Astımlı Hastalarda Formoterol, Salmeterol, Salbutamol ve İpratropium Bromürün Etki Başlama Sürelerinin Karşılaştırılması

Astımlı Hastalarda Formoterol, Salmeterol, Salbutamol ve İpratropium Bromürün Etki Başlama Sürelerinin Karşılaştırılması Haşim BOYACI, Leyla YÜCESOY, Füsun YILDIZ, Ahmet ILGAZLI, İlknur BAŞYİĞİT Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, KOCAELİ ÖZET Bu çalışma, değişik inhaler bronkodilatörlerin (salbutamol, formoterol, salmeterol ve ipratropium bromür) astımlı hastalarda etki başlama sürelerinin karşılaştırılması amacı ile yapılmıştır. Tedavi gruplarının randomize belirlendiği bu çift-kör, plasebo kontrollü, çapraz değişimli çalışmaya 20 si kadın 35 astım hastası alındı. Çalışma hastalarında, FEV 1 değerinin en az 1.5 L ve beklenenin > %40 ve reversibilitelerinin pozitif olması koşulları arandı. Her hastaya beş ayrı günde, tek doz olarak; plasebo, 12 µg formoterol, 50 µg salmeterol, 200 µg salbutamol ve 40 µg ipratropium bromür ölçülü doz inhaler (ÖDİ) inhale ettirildi. Her bir uygulama arasında en az iki gün bırakıldı. Etkinlik; doz öncesinde ve çalışma ilacı dozunun alınmasından 3, 15 ve 30 dakika sonra FEV 1 ölçümleri yapılarak değerlendirildi. Başlıca etkinlik parametresi olarak dozdan üç dakika sonraki FEV 1 değeri alındı. Bütün çalışma ilaçları, plaseboya göre 3, 15 ve 30. dakikalarda anlamlı şekilde daha fazla bronkodilatasyon sağladı (p= 0.001). Salbutamol; salmeterol ve ipratropium bromüre göre FEV 1 değerinde istatistiksel olarak anlamlı artış sağladı (p= 0.001). Formoterolde, salmeterol ve ipratropium bromüre göre FEV 1 değerinde istatistiksel olarak anlamlı artış sağladı (p= 0.001). Salbutamol ile formoterol arasında ise istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p= 0.308). FEV 1 değerlerindeki değişim ile ilaç uygulaması sonrası üçüncü dakikada yapılan subjektif değerlendirme arasında da pozitif korelasyon tespit edildi. Sonuç olarak, formoterol salbutamole benzer başlangıç etkisine sahip iken, salmeterol ve ipratropium bromürün bronkodilatör etkileri her iki ilaçtan daha geç başlamaktadır. ANAHTAR KELİMELER: Astım, formoterol, salmeterol, salbutamol, ipratropium bromür SUMMARY COMPARISON OF THE ONSET DURATION EFFECT OF FORMOTEROL, SALMETEROL, SALBUTAMOL AND IPRATROPIUM BROMURE IN ASTHMATIC PATIENTS The aim of this study was to compare the onset duration effect of salbutamol, formoterol, salmeterol and ipratropium bromure. In this double-blind, cross-over and randomized study 20 women (totaly 35) adult asthmatic patients were included. The inclusion criteria of the study was; FEV 1 > 1.5 L or > %40 of predicted and positive reversibility test. The patients were inhaled with single doses of placebo, 12 µg formoterol, 50 µg salmeterol, 200 µg salbutamol, 40 µg ipratropium bromure MDI on 5 seperate days. At least 2 days were left between each application. Efficacy was evaluated by determining the FEV 1 values of predose 3, 15 and 30 minutes of each drug inhalation. The primary efficacy parameter was the FEV 1 value which was measured 3 minutes after the first dose. All treatment groups had a higher bronchodilating effect in 3 minutes FEV 1 values when compared with placebo (p= 0.001). The difference between salmeterol and salbutamol was statistically significant (p= 0.001) but there was no difference between formoterol and salbutamol (p= 0.308). 1

