PARÇACIK HIZLANDIRICILAR VE NÜKLEER TIP

PARÇACIK HIZLANDIRICILAR VE NÜKLEER TIP Prof.Dr.Hikmet BAYHAN Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı Parçacık hızlandırıcıları arasında Nükleer Tıp uygulamaları açısından günümüzde en popüler konumda olanın dairesel hızlandırıcılar (cyclotron) olduğu bilinmektedir. Aslında toplum için genel olarak oldukça yabancı sayılabilecek parçacık hızlandırma kavramının, konu ile ilişkili bir çok bilim alanında çalışanlar için de farklı anlamlara geldiği söylenebilir. Bu tanımlamadan yola çıkarak bir dairesel hızlandırıcının ziyaretçiler için son derece karmaşık bir görünümde kablolar, borular ve birbirinin içinden geçen bölmelerin bulunduğu labirent i anımsatan bir yapı izlenimi verdiği ; hızlandırıcıda çalışan bir operatör için bir çok elektronik yapının, dijital göstergelerin, monitörlerin, butonların bulunduğu bir cockpit görünümü taşıdığı ; sağlık fizikçisi için her bölgenin denetlenmiş ve kontrol altında olduğu, kale ötesi korunmanın sağlandığı modern Alkadraz hapisanesi izleniminde bir yer olması gerektiği ; deneysel fizikçi için parçacıklarla oynanabilen ve belki de evrenin sırlarının aralanacağı bir yer ; finansı sağlayan karar bürokrasisi için ise son derece lüks ve pahalı bir saray gibi algılanacağı söylenebilir. Aslında yukarıda ifade edilen açıklamalar kısmen karikatürize olmakla birlikte gerçeklik payı da az değildir. Ancak Nükleer Tıp içerisinde yeralan medikal insanlar için bir hızlandırıcının anlamı tek ve yalındır : yapay radyonüklid üretimi. Kuşkusuz, bir hızlandırıcının tıp dünyası içerisindeki anlamı sadece Nükleer Tıp alanındaki kadar sınırlı değildir. Özellikle Radyasyon Onkolojisi alanında da çok önemli katkılar sağlanmaktadır. Nükleer Tıp tarihçesine baktığımız zaman da bu yaklaşımın doğruluğunu kanıtlamak mümkün olmaktadır. X-Işınının 1895 yılında bulunmasından hemen sonra 1986 yılında Henri Becquerel tarafından radyoaktiflik bulunmasına karşın radyoaktiflik ile özdeş olan Nükleer Tıp uygulamaları ile X-ışını kullanan radyodiagnostik uygulamalarının yaygınlaşması, günlük kullanıma girmesi sürecinde büyük farklılıklar bulunmaktadır. Nükleer Tıp uygulamalarının köşe taşlarından birini Irene Juliot ve Frederic Curie nin 1934 yılında yapay radyoaktifliği bulması oluşturmaktadır. Bu tarihten sonraki gelişmeler aygıtları da kapsayacak şekilde hızlanmış ve günümüzdeki göreceli yaygınlığa ulaşmıştır. Gerek aygıtlardaki gelişmeler, gerek farmasötik teknolojisindeki gelişmeler ve gerekse de biyomedikal problemlerin daha iyi anlaşılması hiç şüphe yoktur ki bu süreçte önemli bir yer tutmaktadır. Ancak 1930, 1940 lı yıllara oranla Nükleer Tıp uygulamalarında tanı ve tedavi amacıyla kullanılabilecek radyonüklid tür ve sayısındaki artışı yüzlerle ifade etmek mümkündür ve bu artış genel tıp uygulamalarında da derin bir etki oluşturmaktadır. Çünkü, istenilen radyofarmasötik ve aygıt bulunabildiği taktirde bütün biyomedikal gizlerin ortaya çıkarılmasının mümkün olduğu teorik anlamda ifade edilmektedir. Hatta, Nükleer Tıp ın Dünyada ki öncülerinden A.B.D. Johns Hopkins Tıp

