survivors Quality of Life Cancer 2003; 98: 2009 2014. 2.Wenzel L. Defi ning and Measuring Reproductive Concerns of Female Cancer Survivors J Natl Cancer Inst Monogr 2005; 94 8; 3. Rogstad KE. The psychological impact of abnormal cytology and colposcopy Br J Ostet Gynaecol 2002; 109: 364-368 4.McIntosh N.Human papillomavirus and cervical cancer. JHPIEGO 2000. 5.Koutsky L. Epidemiology of Genital Human Papillomavirus Infection. Am J Med 1997;102(5A) :3-8

Gelişmiş ülkelerde sekonder korunmanın sorunları Taramanın kabüllenilmesi Smear de yalancı pozitiflik: Gerçek prekürsörlük yönünden değerlendirilmesi Basit lezyonlarda gereksiz aşırı tedavi maliyet!!!

ABD de sekonder korunma Yılda 50 60 milyon Pap test Yılda 3.8 milyon ASC/LSIL olgu Yılda 700,000 CIN 2/3 olgusu Korunma için harcama: 6 milyar dolar Pap test, kolposkopi, LEEP vs. ASC=atypical squamous cells; CIN=cervical intraepithelial neoplasia; LEEP=loop electrosurgical excision procedure; LSIL=low grade squamous intraepithelial lesion.

Gelişmekte olan ülkelerde sekonder korunmanın sorunları Sitolojik taramalara önem verilmemesi,uygulanmaması Organize örnek toplama programları olmayışı Taramanın kabul görme sorunu Kadınların ve pratisyen hekimlerin eğitimi Yeterli sitolog olmaması Sitolog ve sitoteknologların eğitimi Anormal smear li hastaların erken tedavi programları

GELECEK?? Aşı ile primer korunma?

Korunma ve Aşıların Yeri Primer Korunma Sekonder Korunma Sekonder Korunma Yaş 15 20 50 HPV Enfeksiyonu CIN Kanser HPV Testi Sitoloji HPV Testi Diğer Belirteçler Koruyucu Aşılama Terapotik Aşılama

HPV Aşı Kategorileri Terapotik aşılar HPV almış hastaları tedavi etmek: HPV DNA + Sitoloji + CIN 1/2/3 Kanser Koruyucu Aşılar Gelecekteki muhtemel HPV enfeksiyonlarından korunmak HPV enfeksiyonunun servikal kanser yapıcı etkisinden korunmak

Terapotik HPV Aşılarının Amacı Enfekte hücrelerin eredikasyonu Genital siğillerin tedavisi H SIL ve L SIL progresyonunun önlenmesi Servikal kanserli hastalarda rezidü malign hücrelerin eredikasyonu

Hücresel immünite: Sitotoksik T-lenfosit (C-TL) uyarılması Terapotik Aşı Hedef: enfekte hücreler Amaç: viral DNA yı almış, E6 ve E7 proteinlerini üreten hücreleri yıkıma uğratmak.

Terapötik Aşı Mekanizması Sitotoksik T-cell Tümör hücre lizisi

Terapotik Aşılar Yüksek riskli HPV lerin E1 ve E2 proteinleri Yüksek riskli HPV lerin E6 ve E7 onkoproteinleri

Terapotik HPV Aşılarının Özellikleri Virüs çoğalmasını engelleyen terapotik aşılar: E1 ve E2 proteinlerini içerir virüs enfekte kişilerde, virüsün çoğalmasını engeller Servikal neoplazi tedavisi için terapotik aşılar: E6 ve E7 proteinlerini içerir oluşmuş tümör hücrelerine karşıdır

Terapötik HPV Aşılarının Özellikleri Vektör tabanlı: viral/bakteriyel Avantaj Yüksek immünojenik Dezavantaj Güvenlik endişesi, önceki immünizasyon Peptid tabanlı Emniyetli, uygulama kolaylığı Zayıf immünojenik, HLA kompatibilitesi gerekir Protein tabanlı DNA Emniyetli, HLA sınırlaması yok Uygulama, depolama ve transport kolay; şüpheli antijenik ekspresyon Zayıf aktivatör hücre immünitesi Zayıf immünojenik Dendritik hücre tabanlı Yüksek immünojenik Üretimi ve bio doğurganlığı zor Mahdavi A, Oncologist; 2005.

Terapotik aşılar Enstitü Antijen Tip HPV tipi Xenova/Cantab E6 + E Canlı rvaccinia Virusu (TA-HPV) 16,18 Transgene E6,E7,IL2 Canlı rvaccinia Virusu (MVA-HPV-IL2) 16 Xenova/Cantab L2/E6 + E7 Füzyon? proteni (TA-CIN) 16 Cantab L2/E7 Füzyon proteini (TA-GW) 6 Stressgen E7 Füzyon proteini: mikobakterial ısı şok proteini/e7 (HspE7) 16 CSL E6/E7 Füzyon proteini (CerVax 16) 16 Cytel E7 Peptit 16 Leiden Üniver E7 Peptit 16 Zycos E7 Mikropartül ile gönderilen DNA (Zyc 101)16 MediGene L1/E/ Kimerik VLPs 16 NCI L1/L2/E7 Kimerik VLPs 16

Hedef: serbest virus partiküllerinin nötralize edilmesi Amaç: kapsit antijenleri L1/L2 ye karşı nötralizan antikor üretilmesi Hümoral immünite Profilaktik Aşının Hedefi

Koruyucu Aşılar Tip I HPV kapsid proteinleri yapısında virus-benzeri proteinler (Virus-like proteins VLPs) Sadece L1 den oluşan VLP Tip II L1 ve L2 füzyon proteinlerinden oluşan VLPs Tip III VLPs dış yüz self-peptidleri

Yüzde Serviks kanserinde HPV Tipleri Bütün dünya 70.7

HPV L1 Virus Like Particle (VLP) Aşı Sentezi HPV DNA L1 geni HPV L1 geni bir plasmid içine konur HPV Transkripsiyon mrna Boş viral kapsid (VLP) Translation Kapsid proteinleri konakçıda immun cevap oluşumu Ökaryotik hücre

HPV VBP lerin Toplanması papillomavirus VBP (Virüs Benzeri Partikül) nin yapısal modeli L1 Protein (55 57 kd) L1 Kapsomer (~280 kd) VBP (~20,000 kd) 5 x L1 72 Kapsomerler Viral DNA yoktur Enfeksiyöz değil Onkojenik değil Güçlü immunojen Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, Lowy DR, Schiller JT. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:12180 12184 Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons, Inc; 2000:11 51.

Kasım 2002 NEJM 2002;347:1645-51 Koutsky LA,Ault KA,Wheeler CM ve ark

RANDOMİZASYON HPV 16 VLP Koruyucu Aşı (Merck) Median takip 17.4 ay 768 olgu 2.392 kadın HPV 16 VLP Aşı Primer sonuç (1.533 uygun) 16-23 yaş Gebelik (-) Normal Pap Smear <5 seksüel partner IM 40 µg doz 0. gün 2. ay 6. ay 765 olgu Plasebo 225 µg aliminyum adjuvan doz Persiste enfeksiyon Sekonder sonuç Aşı tolerasyonu Koutsky LA, NEJM; 2002.

Enfekte vakaların sayıısı HPV 16 VLP Koruyucu Aşı Etkinliği 80 70 68 68 60 50 40 30 20 10 0 41 41 Persistan 0 Persistent HPV 16 Infection HPV 16 enf. 9 9 0 0 0 CIN olguları CIN Cases 6 6 Transient or Geçici veya Persistent HPV 16 persisten Infection HPV 16 enf. % 91 plasebo Placebo Vaccine aşı 100 kadın yılı aşılı grup % 0 100 kadın yılı plasebo % 3.8 Koutsky LA, NEJM; 2002.