Boyacı H, Yücesoy L, Yıldız F, Ilgazlı A, Başyiğit İ. The difference between ipratropium bromure and salbutamol was statistically significant (p= 0.001). There was positive correlation between the measured response at 3 minutes of the study and subjective experience of the patients. Formoterol had a similar onset effect with salbutamol however, salmeterol and ipratropium bromure had a late onset effect when compared with these two drugs. KEY WORDS: Asthma, formoterol, salmeterol, salbutamol, ipratropium bromure GİRİŞ Astımın hava yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığı olduğunun anlaşılmasından sonra, inhaler steroidler hastalığın uzun dönem tedavi planlamasında en önemli ilaç durumuna gelmişlerdir. Ancak semptomların giderilmesi amacıyla kullanılan bronkodilatör ilaçlar da astım tedavisindeki yerini ve önemini korumaktadır. Bugün astım tedavisinde ilk seçenek olarak kullanılan bronkodilatörler beta-2 agonistlerdir (1). Kısa etkili beta-2 agonistler akut atak tedavisinde semptom giderici olarak kullanılırken, uzun etkililer idame tedavilerinde inhaler steroidlerle birlikte kullanılmaktadır. Kısa etkili bir antikolinerjik olan ipratropium bromürün de atak tedavisinde, özellikle beta-2 agonistlere ek olarak kullanılabileceği bildirilmektedir (2). Özellikle hastanın tedaviye uyumunda bronkodilatör ilaçların etkinliği ve etki başlangıç süreleri önemli bir rol oynamaktadır. Bu çalışma, ölçülü doz inhaler (ÖDİ) yoluyla verilebilen salbutamol, salmeterol, formoterol ve ipratropium bromür gibi çeşitli bronkodilatör ilaçların astımlı hastalardaki bronkodilatör etki başlangıç sürelerinin birbirleriyle ve plasebo ile karşılaştırılması amacıyla planlanmıştır. Çalışma Popülasyonu GEREÇ ve YÖNTEM Bu çalışmaya Kocaeli Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Astım Polikliniği nde takip edilen, Toraks Derneği Astım Kolu nun Ulusal Astım Tanı ve Tedavi Rehberi teşhis kriterlerine uyan, en az bir yıldır astım tanısıyla izlenen, son altı ay içerisinde astım atağı geçirmemiş ve astım dışında ciddi herhangi bir hastalık anamnezi olmayan (kardiyopulmoner, karaciğer, böbrek veya metabolik), 22 yaş üzerinde, 15 i erkek 20 si kadın 35 stabil astım hastası alınmıştır. Ayrıca, çalışmaya alma kriteri olarak, FEV 1 değerinin 1.5 L nin üzerinde ve beklenen FEV 1 değerinin %40 ının üzerinde olması koşulu ile, 200 µg salbutamol inhalasyonundan 15 dakika sonra ölçülen FEV 1 değerinin, doz öncesine göre en az %12 artması (reversibilite) koşulu aranmıştır. Gebeler veya emzirmekte olan kadınlar, beta agonist ve antikolinerjik içeren göz damlaları kullananlar, aminlere ve inhale edilen laktoza aşırı duyarlılıkları olanlar çalışmaya alınmamıştır. Çalışma Planı Çalışma öncesi Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alınmıştır. Tüm hastalara çalışma sırasında yapılacak işlemleri içeren bilgilendirme formu okutulup, gönüllü olanlar, imzaları alınarak çalışmaya alınmıştır. Hastaların