Brusellozisde antimikrobiyal tedavi; semptomları

Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar Onur URAL* * Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, KONYA Brusellozisde antimikrobiyal tedavi; semptomları hafifletir, hastalık süresini kısaltır ve hayatı tehdit edebilen komplikasyonların gelişmesini önler [1]. Brusella türlerinin intraselüler yaşaması, mikroapseler yapması ve granülomlar oluşturması tedavide problemler yaratmaktadır [2]. İn vitro çalışmalarda birçok antibiyotiğin brusella suşlarına etkili olduğunun gösterilmesine karşın, bakterinin makrofaj ve retiküloendotelyal sistem hücrelerine yerleşmesi nedeniyle in vivo tedavide sorunlar yaşanmaktadır [3,4]. Bu nedenle verilen antibiyotiğin mutlaka makrofajların içine girebilmesi ve tercihen bakterisid etkili olması gerekir [1,5]. Brusellozis Tedavisinde Hangi Antimikrobikler Kullanılmaktadır? Tetrasiklinler (doksisiklin), aminoglikozidler (streptomisin, gentamisin, netilmisin), rifampisin, trimetoprim-sulfametoksazol, kinolonlar (ofloksasin, siprofloksasin) ve seftriakson kullanılmaktadır [5,6]. KLASİK BRUSELLOZ TEDAVİSİ Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 1971 de 3 hafta tetrasiklin (4 x 500 mg, oral) ve 2 hafta streptomisin (1 g, IM) kombinasyonunu önermiştir [7]. Tetraksiklin ve streptomisin sinerjik etkili olmalarına karşın, bu tedavi ile nüks oranı %15-26 arasında saptanmıştır [1]. Problems of Therapy in Brucellosis Key Words: Brucellosis, Treatment Anahtar Kelimeler: Bruselloz, Tedavi Bu kombinasyonda relaps (nüks) oranının yüksek olması yeni tedavi arayışlarını başlatmıştır. İlk defa 1973 de Daikes ve arkadaşları Brucella melitensis in etken olduğu bruselloz tedavisinde, kotrimaksazol (TMP-SMZ) ile iyi sonuçlar aldıklarını bildirmişlerdir [8]. Bazı yazarlar TMP-SMZ nin brusellozda tetrasiklin (T) + streptomisin (S) klasik tedavisi kadar iyi bir alternatif olduğunu bildirmelerine rağmen ileriye dönük, kontrollü ve randomize çalışmalara ihtiyaç olduğunu rapor etmişlerdir [9]. Ariza ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada kan kültüründe B. melitensis üreyen 56 olgunun 27 sine T + S, 28 ine TMP-SMZ (45 gün) verilmiştir [10]. Klasik tedavide nüks oranı %15 iken, TMP- SMZ grubunda %40 bulunmuştur. Brusella suşları in vitro TMP-SMZ ye duyarlı olmasına rağmen in vivo düşük aktivitesi olduğu ve relaps oranının kabul edilemeyecek düzeyde bulunduğu gözlenmiştir. Tekrar klasik tedavi incelenerek, tetrasiklinin verilme süresi 3 haftadan 6 haftaya uzatılmış ve nüks oranı %2.8-8.4 lere düşmüştür [5]. Streptomisinin 3 hafta kullanımı da önerilmiş, ancak 2 haftadan uzun kullanımının nüks oranını azaltmadığı ve işitme kaybı riskini arttırdığı bildirilmiştir. Streptomisine bağlı baş dönmesi de tedavi sırasında bir başka yan etkidir, ancak genellikle tedavi değişikliği yapılmasını gerektirmez [5,6]. Brusellozda önemli bir tedavi seçeneği olan rifampisin, tek başına kullanıldığında tedavi başarısızlığı, nüks oranı çok yüksektir ve hızla direnç gelişmekte- Flora 2001;6(1):5-11 5