Harper D, Lancet, 2004. Villa L, Lancet Oncol, 2005.

Harper DM,Franco EL,Wheeler C ve ark Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women:a randomised controlled trial Lancet 2004;364:1757-65 HPV 16-18 e karşı aşı GlaxoSmithKline CERVARIX

Bivalan Koruyucu Aşı HPV 16/18 CERVARIX 1.113 kadın 15-25 yaş <6 seksüel partner Normal Pap Smear Condilom tedavisi (-) Sitoloji (-) HPV 16/18 (-) (Glaxo Smith Kline) 6 ay ara ile HPV DNA testi, sitoloji ve serum antikor düzeyi; 3 ay ara ile HPV PCR test 560 kadın HPV 16 L1 VLP 20 µg HPV 18 L1 VLP 20 µg İM 0-1- 6. ay 553 kadın Plasebo,500 µg Aliminyum hidroksit İzleme dönemi 18 ay Primer sonuç HPV 16/18 için koruyucu aşının etkinliği Sekonder sonuç Sitoloji; LSIL,HSIL ve histoloji; LSIL(CIN1), HSIL(CIN2 veya 3), Ca li olgularda aşının etkinliği 27 ay Harper MD, Lancet; 2004.

HPV 16/18 Koruyucu Aşı Etkinliği 100% 98% 96% 94% 92% Aşı etkinliği Aşı Etkinliği 90% 88% 86% Aşı etkinliği Persistent Infection Persistent enf % 100 Incident Infection Persistent Infection Cytological Abnormalities Aşı Etkinliği 100% 91,60% 95,10% 92,90% Harper MD, Lancet; 2004. İnsident enf % 91.60 Persistent enf % 95.10 (ATP) (ITT) Sitolojik anomali % 92.90

Lancet 367;1247,2006 4.5 yıla kadar uzatılmış HPV-16/18 L1 virus-like particle AS04 aşının uzun dönem immünite ve güvenirliği çalışması çok yüksek immunojenik seropozitifite: % 98 Çok emin HPV-16/18 enfeksiyonu ve ilişkili servikal lezyonlara karşı çok yüksek derecede koruyuculuk sağlar % 100 Çapraz koruma bulguları vardır.

HPV İmmun Sistemden Gizlenir!! Lokal infeksiyon,viremi yapmaz HPV keratinositleri öldürmez,inflamasyon yaratmaz,proinflamatuar sitokinler yoktur. Özgür virus partikülleri mukoza yüzeylerinden dökülme yoluyla atılırlar ve antijen sunan hücrelerle(acp) zayıf bir şekilde karşılaşırlar Antikor yanıtları doğal HPV infeksiyonundan sonra zayıftır.

HPV 16 ya İmmün Yanıt aşı plasebo Natural Infection Tıter Doğal enf titresi aylar

HPV 18 e İmmün Yanıt aşı plasebo Natural Infection Tıter Doğal enf titresi aylar

Cervarix: 6.4 yıl verileri Yüksek ve Sürekli Antikor Düzeyleri ve Seropozitivite % 100 80 60 40 20 Seropozitivite HPV-16 100% 99% 100% ELISA Pseudovirion (Neutra) 0 month 0 month 7 month 12 month 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M56] [M57-M62] [M63-M68] [M69-M74] [M75-M76] Aylar % 100 80 60 40 100% Seropositivite HPV-18 99% 100% ELISA Pseudovirion (Neutra) 20 0 month 0 month 7 month 12 month 18 [M25-M32] [M33-M38] [M39-M44] [M45-M50] [M51-M56] [M57-M62] [M63-M68] [M69-M74] [M75-M76] Aylar Seropozitivite 98% tüm süreçte

HPV Filogenetik Ağaç 6 18 11 31 45 16 De Villiers EM et all.classification of Papillomaviruses.Virology.2004;324:17-27

Bivalan Aşı CERVARIX Diğer Yüksek Riskli HPV Türlerine Karşı Capraz Koruma Aşının Etkinliği % 95 güvenlik aralığı HPV 45 (HPV 18 e yakın) HPV 31 ( HPV 16 ya yakın) % 94 (63-100) % 55 (12-78)

Enfeksiyonu olmayanların % si Cervarix HPV Tip 31 Ve 45 le Yeni Enfeksiyona Karşı 5.5 Yıla Varan Çapraz Koruma 100 HPV-31 HPV 16 ile bağlantılı 100 HPV-45 HPV 18 ile bağlantılı 90 90 Aşı Plasebo Aşı Plasebo 80 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Zaman (ay) Aşının etkinliği: % 54 (15-76) Toplam kohort; yalnızca servikal örnekler; Cox regresyon modeli 80 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Zaman (ay) Aşının etkinliği: % 88 (61-98) HPV 31 ve 45 servikal kanserlerin ek %8 lik bir oranından sorumludur Harper D et al. Lancet 2006; 367: 1247-55; Sunum Gall S, AACR, Los Angeles, 14-18 Nisan 2007

% 80.3 En sık HPV tiplerine göre servikal kanser olgularının yüzdesi A: 3.085 olgu IARC analizi B:14.500 olgu meta analiz

Human Papillomavirus 6 & 11 HPV 6 & 11 CIN1 in %10-19 undan sorumludur. HPV 6 & 11 Genital Siğillerin %90 ından sorumludur. HPV 6 & 11 RRP nin %100 ünden sorumludur. HPV 6 & 11 anogenital ve orofarengeal kanserlerden sorumludur

Anogenital Siğil Seksüel aktif erişkin popülasyonda klinik görülme oranı ~ % 1 Hayat boyu genital siğil geçirme riski ~ % 10 Rekürens oranı % 5-65 1.Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319 331. 2. Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3 8. 3. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14 22..4. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245 257, x.

Villa LL,Costa RL,Petta CA ve ark Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women:a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial Lancet Oncol 2005;6:271-8 HPV 6-11-16-18 e karşı aşı Merck-Sanofi-Pasteur GARDASIL

randomize çift-kör plasebo-kontrol faz II çalışma 276 aşı 275 plasebo Katılım karakteristikleri: - < 4 seksual partner, - HPV 6,11, 16, 18 için negatif titreler

HPV- ilişkili hastalık ve persisten enfeksiyona karşı etki % 89 % 100 Villa LL,Costa RL,Petta CA ve ark Lancet Oncol 2005:6;271-278

Plasebo n=275 Aşı n=276 Per-protokol analiz Persisten enf veya klinik hastalık Klinik hastalık Dörtlü virüs-benzeri partikül aşısının HPV 6,11,16 ve 18 e karşı etkinliği Villa LL,Costa RL,Petta CA ve ark Lancet Oncol 2005:6;271-278

7. ay 36. ay %76 olguda yeterli titre HPV 6,11,16,18 ile aşılı grupta antikorların geometrik ortalama titresi (GMT) Villa LL,Costa RL,Petta CA ve ark Lancet Oncol 2005:6;271-278

Proper name: Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine Tradename: GARDASIL Manufacturer: Merck & Co., Inc., West Point, PA, License #0002 Approval Date: 6/8/2006 Indication for Use: Vaccination in females 9 to 26 years of age for prevention of the following diseases caused by Human Papillomavirus (HPV) Types 6, 11, 16, and 18: Cervical cancer Genital warts (condyloma acuminata) and the following precancerous or dysplastic lesions: Cervical adenocarcinoma in situ (AIS) Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade 2 and grade 3 Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) grade 2 and grade 3 Vaginal intraepithelial neoplasia (VaIN) grade 2 and grade 3 Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade 1

Nisan 2007 Türkiye Gardasil FDA den onay alan ilk HPV aşısı MERCK SHARP & DOHME

Mart 2008 Türkiye Cervarix

İdeal Koruyucu Aşı Güvenli olmalıdır. Ucuz olmalıdır. Tek / az doz uygulama ile etkin olmalıdır. Koruyuculuğu uzun yıllar sürmelidir. Aşılama hastalık insidansını azaltmalıdır.