kullanmakta olduğu inhaler uzun etkili beta-2 agonistler 48 saat, inhaler kısa etkili beta-2 agonistler 12 saat, inhaler antikolinerjikler 12 saat, yavaş salınımlı teofilin 48 saat öncesinde kesilmiştir. İnhaler kortikosteroid kullanımına ilaç dozu sabit kalmak üzere devam edilmiştir. Astım polikliniğinde, Sensormedics Vmax 20C marka spirometre cihazı ile aynı teknisyen tarafından 30 dakikalık dinlenme periyodunu takiben hastaların bazal FEV 1 değerleri ölçülmüştür. Test; oda ısısında, hasta oturtularak, burun kıskaçla kapatılıp nazal solunumu engellenmiş olarak yapılmıştır. Hastalara en az üç kez zorlu ekspiratuar manevra yaptırılıp, bir saniyelik zorlu ekspiratuar volüm (FEV 1 ) ölçümlerinin en yüksek değerleri bazal değer olarak kaydedilmiştir. Bronkodilatör cevap sirkadien ritimden etkilendiği için tüm hastalar saat 08.30-09.00 saatleri arasında teste tabi tutulmuştur. Hastaların test sabahı kolalı içecekler, kahve, çay, sigara ve kafein içeren ilaçları almaları engellenmiştir. İlaçtan arınma süresi iki gün olarak belirlenmiştir. Hastalara sırası rastgele belirlenen beş ayrı seçenek ile ikişer gün arayla, formoterol 12 µg, salmeterol 50 µg, salbutamol 200 µg, ipratropium bromür 2

Astımlı Hastalarda Formoterol, Salmeterol, Salbutamol ve İpratropium Bromürün Etki Başlama Sürelerinin Karşılaştırılması 40 µg ve plasebo (laktoz) inhale ettirilmiştir. Her bir çalışma ilacı bir ölçülü doz inhalatörden spacer aracılığı ile verilmiştir. Ekspirasyonla akciğerlerdeki hava boşaltıldıktan sonra her bir ÖDİ çalışma ilacımız spacer aracılığı ile derin bir inspirasyon yaptırılıp 10 saniye nefes tutturularak uygulanmıştır. Her bir çalışma ilacından sonra 3, 15 ve 30 uncu dakikalarda ölçümler tekrarlanmıştır. Her bir ölçüm üç kez tekrarlanıp en yüksek değerler kaydedilmiştir. Çalışma günlerinin herhangi birinde bazal FEV 1 değeri diğer günlerin bazal değerinden %10 luk farklılık gösteriyorsa test bir gün ertelenmiştir. İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanılmıştır. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (ortalama, standart sapma) yanı sıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında tekrarlı ölçümlerde tek yönlü varyans analizi, Bonferroni düzeltmeli eşleştirilmiş iki ortalama arasındaki farkın t-testi, iki eş arasındaki farkın t-testi kullanılmıştır. Sonuçlar %95 lik güven aralığında değerlendirilmiştir ve p< 0.05 anlamlı kabul edilmiştir. SONUÇLAR Çalışmaya alınan 20 (%57.1) si kadın, 15 (%42.9) i erkek toplam 35 olgunun, yaş ortalaması 39.8 ± 9.7 (aralığı 22-65) yıl idi. Olguların yaş, boy, vücut ağırlığı ve hastalık süreleri ile ilgili bilgiler Tablo 1 de gösterilmiştir. Olguların; başlangıç ve ilaç uygulaması sonrası 3, 15 ve 30. dakikalardaki FEV 1 değerleri Tablo 2 de, başlangıca göre FEV 1 değişim oranları ise Tablo 3 te gösterilmiştir. Tüm çalışma ilaçlarında; 3, 15 ve 30. dakikalardaki FEV 1 değerlerinde başlangıç değerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı yükselme gözlenirken (p< 0.001), plasebo grubunda, başlangıca göre üçüncü dakika FEV 1 değerinde istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüş saptandı (p< 