Fakültesi Öğretim Üyesi Prof.Dr.Henry Wagner Jr., moleküler tıp alanındaki gelişmelerden sonra moleküler tıp ve genetik ile klinik uygulamalar arasındaki köprünün sadece nükleer tıp ile oluşturulabileceği ifadesinde bulunmuştur. Şimdi, bu noktada, yapay radyonüklidlerin Nükleer Tıp uygulamalarında ne işe yaracağını açıklamadan önce, Nükleer Tıp uygulamalarının genel tıp içerisinde ne işe yaradığının vurgulanması gerektiğine inanıyorum. Parçacık hızlandırıcılarla ilgilenen bilim elemanlarının büyük çoğunluğu fizikçi olduğuna göre bazı kavramların anlaşılmasında da zorluklar olmayacaktır. Örneğin evrenin oluşum teorileri, yapısı, madde, element, molekül ve atom hep bildiğimiz kavramlardır. Evrenin içerisindeki oluşumlardan biri olan insanoğlunun da evrenin diğer yapılarından genel anlamda farklı olmadığı varsayılabilir. İnsanoğlu da atomlardan yapılmıştır. Dünya mızda en çok sayıda bulunan atomlar, insan vücudunda da ve de hem de çok sayıda bulunmaktadır. Bu ifadenin en somut örneği Hidrojen ve Oksijen için verilebilir. Vücut ağırlığının yaklaşık % 70 i sudur ve su denen kavram bilindiği gibi iki hidrojen atomu ile bir oksijen atomunun oluşturduğu bir moleküldür. Doku arası % 27 Plazma % 7 Hücre içi % 66 ŞEKİL 1 : Vücut suyunun dağılımı Vücut suyunun dağılımı da % 66 sı hücre içinde, % 34 ü ise hücre dışında olacak şekildedir. Hücre dışı suyun % 7 si plazmada, % 27 si ise doku arasında bulunur. Vücut suyunun yapısında da hidrojen ve oksijen atomlarının yanısıra sodyum, potasyum ve klor atomları daha düşük oranda yeralmaktadır. 125 5 mm Na + 12 120 mm Cl - 5 125 mm H 2 O 55.000 55.000 mm K + TABLO I : Vücut suyunun yapısı HÜCRE İÇİ HÜCRE DIŞI

Vücut yapılarını oluşturan atomlar elbette ki yukarıdakilerden ibaret değildir. Doğada en çok bulunan karbon ve azotun yanısıra kalsiyum, magnezyum, demir, selenyum, çinko, bakır, kadmiyum gibi onlarca elemente organizmada az ya da çok rastlamak mümkündür. Bu ne anlama gelmektedir? sorusunun yanıtı çok basittir. İnsan organizması da, doğadaki bütün organizmalar ve yapılar gibi atomlardan yapılmıştır. Bu atomların bulunma oranları her bir yapı için değişiklik göstermektedir. Ancak yanıtlanması gereken en önemli soru, doğadaki bütün yapılar atomlardan yapıldığına göre bazıları niçin canlı, diğerleri niçin cansız olarak nitelenmektedir? Canlılığı sağlayan nedir? Bugünkü bilgilerimiz ışığında çok basit bir anlatımla canlılık ve yaşam olarak ifade edilen olgu bir moleküler etkileşim dir. İşte bu moleküler etkileşimin tetikleyicisi, düzenleyicisi, patronu olarak açıklanabilecek oluşumun genler olduğu kabul edilmektedir. İnsan gen yapısının açıklanmasında çok önemli aşamalar geçilmiştir ve insan gen haritasının deşifre edilmesi konusunda 26 Haziran 2000 tarihinde ilk aşama tamamlanmıştır. Bu günkü