Aşılamaya Verilen Yanıtların Ölçülmesi İmmünojenite (Antikor Yanıtı) Aşı geliştirmede ilk basamaklardan biri Aşıdaki antijen(ler)e karşı antikor titrelerini ve serokonversiyonu ölçmek için seroloji kullanılır Etkinlik ve Güvenilirlik Aşıya verilen yanıtın klinik yönden önemli ölçütleri Hastalığın önlenmesi herhangi bir patojene karşı aşılamanın nihai hedefi *Uzun süreli korumanın immünolojik korelasyonunun yokluğunda 3 İmmün Bellek (Anamnestik Yanıt) Antijen ile sonraki bir karşılaşmada spesifik ve daha hızlı immün yanıt oluşturma becerisi İmmün bellek, aşının uzun bir süre spesifik patojene karşı koruma sağlayacağı anlamına gelir Hastalığa Karşı Uzun Süreli Koruma Uzun vadede enfeksiyon ve hastalık riskine yol açan patojenlere karşı aşılamanın hedefi Aşılanmış kohortların uzun süreli takibiyle ölçülür 1. Farrington CP et al. Mol Biotechnol 2001;17:43-58. 2. Clemens J et al. JAMA 1996;275:390-397. 3. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Recombinant Human Papillomavirus Virus-Like Particle Vaccines. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2006. 4. Pagliusi SR et al. Vaccine 2004;23:569-578. 5. Gourley TS et al. Semin Immunol 2004;16:323-333. 6. Crotty S et al. J Immunol 2003;171:4969-4973. 7. Banatvala J et al. Vaccine 2001;19:877-885.

Faz II-III Çalışmalarda Değerlendirme Kriterleri HPV Enfeksiyonu Sitolojik / histolojik anormallikler ASC US ASC H (sitoloji) L SIL (sitoloji); CIN 1 (histoloji) H SIL (sitoloji); CIN 2, 3 (histoloji) Skuamoz hücreli kanser veya adenokarsinom Anti-HPV antikoru ve seropozitiflik Güvenilirlik ve tolere edilebilme

Randomize Kontrollü Çalışmalar Faz II - HPV Aşıları Kaynak Quadrivalan Aşı Gardasil Villa LL et al., Lancet Oncology 6:271-8, 2005 Bivalan Aşı Cervarix Harper DM et al., Lancet 364:1757-65, 2004 Aşı Tipi Quadrivalan HPV 6/11/16/ 18 VLP, L1 kapsit komponenti Bivalan HPV 16 ve 18 VLP, L1 kapsit komponenti Üretim Fermente Böcek hücreleri (Baculovirus) Konsantrasyon 20 µg HPV 6 40 µg HPV 11 40 µg HPV 16 20 µg HPV 18 Adjuvan 225 µg Aluminyum Hidroksifosfat Sülfat 20 µg HPV 16 20 µg HPV 18 500 µg Aluminyum Hidroksid ile 50 µg 3-deaçillenmiş monofosforil lipid A (AS04)

Adjuvanın rolü Antijenin intrensek immünojenisitesini artıran veya değiştiren bileşikler Adjuvan Cervarix AS04 : 500 µg Alüminyum Hidroksit 50 µg 3-deaçile Monofosforil Lipid A Gardasil Alum: 225 µg Alüminyum Hidroksifosfat Sülfat

Güçlü immünojenler İleri derecede saflaştırılmış antijenler (VLP 16 ve VLP 18) Güçlü ve uzun süreli bağışıklık yanıtı Artmış bağışıklık yanıtı AS04 = MPL + Al(OH)3 1.Baldridge J, McGowan P, Evans J et al. Taking a Toll on human disease: Toll-like receptor 4 agonists as vaccine adjuvants and monotherapeutic agents. Expert Opin Biol Ther 2004; 4(7):1129-1138. 2. Evans et al. Enhancement of antigen-specific immunity via the TLR4 ligands MPL adjuvant and Ribi.529. Expert Rev. Vaccines 2003; 2(2): 219-229.

Adjuvan Sistemi 04 AS04 içeren aşı ile daha yüksek ve daha kalıcı HPV nötralize edici antikorlar elde edilmiştir. GMT Daha güçlü Hızlı / Erken Daha uzun AS04 Al(OH) 3 zaman 1.Giannini S. et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine 2006; Vol 24:33-34, 5937-5949

GMT antikor titreleri (EU/ml) Cervarix : AS04 Adjuvan Etkisi Nötralizan antikorlar 1000 * Anti-V5 (HPV 16) 1000 * Anti-J4 (HPV 18) 800 800 600 = AS04 = Al(OH) 3 600 = AS04 = Al(OH) 3 400 200 * * * * * 400 200 * * * * * 0 0 8 16 24 32 40 48 Aşılama aylar 0 0 8 16 24 32 40 48 Aşılama aylar Artmış ve sürekli immünojenisite 4 yıl boyunca devam etmiştir Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24:5937 49 * İstatistiksel olarak anlamlı

Çapraz Koruma Birincil Infeksiyon 6 ay Persistan Infeksiyon CIN 1+ Cervarix Gardasil Cervarix Gardasil Cervarix Gardasil Naive Populasyon HPV 31 42% (P/V:24/14 cases) HPV 45 83% (97.9% CI: 43, 97 P/V: 18/3 cases) HPV 31/45 60% (97.9% CI: 28, 79 P/V: 42/17 cases) HPV 31/33/45/52/58 Total Populasyon 41% (97.9% CI: 20, 56 P/V:127/76 cases) 45% (95% CI: 18, 63 P/V: 73/41 cases) 28% (95% CI: 7, 44 P/V: 148/109 cases) P* 28% P/V: 35/14 cases) P* 0% P/V: 2/3 cases) HPV 31 54% (95% CI: 15, 76 P/V: 35/17 cases) HPV 45 88% (95% CI: 61, 98 P/V: 24/3 cases) 36% (97.9% CI: 1, 60 P/V: 74/47) 60% (97.9% CI: 3, 85 P/V: 25/10) Paavonen et al. Lancet 2007; Harper DM EUROGIN 2007; Brown et al. ICAAC abstract 2007 P* P*

Faz III Gruplandırılmış Çapraz Koruma - 6 Ay Süreli İnatçı Enfeksiyon İçin: Hiç Karşılaşmamış Altpopülasyon Cervarix N=8,734: 15 ay takip Gardasil N=2,065: 3 yıllık takip HPV 45/31 %60 (%97.9 GA: 28, 79 P/V: 42/17 vaka) %45 (%95 GA: 18, 63 P/V: 73/41 vaka) HPV 45/31/33/52/58 %41 (%97.9 GA: 20, 56 P/V:127/76 vaka) %28 (%95 GA: 7, 44 P/V: 148/109 vaka) Harper DM EUROGIN 2007; Brown et al. ICAAC özet 2007