0.01). Başlangıç ile 15. dakika ve 30. dakikadaki değerler arasında ise anlamlı bir fark saptanmadı (p> 0.05) (Şekil 1). Salbutamol ile diğer çalışma ilaçları karşılaştırıldığında; salbutamol ile 3, 15 ve 30. dakikalarda sağlanan FEV 1 artışının, salmeterol ve ipratropium bromüre göre anlamlı derecede yüksek olduğu görüldü (p< 0.001). Salbutamol ile formoterol karşılaştırıldığında ise anlamlı farklılık görülmedi (p> 0.05). Tablo 1. Olguların demografik özelliklerine göre dağılımı. Minimum Maksimum Ortalama SD Yaş (yıl) 22 65 39.82 9.72 Boy (cm) 150 187 167.37 9.58 Vücut ağırlığı (kg) 49 90 74.28 10.58 Hastalık süresi (yıl) 2 40 12.42 8.67 Tablo 2. İlaçlara göre FEV 1 (L) dağılımları. Başlangıç 3. dakika 15. dakika 30. dakika Ortalama ± SD Ortalama ± SD Ortalama ± SD Ortalama ± SD p FEV 1 (L) Plasebo 2.33 ± 0.60 2.27 ± 0.58* 2.31 ± 0.58 2.34 ± 0.57 p< 0.01* Salbutamol 2.35 ± 0.59 2.72 ± 0.70* 2.81 ± 0.73* 2.87 ± 0.75* p< 0.001* Formoterol 2.32 ± 0.61 2.74 ± 0.97* 2.82 ± 0.73* 2.90 ± 0.77* p< 0.001* Salmeterol 2.33 ± 0.58 2.44 ± 0.57* 2.54 ± 0.61* 2.64 ± 0.62* p< 0.001* İpratropium bromür 2.33 ± 0.60 2.49 ± 0.63* 2.60 ± 0.64* 2.66 ± 0.65* p< 0.001* * p< 0.01 ileri düzeyde anlamlı. 3

Boyacı H, Yücesoy L, Yıldız F, Ilgazlı A, Başyiğit İ. Tablo 3. İlaçlara göre FEV 1 % değişim (reversibilite) dağılımları. Başlangıç - 3. dakika Başlangıç - 15. dakika Başlangıç - 30. dakika Ortalama ± SD Ortalama ± SD Ortalama ± SD FEV 1 (%) Plasebo -2.22 ± 4.15-0.45 ± 3.88 1.03 ± 4.33 Salbutamol 17.00 ± 6.32 19.22 ± 7.68 22.77 ± 8.38 Formoterol 17.31 ± 7.87 21.0 ± 8.40 23.37 ± 9.75 Salmeterol 5.23 ± 4.24 9.74 ± 4.62 13.94 ± 5.98 İpratropium bromür 7.34 ± 4.84 12.05 ± 5.98 15.17 ± 6.27 p 0.001* 0.001* 0.001* * p< 0.001 ileri düzeyde anlamlı. 3 2.8 2.6 FEV 1 (L) 2.4 2.2 2 Başlangıç 3. dakika 15. dakika 30. dakika Plasebo Salbutamol Formoterol Salmeterol İpratropium bromür Şekil 1. Zamana göre grupların FEV 1 (L) ölçümlerine göre dağılımları. Formoterol ile diğer çalışma ilaçları karşılaştırıldığında; formoterol ile sağlanan 3, 15 ve 30. dakikalardaki FEV 1 artışının salmeterol ve ipratropium bromüre göre anlamlı derecede yüksek olduğu görüldü (p< 0.001). Salmeterol ile ipratropium bromürün 3, 15 ve 30. dakikalardaki FEV 1 değişimleri arasında ise anlamlı farklılık saptanmadı (p> 0.05) (Şekil 2). Olguların ilaç kullanımı sonrası üçüncü dakikada verdikleri cevaplara göre yapılan subjektif değer- 4

Astımlı Hastalarda Formoterol, Salmeterol, Salbutamol ve İpratropium Bromürün Etki Başlama Sürelerinin Karşılaştırılması 25 20 FEV 1 % değişim 15 10 5 0-5 Başlangıç - 3. dakika Başlangıç - 15. dakika Başlangıç - 30. dakika Plasebo Salbutamol Formoterol Salmeterol İpratropium bromür Şekil 2. Zamana göre grupların FEV 1 % değişim (reversibilite) ölçümlerine göre dağılımları. lendirmede; salbutamol ve formoterole verilen iyi cevabının salmeterol ve ipratropium bromüre göre anlamlı derecede yüksek olduğu görüldü (p< 0.001) (Tablo 4). TARTIŞMA Beta-2 agonistler akut astım semptomlarının ortadan kaldırılmasında, mevcut en etkili ajanlardır (3). Salbutamol gibi kısa etkili beta-2 agonistlerin etkileri hızlı başlamakla