Ural O. Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar dir. Klasik tetrasiklin (T) + streptomisin (S) tedavisi ile rifampisin (R) + doksisiklin (D) tedavisinin etkinlikleri 1985 te Ariza ve arkadaşları tarafından karşılaştırılmıştır [11]. Çalışmada TS ve RD kombinasyonları 30 ar gün verilmiştir. Her iki grupta da fokal hastalığı olanlarda tedavi 45 güne uzatılmıştır. TS grubunda 28, RD grubunda 18 olgu mevcuttu ve tedavi başarısızlığı görülmedi. Her iki grupta ateşin düşme süreleri benzer bulunmuştur. TS grubunda relaps %7.1 iken RD grubunda %38.8 idi. Tedavi süresi 45 güne uzayınca, her 2 grubun relaps oranlarının birbirine yakın ve düşük düzeyde olduğu rapor edilmiştir. Ariza ve arkadaşları bu kombinasyonun uzun süreli kullanımı ile nüks riskinin azaldığını ve yan etkilerin doksisiklin + streptomisin tedavisinden daha az görüldüğünü gözlemişlerdir [11]. Dört haftalık tedavi sonrası nüksün %38.8, 6 haftalık tedavi sonrası %0-13 arasında bildirilmesi, bu kombinasyonun en az 6 hafta uygulanması gerektiğini göstermektedir [12]. Bu verilere dayanarak DSÖ 1986 da 6 hafta süre ile doksisiklin + rifampisin kombinasyonu önermiştir. Seçkin tedavi olan doksisiklin (2 x 100 mg/gün oral) ve rifampisin (15 mg/kg/gün oral) dozunda önerilmiştir [13]. RD (rifampisin 900 mg/gün + doksisiklin 2 x 100 mg/gün 45 gün), rejimi ile DS (doksisiklin 2 x 100 mg/gün 45 gün + streptomisin 1 g IM/gün 2 hafta) ve DSÖ nün rejimini tetrasiklin 2 g/gün 3 hafta + streptomisin 1 g IM/gün 2 hafta karşılaştıran Acocella ve arkadaşları 143 brusellozis olgusunu çalışmaya almışlardır [14]. Çalışma sonucu DR, DS, TS grupları için kür oranları sırayla %95, %96 ve %59 bulunmuştur. Tedavi başarısızlığı ve relaps oranları yine aynı sırayla %5, %4 ve %41 dir. Bu çalışma ile 45 gün RD ile, 45 gün doksisiklin + 14 gün streptomisin tedavisinin etkili ve emniyetli olduğu gösterilmiştir. DSÖ nün rejiminde ise tedavi başarısızlığı ve relaps oranları çok yüksek bulunmuştur. Colmenero ve arkadaşları 339 brusellozlu olguyu 2 gruba ayırmış; altmışbeş yaşından küçük olanları A grubuna (319 olgu), 65 yaş üzeri olanları ise B grubuna (20 olgu) ayırmışlardır [15]. A grubunda tedavi başarısızlığı %1.9, relaps oranı %3.8 iken B grubunda tedavi başarısızlığı veya relaps gözlenmemiştir. Klinik bulgular, yan etkiler 2 grup içinde birbirine benzer bulunmuştur (tedavide RD, DS ve TS kombinasyonları kullanılmıştır). Cisneros ve arkadaşları 139 brusellozlu olguya 2 hafta streptomisin + 6 hafta doksisiklin tedavisi vermişler, dört olguda relaps görülmüş, beş olgu tedaviyi (%28) tamamlayamamış ve çalışma sonunda (2 olguda yan etki, 2 olgu kontrole gelmedi, 1 olguda tedavi başarısızlığı) DS tedavisinin etkili bir kombinasyon olduğu bildirildi [12]. DR ve DS tedavi rejimlerini ileriye dönük, rastgele ve çift kör bir çalışma ile 1992 yılında Ariza ve arkadaşları 95 olguda araştırmıştır [16]. DR grubuna 45 gün doksisiklin (2 x 100 mg/gün oral) + rifampisin (15 mg/kg/gün tek doz oral) + plasebo 1 g IM (streptomisin yerine) 15 gün uygulanmıştır. DS grubuna 45 gün (doksisiklin 2 x 100 mg oral) + plasebo (15 mg/kg/gün rifampisin şeklinde, büyüklüğünde ve koyu renkli idrar oluşturmak için 5 mg vitamin B2 içermektedir) + 15 gün IM streptomisin 1 g (750 mg/gün 60 yaş üstüne verildi). Tüm suşlar R, S, D ye duyarlı bulunmuş onaltı olguda fokal hastalık (spondilit, sakroileit gibi) saptanmıştır. Semptomlar ve ateşin düşme süresi DR grubunda ortalama 4.2 gün, DS grubunda ortalama 3.2 gün olarak bulunmuştur. Oniki aylık takipte tedavi başarısızlığı veya relaps oranı DR de %14.4, DS de %5.9 idi. Spondilitli olgular çalışma dışı bırakıldığında tedavi başarısızlığı ve relaps