HPV ye özgü bellek B hücresi sıklığı Cervarix : Artmış Bellek B Yanıtı İnsanlarda AS04 ve alum karşılaştırmasında HPV 16 ve HPV 18 e özgü bellek B hücrelerinin görece sıklığı 16000 12000 HPV16 3.6 x* Q3 3000 HPV18 2.2 x Q3 2000 8000 = AS04 = [Al(OH) 3 ] 1000 4000 Ortanca Ortanca Q1 Q1 0 önce 60. gün 210. gün 0 önce 60. gün 210. gün aşılama aşılama * İstatistiksel olarak anlamlı (p <0.05, Wilcoxon testi) Giannini SL, et al. Vaccine 2006; 24: 5937 49

10000 1000 HPV Aşısı Klinik Çalışmalar: Nötralizan Antikorlar Cervarix Gardasil Seropozitivite %98 HPV 16 Vaccine 10,000 Seropozitivite %98 1,000 HPV 16 Aşı 100 10 Doğal enfeksiyon 100 10 Doğal enfeksiyon 1 10000 1000 0 7 12 18 [45 50] [39 44] [33 38] [25 32] Seropozitivite %98 [51 56] [57 62] [63 64] HPV 18 1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10,000 24. ayda %76 1,000 HPV 18 36. ayda %65 100 10 1 0 7 12 18 [25 32] [33 38] [39 44] [45 50] [51 56] [57 62] [63 64] Doğal enfeksiyon 100 10 1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Zaman (ay) Doğal enfeksiyon clia Gall S, et al. AACR Nisan 2007. Schwarz T, et al. ASCO. Haziran 2006.. Psödovirion nötralizasyon testi Villa LL, et al. Br J Cancer. 2006;95:1459-1466. Villa LL, et al. Vaccine. 2006;24:5571-5583. Olsson et al, Vaccine 2007

Servikal Mukusta Antikorlar

CVS de Log oranı (anti-hpv-16/toplam IgG) CVS de Log oranı (anti-hpv-16/toplam IgG) 15 55 Yaş Kadınlarda Servikovajinal Salgılar Ve Serum Antikorları Arasındaki Bağlantı 1.4 1.4 1.2 1 Anti-HPV 16 n=62 R=0.895 1.2 1 Anti-HPV 18 n=51 R=0.879 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Serumda Log oranı (anti-hpv-16/toplam IgG) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 Serumda Log oranı (anti-hpv-18/toplam IgG) Doğal yoldan enfekte olmuş bir kadın topluluğundan elde edilen CVS de anti-hpv-16 ve anti-hpv-18 saptanmaz (HPV ve servikal neoplazi NCI doğal öykü kohort çalışması, n=20) Schwarz TF Sunum: ASCO 2007

Log titresi (salgı/toplam IgG) Cervarix : Yaşa Göre CVS Ve Serum HPV-16 Antikorları Arasındaki Bağlantı 15-25 yaş 26-45 yaş 46-55 yaş Log titresi (serum/toplam IgG) Yaşa göre ve Hemastix <80 olduğunda salgı ve serum HPV-16 arasındaki ilişkiyi gösterir nokta grafik (toplam IgG ye bölünmüş olarak)

Log titresi (salgı/toplam IgG) Cervarix : Yaşa Göre CVS Ve Serum HPV-18 Antikorları Arasındaki Bağlantı 15-25 yaş 26-45 yaş 46-55 yaş Log titresi (serum/toplam IgG) Yaşa göre ve Hemastix <80 olduğunda salgı ve serum HPV-16 arasındaki ilişkiyi gösterir nokta grafik (toplam IgG ye bölünmüş olarak)

Randomize Kontrollü Çalışmalar Faz II - HPV Aşıları Quadrivalan Aşı 1 Bivalan Aşı 2 Doz ve uygulama 0.5 ml, intramüsküler 0.5 ml, intramüsküler Takvim 0, 2, 6 aylar 0, 1, 6 aylar Deney boyutu 276 aşı 275 plasebo 560 aşı 553 plasebo Bölge ABD, Brezilya, Avrupa ABD, Kanada, Brezilya Kadınların yaş oranı 16-23 yaşlar 15-25 yaşlar Aranan Özellikler Birden fazla cinsel partner, Servikal lezyon geçmişi yok Birden fazla cinsel partner, Servikal lezyon geçmişi yok Süre 35 aya kadar 27 aya kadar 1 Villa LL, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271-278. 2 Harper DM, et al. Lancet. 2004;364:1757-1765.

Faz IIb HPV-001 ve HPV-007: uzun süreli izlem ( 5.5 yıl) ABD, Kanada ve Brezilya da 1113 gönüllü Girişte, hastalar onkojenik HPV tipleriyle daha önce karşılaşmamıştı. Kontrollü (Alüminyum [Al (OH] 3 ) HPV-001 çalışmasındaki 776 kadının kör yöntemli izlemi Faz III PApilloma TRIal against Cancer In young Adults (PATRICIA)* 4 kıtadaki 14 ülkeden 18,644 gönüllü Çalışmaya girişte anormal sitolojisi ve prevalan HPV enfeksiyonu olan kadınların dahil edildiği geniş bir topluluk Kontrollü (GSK Hepatit A aşısının uyarlanan formülasyonu) * Genç Erişkinlerde Kansere Karşı Papilloma Çalışması

GMT (EU/ml) 15 55 yaş grubunda Cervarix HPV-16 Antikor Düzeyleri 10000 1000 Doğal enfeksiyondakinden en az 8 kat yüksek 15 25 yaş Etkililik çalışması 15 25 yaş 26 35 yaş 36 45 yaş 46 55 yaş 100 10 Doğal enfeksiyon 1 0 7 12 18 24 39 44 51 56 63 64 Aylar ATP analizi Aşılama öncesinde seronegatif Test sınır değeri: 8 EU/ml Harper DM et al. Lancet 2006; Paavonen J et al. Lancet 2007; Schwarz TF. ASCO 2006; Harper DM et al SGO 2008

GMT (EU/ml) 15 55 yaş grubunda Cervarix HPV-18 Antikor 10000 1000 Düzeyleri Doğal enfeksiyondakinden en az 8 kat yüksek 15 25 yaş Etkililik çalışması 15 25 yaş 26 35 yaş 36 45 yaş 46 55 yaş 100 10 Doğal enfeksiyon 1 0 7 12 18 24 39 44 51 56 63 64 ATP analizi Aşılama öncesi seronegatif Aylar Test sınır değeri: 7 EU/ml Harper DM et al. Lancet 2006; Paavonen J et al. Lancet 2007; Schwarz TF. ASCO 2006; Harper DM et al SGO 2008

Hastalığa Karşı Uzun Süreli Korumanın Kesin Biçimde Değerlendirilmesi: Kayıtlar Programı Aracılığıyla Takip Aşılama Faz III Çalışma Kayıtlara Dayalı Takip Etkinlik Raporları 3.5 yıl 5 yıl 7 yıl 9 yıl A.B.D. de lansman 2 yıl 4 yıl 6 yıl 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, ve ark N Eng J Med 2007;356:1928-43 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör faz 3 çalışma 16 ve 24 yaş arası 5455 kadın 2723 aşı; 2732 plasebo 1. gün,2. ay, 6. ay. Amaç: HPV tip 6, 11, 16, veya 18 ilişkili genital siğil, vulvar veya vajinal intraepitelial neoplazi veya kanser servikal intraepitelial neoplazi, adenokarsinoma in situ veya kanser insidansı Ortalama takip: İlk dozdan sonra 3 yıl vulvar, vajinal, veya perianal hastalık açısından aşı grubunda 2261 kadın (% 83), plasebo grubunda 2279 (% 83). servikal hastalık açısından aşı grubunda 2241 kadın (% 82) plasebo grubunda 2258 (% 83) Aşı etkisi, her açıdan % 100 Aşı herhangibir vulvar veya vajinal perianal lezyonu HPV tipinden bağımsız % 34 (%95 CI, 15-49), servikal lezyon oranını HPV tipinden bağımsız % 20 (% 95 CI, 8-31) azaltmaktadır. SONUÇ: quadrivalan aşı HPV-ilişkili anogenital hastalık insidansını genç kadınlarda önemli ölçüde azaltmaktadır.