birlikte, etkilerinin kısa sürmesi hasta uyumunu ve terapötik yararları sınırlamaktaydı. Ancak salmeterol ve formoterol gibi uzun etkili beta-2 agonistlerin bulunmasıyla 12 saat boyunca semptomların baskılanması sağlanmıştır (4). Pek çok hastalıkta olduğu gibi, astımda da kullanılan ilacın, özellikle de semptom giderici özelliği olan ilacın etki başlangıç süresi, özellikle hasta uyumu açısından son derece önemli bir faktördür. Bu nedenle astım tedavisinde kullanılan bronkodilatör ilaçların etki başlangıç sürelerini araştıran pek çok çalışma yapılmıştır. Noord ve arkadaşları, orta ve ağır astımlı 30 hasta ile yaptıkları çalışmada 24 µg formoterolün etki başlangıç süresinin 50 µg salmeterolden daha kısa, 200 µg salbutamol ile ise eşit olduğunu göstermişlerdir (5). Politiek ve arkadaşları da, metakolin etkisiyle şiddetli bronkokonstrüksiyon meydana getirilen 17 astım hastasında 12 µg formoterolün üçüncü dakikada sağladığı bronkodilatasyon etkisinin 50 µg salmeterolden yüksek, salbutamol ile ise aynı olduğunu göstermişlerdir (6). Wallin ve arkadaşlarının stabil astımlı hastalarda yaptıkları çalışmada da, formoterolün değişik dozlarının sağladığı bronkodilatör etkinin, salbutamol kadar erken başladığı gösterilmiştir (7). Quebe-Fehling ve arkadaşları 23 stabil astımlı ile yaptıkları çalışmada, 12 µg formoterol kuru toz inhaler (KTİ) in üçüncü dakikadaki bronkodilatör etkisinin 400 µg salbutamol KTİ ye eşdeğer olduğunu bildirmişlerdir (8). Tablo 4. Olguların üçüncü dakika subjektif değerlendirmelerine göre dağılım. İyi Fena değil Kötü Plasebo - 2 (%5.7) 33 (%94.3) Salbutamol 30 (%85.7) 5 (%14.3) - Formoterol 29 (%82.9) 6 (%17.1) - Salmeterol 2 (%5.7) 33 (%94.3) - İpratropium bromür 3 (%8.6) 32 (%91.4) - 5

Boyacı H, Yücesoy L, Yıldız F, Ilgazlı A, Başyiğit İ. Seberova ve arkadaşları da 36 stabil astımlı hasta ile yaptıkları çalışmada; 4.5 ve 9 µg formoterol turbuhalerin üçüncü dakikada sağladığı FEV 1 artışının 200 µg salbutamolünkü ile eşdeğer olduğunu bildirmişlerdir (9). Palmqvist ve arkadaşları, 28 astımlı hasta ile yaptıkları çalışmada 6, 12 ve 24 µg formoterol turbuhaler ile 50 µg salmeterol diskhalerin etki başlangıç ve devam sürelerini karşılaştırdıkları çalışmada; üçüncü dakika FEV 1 ölçümleri ile, 12 ve 24 µg formoterolün 50 µg salmeterolden hızlı bronkodilatasyon etkisi olduğunu göstermişlerdir (10). Yapılan pek çok çalışmada formoterolün çeşitli dozlarının salmeterolden daha hızlı etki gösterdiği ve salbutamol ile benzer etki hızına sahip olduğu gösterilmiştir (11-14). Astımlı hastalarda salbutamolün etki başlangıç süresinin ipratropium bromüre göre çok daha kısa olduğu pek çok kaynakta belirtilmiş olmasına karşın, astımlı hastalarda ipratropium bromür ile salmeterol ve/veya formoterolün etki başlangıç sürelerini karşılaştıran bir çalışmaya ulaşılamamıştır (15-17). Kronik obstrüktif akciğer hastalık (KOAH) lı hastalarda ise ipratropium bromürün etkisinin salmeterolden daha hızlı, salbutamolden ise daha yavaş başladığı gösterilmiştir (18). Yukarıda sözü geçen çeşitli çalışmalarda görüldüğü gibi, salbutamol, salmeterol ve formoterol arasında etki başlangıç süresi ile ilgili pek çok çalışma