bilgilerimize göre insan vücudunda 72.000 in üzerinde farklı gen bulunmaktadır. Vücudumuzdaki moleküllerin sayısı ise yüzbinlerle ifade edilmektedir. Ancak bu moleküllerin herbirinde C, H, O, N gibi atomlardan en az ikisinin bulunduğu kesin olarak bilinmektedir. % 99 Su % 0.75 Basit inorganik maddeler Na +, K +, Cl - % 0.25 Canlıda bulunan özgün moleküller DNA, RNA, Enzim, Hormon vb... TABLO II : Vücuttaki moleküllerin dağılımı Moleküler etkileşim kavramına sayısız örnek verilebilir. Bunlar arasında en kolay anlaşılabilecek olanları hormonlar ve bütün sinir sisteminin işlevini gerçekleştirmesini sağlayan nörotransmitter ler sayılabilir. Vücudumuzda birçok organ, bir çok sistem deki fonksiyonel bilgiler oldukça detaylı olarak incelenebilmektedir. Özellikle X-ışınlı bilgisayarlı tomografi ve ultrasonografi gibi morfolojik, magnetik rezonans tomograf gibi morfolojik ve kısmen de fonksiyonel bilgiler veren tekniklerle birleştirildiğinde Nükleer Tıp uygulamaları ile çok önemli bilgiler sağlanmaktadır. Ancak bunlar yeterli değildir. Artık insan organizmasının içerisinde molekülerin cirit attığı bir dünyanın varlığı gittikçe derinleşen bir şekilde bilinmektedir ve tıp dünyası içerisinde son derece yaygın ve etkin bir biçimde moleküler tıp kavramından sözedilmektedir. Moleküler tanı ve moleküler tedavi kavramlarının rutin olarak uygulanan türleri gittikçe artmaktadır.

Nükleer Tıp uygulamalarının amacı, yapay radyonüklidler aracılığı ile insan organizmasını araştırmak, hastalıklara tanı koyabilmek ve tedavi etmektir. Bu işlevdeki en önemli komponent şüphesiz yapay radyonüklid dir. Çünkü izlenebilmekte, sayılabilmekte, saptanabilmekte ve tedavi amacıyla kullanıldığı zaman da fiziksel özellikleri nedeniyle radyasyonun biyolojik etkileri aracılığı ile bize katkı sağlamaktadır. Radyonüklidin önemini analitik tekniklerin deteksiyon limitlerinin karşılaştırılması ile kolayca anlamak mümkündür : Spektroskopi 10 15 molekül non-destrüktif UV Spektroskopi 10 15 molekül non-destrüktif Atomik Absorbsiyon 10 13 atom destrüktif Flame Emisyon 10 13 atom destrüktif Gaz Kromatografi 10 13 atom destrüktif Radyoizotop non-destrüktif C-14 10 11 atom H-3 10 9 atom P-32 6x10 6 atom Ancak, kullanılacak radyonüklidin öncelikle fiziksel ve de kimyasal özelliklerinin istediğimiz nitelikte olması çok önemlidir. Örneğin, günümüzde Tc99m in son derece yaygın olarak kullanılmasındaki nedenler gayet basittir : Tc99m, - Mo99 un ürünü olduğu için jeneratör olarak isimlendirilen bir oluşumla makul bir uzunluktaki sürede istenildiği zaman, makul fiyata ve Dünya nın her bölgesinde sağlanabilmektedir, - Yarı ömrü 6.02 saattir. Bu süreç hem test uygulanan hasta için ve hemde testin uygulandığı departman için uygun bir süredir, - Gama ışınımı vardır ve 140 kev luk bu enerji mevcut teknolojide görüntüleme yapabilmek için idealdir, - Beta ve alfa gibi diagnostik uygulamalar için zararlı sayılan ışınımı yoktur, - % 99.9 u organizmadan