Olguların sayısı HPV 6, 11, 16, 18 e karşı Aşılama LSIL/HSIL ve Genital Siğiller 75,000,000 Genital siğiller CIN 1 CIN 2/3 Servikal Kanser HPV 16, 18 65,000,000 55,000,000-50% -70/85% HPV 6, 11 45,000,000-25% 35,000,000 25,000,000-15% 15,000,000 5,000,000 0 Aşılanmamış Olgular -90% Aşılamadan Sonra (HPV 16/18 ile) Aşılamadan Sonra (HPV 6/11/16/18 ile)

GARDASIL in Klinik Etkinliği HPV 6, 11, 16 ve 18 den kaynaklanan hastalığa karşı yüksek düzeyde etkinlik Serviks kanseri CIN 2/3 CIN 3 and AIS Vulva ve vajina kanseri * ( FDA 2008 onayı) VIN 2/3 VaIN 2/3 Genital siğiller Servikal, vulvar ve vajinal displaziler AIS = adenokarsinoma in situ; CIN = servikal intraepitelyal neoplazi; VaIN = vajinal intraepitelyal neoplazi; VIN = vulvar intraepitelyal neoplazi 1. Worldwide Product Circular Gardasil. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2007.

GARDASİL ETKİNLİĞİ Sonlanım Noktası HPV 6/11/16/18-bağlı Eksternal Gen Lezyon GARDASIL (N = 9075) Plasebo (N = 9075) Etkinlik % %95 GA 2 227 99 (97, 100) Genital Siğil 2 193 99 (96, 100) VIN 1 veya VaIN 1 0 28 100 (86, 100) VIN 2/3 veya VaIN 2/3 0 23 100 (83, 100)

Faz III Etkinlik Sonuçları İlk doz sonrası Kadınlar: 0. günde aşıya özgü HPV tipleri için negatif Cervarix (15 aylık takip Paavonen Lancet 2007) N=18,644 Gardasil (3 yıllık takip Koutsky et al. NEJM 2007 N=12,167 Garland et al. NEJM 2007 N=5,455) CIN 2/3+ HPV 16/18 e bağlı CIN 1+ HPV 16 ya bağlı HPV 18 e bağlı %90 (%97.9 GA: 53-99) P/V: 21/2 olay, TVC %100 (%97.9 GA: 74-100) P/V: 20/0 olay, PPR %94 (%97.9 GA: 54-100) P/V: 17/1 olay, PPR %100 (%97.9 GA: 34-100) P/V: 9/0 olay, PPR %95 (%95 GA: 85-99) P/V: 62/3 olay, USP %98 (%95 GA: 86-100) P/V: 42/1 olay, PPSP %100 ((%95 GA: 93-100) P/V: 53/0 olay, USP %95 ((%95 GA: 72-100) P/V: 22/1 olay, USP

Sonuçlar Cervarix Gardasil Güvenlilik Etkinlik: HPV 16 ve 18 Etkinlik: HPV 45 Genellikle güvenli ve iyi tolere edilir HPV 16/18 e bağlı CIN 2/3 e karşı en az 5.5 yıl koruma Yeni enfeksiyona karşı en az 5.5 yıl süreyle % 88 koruma Genellikle güvenli ve iyi tolere edilir HPV 16/18 e bağlı CIN 2/3 e karşı en az 5 yıl koruma Lezyonlara karşı koruma yok Etkinlik: HPV 31 Yeni enfeksiyona karşı en az 5.5 yıl süreyle % 54 koruma CIN 2/3 lezyonlarına karşı en az 3 yıl süreyle % 75 koruma

Bivalan Aşı Cervarix Yan Etkiler Güvenirlik ve Tolerabilite Aşı N (%) Plasebo N (%) En az bir yan etki bildiren kadın sayısı 54 (% 15.4) 81 (% 23.5) Bildirilen yan etki sayısı 65 98 Yeni Kronik Hastalık (NOCD) En az bir kronik hastalık bildirenler 10 (% 2.9) 18 (% 5.2) Toplam bildirilen kronik hastalık 10 19 Ciddi Yan Etkiler En az bir ciddi yan etki bildiren kadın sayısı 16 (% 4.6) 19 (% 5.5) Toplam bildirilen ciddi yan etki sayısı 21 19

Cervarix Uygulamadan Sonraki 7 Gün İçinde Gözlenen İstenmeyen Olaylar Kategori Semptom Cervarix N=531 % % Al(OH) 3 N=538 P değeri Enjeksiyon Yeri Semptomları Ağrı 93.4 87.2 <0.001 Şişlik 34.3 21.0 <0.001 Kızarıklık 35.6 24.3 <0.001 Halsizlik 58.0 53.7 0.175 Gastrointestinal 33.5 32.0 0.602 Genel Semptomlar Baş ağrısı 62.3 61.2 0.706 Kaşıntı 24.5 20.3 0.106 Döküntü 11.3 10.0 0.552 Vücut ısısında yükselme 16.6 13.6 0.172 Harper D et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial Lancet. 2004; 364: 1757-65

Sistemik İstenmeyen Olaylar Büyük Ölçekli Topluluk Çalışması Güvenlilik Sonlanımları Cervarix TM (N = 9319) HAV (N = 9325) Beklenmeyen İstenmeyen Olaylar: en az 1 olay görülen kadınların % si Tüm beklenmeyen semptomlar* (0-29. günler) Tıbbi olarak önemli durumlar Yeni ortaya çıkan kronik hastalıklar Yeni ortaya çıkan otoimmün hastalıklar %42.5 %21.3 %1.5 %0.3 %43.6 %21.8 %1.7 %0.3 Ciddi İstenmeyen Olaylar: Bildiren kadın sayısı Bildirilen ciddi yan etki sayısı Paavonen J. et al. Lancet 2007 %3.5 %4.2 %3.5 %4.0

Quadrivalan aşı GARDASİL Güvenirlik ve Tolerabilite Aşı advers olay bildirim sistemi (VAERS): Gardasil sonrasında vazovagal bayılma aşılama sonrası 15 dakika gözlem HPV aşılarıyla birlikte uygulanan aşılar halen çalışma aşamasında Guillain-Barre Sendromu (GBS) vakaları ve ölümler Gardasil uygulamasıyla ilişkili değil hızlar, toplum genelinde beklenenden farklı değil

Fransa Haziran 2008 sonu: 1.4 milyon doz. 800,000 kız ve genç kadın aşılandı.400,000 tek doz, 200,000 iki doz and 200,000 üç doz. Reçetelerin % 94 ü önerilen yaşlar arasında yazıldı. (14-23 yaş). Çoğu catch ups 15 ve 23 yaş arası ve % 14 ü 14 yaş civarı Yan etkiler: 700 olgu: % 86 benign ve geçici; enjeksiyon yerinde reaksiyon (ağrı), ateş, vasovagal senkop Çok az ürtiker ve lenfadenopati Hastaneye yatmayı gerektiren daha şiddetli aynı reaksiyonlar (febril sendrom,artromyalji,senkop) sorunsuz halledildi. Çok az otoimmun hastalıklar (akut santral demiyelinations, artritis ve trombositopeni), Bunlar aşı ile ilişkili bulunamadı.sayılar aşısız popülasyonda beklenenin çok altında idi. Gebelikte veya gebelikten bir ay önce aşılanmış 30 olguda hiçbir yan etki saptanmadı. Ocak 2008 the European Medicines Agency (EMEA) Gardasil aşısı ile Avrupa da bildirilmiş iki açıklanamayan ölüm arasında sebepsel bir ilişki olmadığını açıkladı.fransa da hiç ölüm görülmedi. Mayıs 2008 EMEA özellikle ABD de görülen Guillain-Barré sendromu ile sebepsel bir ilişki gösterilemediğini açıkladı.fransa da hiç vaka görülmedi.