yapılmış ancak bu çalışmaların çoğunda ilaçların farklı formları ve farklı dozları birbiri ile karşılaştırılmıştır. Ancak bizim çalışmamızda, ilacın uygulama şeklinden kaynaklanabilecek farklılıkları ortadan kaldırmak ve hasta uyumunu kolaylaştırmak amacıyla tüm ilaçlar ÖDİ formunda ve spacer aracılığı ile uygulanmıştır. Ayrıca çalışma dozu olarak da, önerilen etkin dozlar seçilmiştir. Çalışmamızın sonucunda da, literatürle uyumlu olarak, salbutamol ve formoterolün; salmeterol ve ipratropium bromüre göre daha hızlı bronkodilatasyon sağladıkları ve salbutamol ile formoterol arasında etki başlangıç hızı açısından fark olmadığı saptanmıştır. Bu çalışmalardan farklı olarak, özellikle astımlı çocuklarda yapılan çalışmalarda salbutamol ile salmeterolün beşinci dakikadaki bronkodilatör etkilerinin benzer olduğu gösterilmiştir (19-21). Astım ve KOAH hastalarının tedavilerinin izleminde, tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi için; spirometrik incelemeler ve arter kan gazı değerlendirmeleri gibi çeşitli objektif parametrelerin yanı sıra hastaların subjektif değerlendirmeleri de büyük önem taşımaktadır. Bu nedenle bazı çalışmalarda spirometrik incelemelerin yanı sıra subjektif değerlendirmeler de kaydedilmiştir. Seberova ve arkadaşlarının çalışmasında hastaların subjektif değerlendirmeleri kaydedilmiş, iyi ve kötü cevapları kabul edilip, emin değilim, biraz gibi cevaplar kötü olarak değerlendirilmiştir. Bu değerlendirmeler sonucunda objektif ve subjektif parametreler arasında korelasyon olduğu görülmüştür (9). Benzer olarak Quebe-Fehling ve arkadaşlarının çalışmasında da subjektif değerlendirmeler çok iyi, iyi, fena değil ve kötü şeklinde alınmış ve objektif parametreler ile subjektif değerlendirmeler arasında korelasyon saptanmıştır (8). Bizim çalışmamızda ise hastaların subjektif değerlendirmeleri; iyi, kötü ve fena değil şeklinde alınmış ve salbutamol ve formoterole sırasıyla %85.7 ve %82.9 oranlarında iyi değerlendirmesi alınırken, salmeterol ve ipratropium bromüre sırasıyla %94.3 ve %91.4 oranlarında fena değil değerlendirmesi alınmıştır. Plasebo için ise %94.3 oranında kötü değerlendirilmesi alınmıştır. Bu değerlendirmelerin objektif parametrelerle uyumlu olduğu görülmüştür. Bu sonuçlar laboratuvar olanaklarının bulunmadığı durumlarda, hastaların subjektif değerlendirmelerinin de tedavi seçiminde ve sürdürülmesinde önemli katkı sağlayabileceğini göstermektedir. Daha önce yapılmış çalışmalar ve çalışmamızın sonuçları ışığında; kısa etkili bronkodilatör olan salbutamol kadar hızlı bronkodilatasyon sağlayan formoterolün, yüksek dozlarda güvenilirliğinin de araştırılmasından sonra astım tedavisinde akut semptom giderici olarak kullanılabileceğini düşünmekteyiz. KAYNAKLAR 1. Ulusal Astım Tanı ve Tedavi Rehberi (Koordinatör Toraks Dergisi). Toraks Dergisi 2000;1(ek). 2. Chhabra SK, Pandey KK. Comparison of acute bronchodilator effects of inhaled ipratropium bromide and salbutamol in bronchial asthma. Journal of Asthma 2002; 39:375-81. 6