atılır çünkü bozunduğu ürün de Tc99 dur. - Serum fizyolojik içerisinde kazandığı anyon yapısı ile gerek tek başına ve gerekse bir çok kimyasal madde ile bileşik oluşturarak bize çok değerli bilgiler sağlayan uygulamalara olanak sağlamaktadır. Bu açıklamalardan kolayca anlaşılacağı gibi Tc99m in tedavi amacıyla kullanılması olanağı yoktur. Öte yandan bu radyonüklid ve/veya izotopları, organizmada hiçbir moleküler yapının içinde yeralmamaktadır. Dolayısıyla Tc99m ile yapılan her çalışma aslında fizyolojinin, ya da moleküler etkileşimin tam kendisi değil bir anlamda simülasyonudur. Bizler bu simülasyonun yorumlanması ile tanı üretmeye çalışıyoruz. Bu açıklamaya en uygun örnek Tc99m ile I-131 in tiroid bezindeki davranışıdır. Tc99m de tiroid bezinde toplanır ancak I-131 gibi tiroid bezinin hücre içine girerek hormon yapımına katılmaz, sadece anyon özelliği ile salgılama yapan bir bezin kandan anyon

alması olgusuna dayanarak bezin yüzeysel bölümünde toplanır ve hücre içine giremediği için bir süre sonra kana geri döner. I-131 ise tiroid bezinin selektif olarak iyot istemesi prensibine dayanarak hücre içerisine girer, hormon üretimine katılır ve hormon olarak tiroidden salgılanır. Bununla birlikte tanısal amaçlar için I-131 bizim istediğimiz fiziksel özellikleri taşımamaktadır : - Yarı ömrü 8 gün gibi uzun bir süredir, - Gama ışınımının enerjisi 364 kev tur ve bu enerji görüntüleme için yüksektir, - Oldukça yoğun beta ışınımı vardır. Bu örneklemden yola çıkarsak bize İyot un organizma içindeki bütün davranışlarının aynısını gösterebilecek ve tanısal kullanım için fiziksel özelliklerinin arzulanan nitelikte olduğu radyonüklid gerekeceği ortaya çıkmaktadır. İşte bu radyonuklid I-123 olarak bilinmektedir ve : - 12 saatlik yarı ömrü, - 159 kev lik gama enerjisi ile tanı uygulamaları için idealdir. Fakat ne çare ki Tc99m gibi bir jeneratör formatına sokulamamakta, mutlaka hızlandırıcıda üretilmesi gerekmekte, dolayısıyla Dünya da yaygın ve ucuz olarak bulunamamaktadır. Kullanımı gelişmiş ülkelerle sınırlı kalmaktadır. Açıklamalardan kolayca anlaşılabileceği gibi organizmada istenilen molekülü izlenebilir, saptanabilir, sayılabilir hale getirmek ; vücutta nereye gittiğini, ne zaman gittiğini, ne kadarının gittiğini, nereden gittiğini, ne kadar orada kaldığını, sonra ne olduğunu bilmek istiyorsak bu işe uygun fiziksel özellikleri olan radyonüklidlere gereksinim vardır. Diğer bir anlamda, organizmada doğal olarak bulunan atomların uygun fiziksel özellikte radyoizotopları gerekmektedir. Ne çare ki istenen her atomun, istenen fiziksel özellikleri taşıyan radyoizotoplarını üretebilmek çoğunlukla mümkün olmamaktadır. Örneğin, en çok radyoizotopu bulunan radyonüklidlerden biri olan İyotun sadece ikisi insanda tanı ve tedavi için kullanılabilmektedir. Buna karşın kalsiyum, sodyum ve potasyum gibi vücutta doğal olarak bulunan atomların hiçbir radyoaktif izotopu insanda kullanım için uygun değildir.