Human papillomavirus vaccine (GARDASIL) Advice from the Therapeutic Goods Administration Updated 4 July 2008

27 Haziran 2008 3.7 milyon doz aşı Gardasil 1013 olguda yan etki Enjeksiyon yerinde ağrı,şişme, kızarıklık 203; % 20 Baş ağrısı 202; % 20 Baş dönmesi 156; %15 Bulantı 164; %16 Kusma 70; % 6.9 aşılanmamış popülasyondaki değerler ile aynı 12 anaflaksi 91 urtiker

Güvenlilik Çalışma verilerine göre lokal ve sistemik Cervarix Gardasil Enjeksiyon yerinde ağrı, eritem, ödem Evet Evet Kabul edilebilir yan olay hızı Evet Evet 5.5 yıl sonra yeni başlangıçlı kronik hastalıklar Hayır Hayır Ciddi yan olaylar Hayır Hayır American Association of Cancer Research te yapılan sunum. Gall et al. Abstract 4900. Los Angeles, California. 14-18 Nisan 2007 Erişim adresi: www.vaers.hhs.gov. The Vaccine Adverse Event Reporting System. Erişim tarihi Mayıs 2007

Sorular - Sorunlar Gelişmiş ve az gelişmiş ülkelerde aşılama programı nasıl olmalıdır? Koruyucu aşı uygulaması kaç yaşında başlamalıdır? Koruyuculuk süresi nedir? Aşı kim tarafından yapılmalı? Pediatrist, jinekolog, toplum hekimi Aşılama sadece kızlara mı yoksa her iki cinse mi uygulanmalı? HPV aşısı uygulanması servikal kanser tarama programını nasıl değiştirecek? Gebelikte aşı Aşılamanın maliyeti ne olacak?

Gelişmiş Ülkelerde Koruyucu HPV Aşılarının Yararı PAP test, hasta takip sayısı ve maliyetlerinde çok önemli azalma olacaktır. Anormal PAP ların takibi Kolposkopiye refere olan hasta sayısı Servikal biopsiler Cerrahi işlemler PAP taraması yaptırmayan hastalarda görülen servikal kanser sayısı azalacaktır.

Az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde aşılama? Maliyet: Ulusal aşılamanın getireceği yük Eğitim Aşıdan haberdar olma Aşının amacının doğru anlaşılması İnanç Toplum direnci Yönetim direnci Cohen J, Science, 2005.

İnancı nedeni ile aşıya karşı olan gruplar : Cinsellik için yeşil ışık Diğer cinsel yolla bulaşan hastalıkların sıklığında artma İstenmeyen gebeliklerin sıklığında artma Kanser için yeşil ışık!!!! Önlenebilecek bir kanser, inanç nedeni ile önlenemeyecek. Cohen J, Science, 2005.

Sorular - Sorunlar Gelişmiş ve az gelişmiş ülkelerde aşılama programı nasıl olmalıdır? Koruyucu aşı uygulaması kaç yaşında başlamalıdır? Koruyuculuk süresi nedir? Aşı kim tarafından yapılmalı? Pediatrist, jinekolog, toplum hekimi Aşılama sadece kızlara mı yoksa her iki cinse mi uygulanmalı? HPV aşısı uygulanması servikal kanser tarama programını nasıl değiştirecek? Gebelikte aşı Aşılamanın maliyeti ne olacak?

Servikal kanser için aşılamada önerilen yaş grupları 9-10 yaş arası kızlar Aşı için uygun 11-12 yaş arası kızlar Servikal kanser aşısı için asıl önerilen grup 13-18 yaş arası kızlar Daha önce servikal kanser aşısı olmamışlarsa aşı için uygun 19-26 yaş arası kadınlar * Daha önce servikal kanser aşısı olmamışlarsa aşı için uygun 27 yaş üzeri kadınlar FDA onayı yoktur Erkekler FDA onayı yoktur *Bu yaş grubunda aşının koruyuculuğu düşecektir.daha önce HPV almış kadınlarda aşı daha az etkilidir.

GMT log (EU/ml) İmmünojenisite 10 14 ve 15 25 yaş gruplarının karşılaştırılması 10-14 yaşta GMT iki kat yüksek 7. ayda İmmünojenisite: GMT (geometrik ortalama titre) ve Serokonversiyon (SC) Hızı 100.000 10.000 %100 SC %100 SC 1.000 HPV-16 Seropozitivite, 100 titrenin 8 EU/ml olması şeklinde tanımlanmıştır 10 1 10-14 yaş 15-25 yaş HPV-012: Avrupa da yapılan bir körlemeli, randomize, çok merkezli çalışma N=532 (15-25 yaş); 150 (10-14 yaş) Pedersen et al. Immunization of Early Adolescent Females with Human Papillomavirus Type 16 and 18 L1 Virus- Like Particle Vaccine Containing AS04 Adjuvant J Adolesent Health 2007; 40: 564 571

İmmünojenisite 10 14 ve 15 25 yaş gruplarının karşılaştırılması GMT log (EU/ml) 100000 10-14 yaşta GMT iki kat yüksek 7. ayda İmmünojenisite: GMT (geometrik ortalama titre) ve Serokonversiyon Hızı 10000 %100 SC %100 SC HPV-18 1000 100 10 Seropozitivite, titrenin 7 EU/ml olması şeklinde tanımlanmıştır 10-14 yaş 15-25 yaş Pedersen et al. Immunization of Early Adolescent Females with Human Papillomavirus Type 16 and 18 L1 Virus-Like Particle Vaccine Containing AS04 Adjuvant J Adolesent Health 2007; 40: 564 571

Aşılama neden erken adolesan dönemde başlamalı? Pekçok ülkede cinsel ilişki 15 yaş civarında başlamaktadır 2001-2002: ABD kızlar 13 yaşından önce cinsel ilişki % 7 Brezilya Kızlar 14 yaşından önce cinsel ilişki % 32 Erkekler 14 yaşından önce cinsel ilişki % 47 Brazilian Center for Analysis and Planning of Ministry of Health

Türkiye de ortalama ilk evlenme yaşı 25 20 17,7 17,9 18,2 19,0 19,5 20,0 15 10 5 0 1978 1983 1988 1993 1998 2003

Türkiye de adolesan gelin yüzdesi 25 20 15 17,0 15,7 14,6 13,5 12,9 12,0 10 5 0 1978 1983 1988 1993 1998 2003

Araştırma sırasındaki yaşı Adolesan gelinler Yüzde Sayı (Bin) 15-19 12.0 368 20-24 33.1 1073 25-29 40.4 1343 30-34 46.4 1426 35-39 50.6 1315 40-44 58.3 1319 45-49 59.0 1136 15-49 40.9 7980