Astımlı Hastalarda Formoterol, Salmeterol, Salbutamol ve İpratropium Bromürün Etki Başlama Sürelerinin Karşılaştırılması 3. Global strategy for asthma management and prevention. National Institutes of Health Publication 2002. 4. Tovey E, Marks G. Methods and effectiveness of environmental control. J Allergy Clin Immunol 1999;103:179-91. 5. Van Noord JA, Smeets JJ, Raaijmakers JA, et al. Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma: Onset and duration of action. Eur Respir J 1996;9:1684-8. 6. Politiek MJ, Boorsma M, Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstriction. Eur Respir J 1999;13: 988-92. 7. Wallin A, Sandstrom T, Rosenhall, et al. Time course and duration of bronchodilation with formoterol dry powder in patients with stable asthma. Thorax 1993;48:611-4. 8. Quebe-Fehling E, Brambilla R, Bromly CL, et al. The duration of action of inhaled formoterol dry powder. Br J Clin Pract 1996;50:446-9. 9. Seberova E, Anderson A. Oxis (formoterol given by turbohaler) showed as rapid an onset of action as salbutamol given by pmdi. Respir Med 2000;94:607-11. 10. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, et al. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: Onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997;10:2484-9. 11. Derom EY, Pauwels RA. Time course of the bronchodilating effect of inhaled formoterol. A potent and long acting sympathomimetic. Thorax 1992;47:30-3. 12. Thompson PJ, Jenkins C, Ruffin RE, et al. Comparison of the efficacy formoterol 12 µg via dry powder inhaler with salmeterol 50 µg via pressur metered dose inhaler in moderate to severe asthmatics. Eur Respir J 1998;12:324. 13. Grembiale RD, Pelaia G, Naty S, et al. Comparison of the bronchodilating effects of inhaled formoterol, salmeterol and salbutamol in asthmatic patients. Pulm Pharmacol Ther 2002;15:463-6. 14. Van Noord JA, Smeets JI, Maeson FP. A comparison of the onset of action of salbutamol and formoterol in reversing methacoline-induced bronchoconstriction. Respir Med 1998;92:1346-51. 15. Mann KV, Leon AL, Tietze KJ. Use of ipratropium bromide in obstructive lung disease. Clin Pharm 1988;7:670-80. 16. Schlueter DP. Ipratropium bromide in asthma. A review of the literature. Am J Med 1986;14:55-60. 17. Aaron SD. The use of ipratropium bromide for the management of acute asthma exacerbation in adults and children: A systematic review. J Asthma 2001;38:521-30. 18. Matera MG, Cazzola M, Vinciguerra A, et al. A comparison of the bronchodilating effects of salmeterol, salbutamol and ipratropium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol 1995;8: 267-71. 19. Quezada A, Mallol J, Moreno J, et al. Effect of different inhaled bronchodilators on recovery from methacholine-induced bronchoconstriction in asthmatic children. Pediatric Pulmonology 1999;28:125-9. 20. Baki A, Karagüzel G. Acute bronchodilatory effect of salmeterol on methacholine-induced bronchoconstriction in childhood asthma. Acta Paediatr Jpn 1998;40:135-7. 21. Simons FER, Soni NR, Watson WTA, et al. Bronchodilator and bronchoprotective effects of salmeterol in young patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992;90:840-6. Yazışma Adresi Haşim BOYACI Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Derince/İZMİT e-mail: haboyaci@yahoo.com 7