T 1/2 b - b + e - c enerji I-122 3.6 dak. 6(63) 3 16(152) 511 kev I-123 13 saat 5 11(83) 159 kev I-124 4.1 gün 4 3(63) 37(59) 600 kev I-125 60 gün 6(77) 5(73) 27 kev I-126 12.9 gün 3(27) 2 6(48) 16(40) 388 kev I-128 24.9 dak. 4(80) 5 13 I-129 15.7 myıl 1(100) 6(78) 5(37) 37 kev I-130 12.3 saat 10(47) 6 26(99) 536 kev I-131 8 gün 6(89) 8 14(81) 364 kev I-132 2.3 saat 24 5 69(98) 667 kev I-133 20.8 saat 11(83) 3 26(86) 529 kev I-134 52.6 dak. 15(32) 8 73(95) 847 kev I-135 6.6 saat 21(23) 4 50(28) 1260 kev I-136 83 saniye 27(35) 70(69) 1313 kev TABLO III : İyotun izotopları C-8 0.2x10-20 sn. p C-15 2.45 sn. b - C-9 127 ms b +,p, a C-16 0.75 sn. b - C-10 19.3 sn b + C-17 20 ms b - C-11 20 3 dak b + E C C-18 TABLO IV : Karbonun izotopları 0 07 sn b Na-19 0.03 sn b +,p Na-27 0.29 sn b - Na-20 0.446 sn b +,p, a Na-28 30.5 ms b - Na-21 22.48 sn b + Na-29 44 ms b - Na-22 2.605 y b +, E.C. Na-30 50 ms b - Na-23 kararlı Na-31 17.2 ms b - Na-24m 20.2 ms b -, I.T. Na-32 13.5 ms b - Na-24 14.96 saat b - Na-33 8.1 ms b - b TABLO V : Sodyumun izotopları b K-35 0.19 sn b + K-45 17.8 dak b - K-36 0.342 sn b + K-46 1.8 dak b - K-37 1.32 sn b + K-47 17.5 sn b - K-38m 0.924 sn b + K-48 50 ms b - K-38 7.63 dak b + K-49 6.8 sn b - K-39 kararlı K-50 0.472 sn b - K-40 1.26x10 9 yıl b -, b + K-51 0.365 sn b - K-41 kararlı K-52 0.105 sn b - K-42 12.36 saat b - K-53 30 ms b - TABLO VI : Potasyumun izotopları

Ca-35 0.05 sn b + Ca-45 162.7 gün b - Ca-36 0.1 sn b + Ca-46 kararlı Ca-37 1.137 sn b + Ca-47 4.536 gün b - Ca-38 0.44 sn b + Ca-48 kararlı Ca-39 0.861 sn b + Ca-49 8.72 dak b - Ca-40 kararlı Ca-50 14 sn b - Ca-41 1.03x10 5 yıl E.C Ca-51 10 sn b - Ca-42 kararlı Ca-52 4.6 sn b - Ca-43 kararlı Ca-53 0.09 sn Ca-44 kararlı TABLO VII : Kalsyumun izotopları Günümüzdeki verilere göre karbon, oksijen ve azot gibi organizmada bulunan atomların radyoaktif formları ise pozitron ışınımı yaymakta ve bunlar zorunlu olarak tıpta kullanılmaktadır. Aslında istenen bu atomların Tc99m gibi fiziksel özellikleri olan radyoizotoplarının bulunabilmesidir. N-12 11 ms b +,a N-18 0.62 sn b - N-13 9.97 dak b + N-19 0.3 sn b - N-14 kararlı N-20 0.1 sn b - N-15 kararlı N-21 kararlı N-16 7.13 sn b - N-22 kararlı N-17 4.17 sn b -, b + N-23 kararlı TABLO VIII : Azotun izotopları O-12 10-21 sn p O-19 26.9 sn b - O-13 8.9 ms b + O-20 13.5 sn b - O-14 70.6 s b + O-21 3.4 sn b - O-15 122.2 sn b + O-22 2.2 sn b - O-16 kararlı O-23 kararlı O-17 kararlı O-24 kararlı O-18 kararlı TABLO IX : Oksijenin izotopları