Kadınlarda Kümülatif HPV Riski

GMT (EU/ml) (log) İmmünojenisite 10-14 ve 46-55 yaş gruplarının karşılaştırılması 10.000 1.000 HPV-014: Avrupa da açık etiketli, yaşa göre katmanlandırılmış, çok merkezli çalışma, N= 666 15-25 yaş 26-35 yaş 36-45 yaş 46-55 yaş 100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 10 Doğal Enfeksiyon 1 HPV-16 HPV-18 7. ayda immünojenisite: GMT ve Serokonversiyon Hızı Schwarz TF An AS04-containing human papillomavirus (HPV) 16/18 vaccine for prevention of cervical cancer is immunogenic and well-tolerated in women 15-55 years old. J Clin Oncol 2006; 24(18S): 1008

Sorular - Sorunlar Gelişmiş ve az gelişmiş ülkelerde aşılama programı nasıl olmalıdır? Koruyucu aşı uygulaması kaç yaşında başlamalıdır? Koruyuculuk süresi nedir? Aşı kim tarafından yapılmalı? Pediatrist, jinekolog, toplum hekimi Aşılama sadece kızlara mı yoksa her iki cinse mi uygulanmalı? HPV aşısı uygulanması servikal kanser tarama programını nasıl değiştirecek? Gebelikte aşı Aşılamanın maliyeti ne olacak?

Uzun Dönem Koruyucu Etki Koruyucu etki? Faz III çalışmalara göre koruyucu etki 6.5 yıl Rapel dozlar? Henüz bilinmiyor Kanserin uzun dönemde geliştiği düşünülürse aşının kanser önleyici etkisinin anlaşılabilmesi bu süreden daha uzun zaman alacaktır. MacKenzie D, New Scientist, 2005. CDC, 2006.

GARDASIL: Gösterilmiş İmmün Bellek Antijen Yüklemesine Karşı Hızlı ve Güçlü Anamnestik Yanıt 7000 6000 5714 Anti-HPV 16* yanıtı (GMT düzeyleri) 5000 4000 3000 3870 4466 2000 1000 0 0 2 3 67 12 18 24 30 36 54 60 61 Zaman (aylar) Zaman GMT = geometrik ortalama titre *Aşıda bulunan diğer üç HPV tipi ile benzer yanıt Olsson SE et al. Vaccine 2007;25:4931-4939. Antijen yüklemesi 60. ayda antijen ile tekrar karşılaşma

Koruyucu Etki HPV pozitif olgular için, Koruyucu etki?? Diğer tipler için?? 26 yaş üzeri etki 55 e kadar?? 9 15 yaş arası erkekler çalışmalara yeni dahil edildi, dolayısıyla erkekler için koruyuculuk ve immün yanıt??? CDC, 2006. FDA, 2006.

Mevcut Enfeksiyona ve Hastalığa Karşı Etkili Değil!! Cervarix Gardasil Costa Rica Popülasyonu (N = 2,189 in 18-25 yaş) Faz III kombine protokoller (N = 18,161 [15-26 yaş]) Girişteki durum HPV 16 veya 18 DNA+ HPV 16 or 18 DNA+ İzleme süresi 12 ay 36 ay 12 ay boyunca HPV 16, 18 enfeksiyonunun kaybolması HPV 16, 18 e bağlı CIN 2/3+ %0 (%95 GA: < 0, 23) P/V: 37/28 kadın (N = 142) %0 (%95 GA: < 0, 21) P/V: 75/69 kadın, ITT (N = 12,157) Ault et al. Lancet 2007 Aşılama mevcut enfeksiyonun temizlenmesini hızlandırmaz Hildesheim et al. JAMA 2007

Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV infection. FUTURE II Study Group. N Eng J Med 2007;356:1915-27 Quadrivalan (tip 6, 11, 16, ve 18) human papillomavirus aşısı Gardasil 16-26 yaş arası,aşıdaki HPV tipleri ile karşılaşmamış kadınlarda HPV 6,11,16 ve 18 ilişkili servikal ve genital hastalıkları önlemede % 95 -% 100 etkilidir Ama genel toplumda pek çok kadın seksüel aktiftir, önemli bir kısmı aşı önerildiği anda 1 veya daha fazla HPV aşı tipi ile enfekte durumdadır. Bu enfekte kadınlar,aşı ile diğer HPV tiplerine karşı korunabilecekler midir? Metod: Çift kör randomize,plasebo kontrollü çalışma. HPV durumları dikkate alınmadan, aşıdaki HPV tiplerinden 1-3 ü ile enfekte olmuş 17.622 kadın Sonuç: Aşı,içindeki HPV tipleri ile ortaya çıkabilecek CIN 2-3 veya servikal adenoca in situ ya karşı % 100 etkili (% 95 CI, %79-%100) HPV ilgili vulvar-vaginal lezyonları önlemede % 94 etkili (%95 CI, % 81-% 99) Yorum: Aşılanmadan önce HPV aşısındaki HPV tiplerinden 1-3 ü ile enfekte kadınlarda aşı,diğer tipler ile neoplazi gelişimini önlemektedir. Bu sonuçlar genel populasyonun,hpv taraması yapılmadan aşılanabileceği görüşünü desteklemektedir.

DÖRTLÜ AŞI daha önce HPV enfeksiyonu geçirmiş kadınlarda da %100 etkinlik gösterdi Son Nokta Sero- Negatif ve PCR Negatif HPV Aşısı (N = 9075) Plasebo (N = 9075) % Etkinlik % 95 GA CIN (herhangi evre) 16 309 96 (92, 97) EGL 11 303 98 (94, 98) Sero-Pozitif ve PCR Negatif CIN (herhangi evre) 0 7 100 (29, 100) EGL 0 8 100 (40, 100) Sero-Negatif ve PCR Pozitif CIN (herhangi evre) 83 101 22 (-6, 42) EGL 46 43-4 (-62, 33) Sero-Pozitif ve PCR Pozitif CIN (herhangi evre) 105 113 5 (-25, 28) EGL 14 16 12 (-93, 60) 110

Sorular - Sorunlar Gelişmiş ve az gelişmiş ülkelerde aşılama programı nasıl olmalıdır? Koruyucu aşı uygulaması kaç yaşında başlamalıdır? Koruyuculuk süresi nedir? Aşı kim tarafından yapılmalı? Pediatrist, jinekolog, toplum hekimi, Ürolog? Aşılama sadece kızlara mı yoksa her iki cinse mi uygulanmalı? HPV aşısı uygulanması servikal kanser tarama programını nasıl değiştirecek? Gebelikte aşı Aşılamanın maliyeti ne olacak?

Sorular - Sorunlar Gelişmiş ve az gelişmiş ülkelerde aşılama programı nasıl olmalıdır? Koruyucu aşı uygulaması kaç yaşında başlamalıdır? Koruyuculuk süresi nedir? Aşı kim tarafından yapılmalı? Pediatrist, jinekolog, toplum hekimi, Ürolog? Aşılama sadece kızlara mı yoksa her iki cinse mi uygulanmalı? HPV aşısı uygulanması servikal kanser tarama programını nasıl değiştirecek? Gebelikte aşı Aşılamanın maliyeti ne olacak?

Kumulatif İnsidans Tırnak aralarında yüksek risk HPV 24 Aylık Kumulatif Insidans- HR HPV- Washington Univ e rstiye Erke k Ö ğre ncile ri (95% CI) 50 45 40 35 30 25 20 15 glans shaft scrotum fingernails şaft skrotum Tırnak arası Bulaş kaynağı olan erkeklerde araştırılmıştır. High Risk HPV types: 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51 53, 56, 58, 59, 66 68, 73, and 82. Partridge JM, Hughes JP, Feng Q, Winer RL, Weaver BA, Xi L-F, Stern ME, Lee S-K, O Reilly SF, Hawes SE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital Human Papillomavirus Infection in Men: Incidence and Risk Factors in a Cohort of University Students. JID 2007; 196:1128 36.

İyi düzeyde antikor yanıta rağmen erkeklerde HPV aşısı etkinliği söz konusu değildir Kızlar Erkekler Aşı grubu Kontrol grubu Aşı grubu Kontrol grubu Stanberry LR et al, N Engl J Med, Vol. 347, No. 21, November 21, 2002

Erkekleri HPV 16 ya karşı aşılamak sınırlı ilave yarar sağlar Barnabas RV, et al. (2006) PLoS Med 3(5): e138.

Sadece kadınların aşılanması (cost-effective) Yüksek riskli kadınların aşılanması Kadın-erkek aşılanması Yüksek riskli kadın-erkek aşılanması

Sorular - Sorunlar Gelişmiş ve az gelişmiş ülkelerde aşılama programı nasıl olmalıdır? Koruyucu aşı uygulaması kaç yaşında başlamalıdır? Koruyuculuk süresi nedir? Aşı kim tarafından yapılmalı? Pediatrist, jinekolog, toplum hekimi, Ürolog? Aşılama sadece kızlara mı yoksa her iki cinse mi uygulanmalı? HPV aşısı uygulanması servikal kanser tarama programını nasıl değiştirecek? Gebelikte aşı Aşılamanın maliyeti ne olacak?

Aşılama tek başına taramaya kıyasla invaziv serviks kanserini azaltacaktır Varsayımlar: 90% erişim 100% etkinlik Barnabas RV, et al. (2006) PLoS Med 3(5): e138.

İnvaziv serviks kanserini azaltmak için aşı en az 15 yıl korumalıdır Barnabas RV, et al. (2006) PLoS Med 3(5): e138.

Sorular - Sorunlar Gelişmiş ve az gelişmiş ülkelerde aşılama programı nasıl olmalıdır? Koruyucu aşı uygulaması kaç yaşında başlamalıdır? Koruyuculuk süresi nedir? Aşı kim tarafından yapılmalı? Pediatrist, jinekolog, toplum hekimi, Ürolog? Aşılama sadece kızlara mı yoksa her iki cinse mi uygulanmalı? HPV aşısı uygulanması servikal kanser tarama programını nasıl değiştirecek? Gebelikte aşı Aşılamanın maliyeti ne olacak?

Cervarix Gebelik C grubu Geniş Ölçekli Toplum Çalışması Gebelikler/Gebelik sonlanımları* Gebelik sayısı Devam eden gebelik Normal bebek Anormal bebek Prematür doğumlar Spontan düşük Elektif sonlandırma Takipte kayıp Cervarix (N = 9,319) 665 %30.2 %40.6 %0.6 %2.3 %9.9 %13.1 %1.5 *Toplamlara körlemeli sonlanımlar, ektopik gebelikler dahil değildir HAV (N = 9,325) 685 %34 %38.5 %1.2 %2.5 %7.4 %13.6 %1.9 Emzirme: CervarixR halen emziren kadınlarda, yalnızca açıkça gerek olduğunda ve olası avantajlar olası risklere ağır bastığında uygulanmalıdır

Gardasil Gebelik B grubu Gebelikte HPV aşısı yapılmış olgular çok az sayıda olup bu olgularda konjenital anomali veya gebelik komplikasyon sıklığı artmamıştır. Klinik çalışmalarda toplam 2266 gebe kadın. Gardasil grubu 40 olgu gebelik komplikasyonu 15 olgu konjenital anomali Plasebo grubu 41 olgu gebelik komplikasyonu 16 olgu konjenital anomali Fakat yeterli olgu sayısı olmadığı için geniş ölçekli seriler gerekmektedir. Gardasil Ürün Bilgisi, 2006.

Sorular - Sorunlar Gelişmiş ve az gelişmiş ülkelerde aşılama programı nasıl olmalıdır? Koruyucu aşı uygulaması kaç yaşında başlamalıdır? Koruyuculuk süresi nedir? Aşı kim tarafından yapılmalı? Pediatrist, jinekolog, toplum hekimi, Ürolog? Aşılama sadece kızlara mı yoksa her iki cinse mi uygulanmalı? HPV aşısı uygulanması servikal kanser tarama programını nasıl değiştirecek? Gebelikte aşı Aşılamanın maliyeti ne olacak?

Maliyet İmmünizasyon için 3 doz gerekli Resmi fiyat tek doz: 120 $ Türkiye ~ 248 YTL Diğer cinsel yolla bulaşan hastalıkların ve istenmeyen gebeliklerin getireceği maliyet? İleride rapel doz gerekliliği? Sağlık sigortalarının tutumu? Cohen J, Science, 2005.

AŞILARIN ETKİNLİĞİ Takip süresi İncelenen HPV tipleri HPV 16 veya 18 CIN 2+ ye Karşı Etkinlik HPV 16 CIN 2+ ye karşı Etkinlik HPV 18 CIN 2+ ye karşı etkinlik HPV 16 veya 18 CIN 2 ye karşı Etkinlik HPV 16 veya 18 CIN 3 e karşı Etkinlik Terapötik Etkinlik VIN 2/3, VaIN 2/3 e karşı Etkinlik Genital siğillere karşı Etkinlik 6 yıllık takipte güvenilirlik Tolerabilite Çapraz koruma (persistan HPV infeksiyonu) Çapraz koruma (lezyonlar) Koruma süresi d İmmünojenite, preadolesanlar ve daha ileri yaştaki kadınlar 6ncı yılda immün bellek GARDASIL 36 ay (ileri) 6, 11, 16, 18 Kanıtlandı Kanıtlandı Kanıtlandı Kanıtlandı Kanıtlandı Yok Kanıtlandı Kanıtlandı Güvenli b Kabul edilebilir 6 ay Bildirildi 5-6 yıl Kanıtlandı Kanıtlandı Cervarix 15 ay (ara analiz) 16, 18 Kanıtlandı Kanıtlandı Henüz kanıtlanmadı a Kanıtlandı Henüz kanıtlanmadı a Yok Henüz bildirilmedi Hedef düzeyde değil Güvenli c Kabul edilebilir 12 ay Henüz bildirilmedi 5-6 yıl Kanıtlandı Henüz bildirilmedi a Faz II ve III çalışmaların kombine analizinde kanıtlandı. b Ruhsatlandırma sonrası değerlendirme (http://www.who.int/vaccine_safety/en/). c Klinik çalışmalarda. d 2007 yılındaki çalışmaların süresine karşılık gelir. Bosch FX, Castellsagué X, de Sanjosé S. Br J Cancer. 2008;98:15 21 den izinle alınmıştır.

Quadrivalan Aşı: (MSD) Sonuçlar Doğal enfeksiyon titresinin üstünde titreler gözükür Kanserojen HPV tiplerinden 2 sine etkilidir :16, 18 Genital siğillere neden olan HPV 6, 11 e etkindir Bivalan Aşı: (GSK) Doğal enfeksiyon titresinden oldukça yukarda titreler elde edilir. Zaman geçtikçe de titrelerde azalma olmaz. Kanserojen HPV tiplerinden 4 üne etkilidir :16, 18, 31, 45

DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM Dr.Kunter Yüce