Buraya kadar yapılan açıklamalardan kolayca anlaşılabileceği gibi Nükleer Tıp uygulamaları tümüyle yapay radyonüklidlere bağımlıdır. Dolayısıyla reaktör, her tür hızlandırıcı veya hangi yöntemle olursa olsun üretilecek her yeni radyonüklid, Nükleer Tıp için yeni bir uygulama anlamına gelecektir. Günümüzdeki gerçek uygulamalara gözattığımızda Napoli / İtalya da yapılan 2001 yılı Avrupa Nükleer Tıp Kongresi istatistikleri bize yol gösterici olacaktır : Diğerleri : At-211, Bi-212, Bi-213 Br-76, Cu-64, Kr-81m, Ra-224, Y-86 Toplam klinik bildiri : 308 PET çalışması : 89 (% 29) SPECT çalışması : 113 (% 37) Cyclotron ürünü : % 35 Diğerleri : % 55.8 Tc-99m 157 % 40 F-18 64 % 16.5 I-131 40 % 10 I-123 26 % 6.7 In-111 20 % 5 C-11 18 % 4.6 Y-90 11 % 2.8 Tl-201 9 % 2.3 Sm-153 7 % 1.8 Lu-177 5 % 1.2 Burada dikkati çeken noktalardan biri O-15 ve N-13 gibi PET radyonüklidlerinin az kullanılmış olmasıdır. Ancak bu doğaldır. Çünkü : Bu radyonüklidler çok kısa yarıömürlüdür ve uygulama merkezi ile yan yana olması zorunludur. A.B.D. 113 Japonya 26 Almanya 24 Çin 8 Rusya 8 İngiltere 7 Fransa 7 İtalya 5 Avustralya 4 Belçika 4 Kore 3 Kanada 3 Hollanda 3 İspanya 3 İsveç 2 Brezilya 2 S.Arabistan 2 Finlandiya 2 Türkiye 2 İsviçre 2 Macaristan 1 Endonezya 1 İran 1 Taiwan 1 G.Afrika 1 Hindistan 1 Norveç 1 Danimarka 1 Hong Kong 1 Slovenya 1 Arjantin 1 İskoçya 1 Meksika 1 Mısır 1 İsrail 1 Avusturya 1 TABLO X : Dünyada ki medikal radyonüklid üretim amaçlı hızlandırıcılar

Ülkemizde duruma kısaca bakmak gerekirse : Halen Gebze de ve İzmir de 11 mev lik medikal hızlandırıcı kurulmuş ve üretime başlamıştır. Bu hızlandırıcılarda F-18 FDG üretilmekte ve her iki ilimizde uygulanmaktadır. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi de 10 mev lik bir hızlandırıcının ihalesini bitirmiş, kuruluş zamanı yakınlaşmaktadır. Diğer önemli proje ise Türkiye Atom Enerjisi Kurumu nun projesidir. Bu projenin de kısa sürede gerçekleşerek bizlere şimdiye kadar hiç ulaşamadığımız radyonüklidlerin yanısıra, zaman ve maliyet faktörlerinin daha kolaylaştığı diğer radyonüklidleri sağlamasını umuyoruz. Ancak, projenin gelişimi sırasında değerlendirilmesi gereken çok önemli bir konu vardır : Bir süredir Ülkemizdeki projeler için fizibilite yaparken zorunlu bir biçimde herşeyin ticari bir yaklaşım kalıbına sokulduğu görülmektedir. Bu yaklaşım kısmen doğrudur. Ancak öylesine olaylar vardır ki : Dünyanın her ülkesi için de ticari getirisi doğrudan olmayan projeler olabilir. Bununla birlikte topu topu 15 Milyon dolarlık bir yatırımın, eğitim, araştırma ve uygulama kavramları gözönüne alındığında dolaylı getirisinin beklenenin çok üzerinde olacağını görmek gerekmektedir. Bu öngörüyü karar büroksasisinin de algılaması gerekmektedir. Hatta her büyük Nükleer Tıp departmanının sadece foton yayıcı veya kısmen uzun yarıömürlü pozitron yayıcılar dışında C-11, O-15, N-13 e de gereksinimi vardır ve departmanlara bitişik hızlandırıcı sayıları da artmalıdır. Her geçen on yılda bir öncekine göre on kat fazla teknolojik gelişmenin izlendiği bilim dünyasında insan sağlığı ve insan refahı için beklenmeyen yeniliklerin ortaya çıkacağına inanıyoruz. Ancak bu yaklaşımın, mevcut teknolojiyi izlemenin, onu elde etmenin ve kullanmanın önünde engel olmaması, tam aksine teşvik etmesi gerektiğini önemle vurgulamak gerekmektedir.