oranı DR de %4.9, DS de %4.3 e düşmektedir. Sonuçta 45 günlük DR tedavi, DS tedavisi kadar etkili bulunmuştur. Spondilitli olgularda DS kombinasyonu daha etkili olmuştur. Montejo ve arkadaşları 1993 yılında 330 brusellozlu olguda 6 farklı antibiyotik rejimini, uzun, sürekli, açık randomize bir çalışma ile incelediler [16]. Uygulanan rejimler şunlardır: Rejim 1. Rifampisin (7 gün 1200 mg/gün sonra 21. güne kadar 600 mg/gün) + doksisiklin 200 mg/gün, 28 gün. Rejim 2. TMP-SMZ 160/800 mg x 3/gün, 10 gün, 160/800 mg x 2/gün dozda 4 haftaya tamamlandı. Sonra 40/200 mg x 2 dozda 6 aya tamamlandı. Rejim 3. Doksisiklin 200 mg/gün 6 hafta. Rejim 4. Doksisiklin 200 mg/gün 6 hafta + 1 g IM streptomisin 3 hafta. Rejim 5. Rifampisin 900 mg/gün + doksisiklin 200 mg/gün 6 hafta. Rejim 6. Streptomisin 1 g IM 2 hafta + doksisiklin 200 mg/gün 6 hafta. İlaçlardan herhangi birisine allerjisi olanlar, daha önce bruselloz geçirenler, brusella endokarditli olgular, brusella spondilitli ve nörobrusellozlu olgular çalışmaya alınmadı (32 olgu bu nedenle çalışma dışı bırakılarak tedavi edildi). Kan kültürü, olguların %62 sinde pozitifti. Bu çalışma 8 yıl devam etti. Bu 6 Flora 2001;6(1):5-11

Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar Ural O. çalışma ile tetrasiklinin kombinasyonlar için gerekli bir seçenek olduğu görülmüştür. Tetrasiklin tek başına verilince relaps oranı yüksektir. Fakat tedavi süresi uzadıkça relaps oranı düşmektedir. Tedavi süresi 21, 30 ve 45 gün olmasına bağlı relaps oranı sırasıyla %29, %11 ve %10-14 dür [17]. Montejo ve arkadaşlarının çalışmasındaki rejimlerin tedavi başarı oranları, relaps, tedavi başarısızlığı ve sekonder fenomen durumu (ilaç yan etkisi gibi) Tablo 1 de verilmiştir. Bu çalışmada streptomisin + doksisiklin tedavisinin diğer rejimlerden daha üstün olduğu belirtilmiştir. Çalışmada RD süresi kısa olunca (Rejim 1) relaps %21.5 iken, süre DR de 6 haftaya çıkınca (Rejim 5) %10.8 e düşmesine rağmen hala yüksek bulunmuştur. Bu yüksekliğin nedenini, Colmenero ve arkadaşları 1994 de 20 brusellozlu olguda araştırmıştır [18]. Olgulara rastgele RD veya DS verilmiş ve plazma ilaç düzeyleri ölçülmüştür. Doksisiklin seviyesi R verilen grupta DS verilen gruba göre belirgin düzeyde düşüktür. DR ile tedavi edilen grupta doksisiklinin klirensi artmış, eliminasyon yarı ömrü ve konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan belirgin olarak azalmıştır. DS grubunda tedavi başarısızlığı veya relaps görülmediği halde, RD grubunda 10 olgunun 2 sinde tedavi başarısızlığı veya relaps görülmüştür. Hızlı asetilatör özelliği olan rifampisin, doksisiklinin seviyesini düşürmektedir. Bu bulgular tedavi başarısızlığı veya relapsların bu etkileşime bağlı olabileceğini düşündürmektedir. DR ve DS kombinasyonlarının klinik etkinliğini karşılaştıran Solera ve arkadaşlarının 1995 de yaptığı (Ariza ve arkadaşlarının 1992 de yaptığı 95 olguluk çalışmaya benzer) çalışmaya 194 brusellozlu olgu alınmıştır [19]. Yüz kişiye DR, 94 kişiye DS verilmiştir. Tedavi başarısızlığı DR de %8, DS de %2; relaps oranı DR de %16, DS de %5.3 bulunmuştur. Sonuçta, DS kombinasyonunun daha etkili olduğu ve relaps oranının daha düşük olduğu rapor edilmiştir. Tablo 1. Montejo ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmanın sonuçları 1 2 3 4 5 6 Olgu sayısı 65 64 71 44 46 40 Tedavi (Kür) 50 52 60 43 40 37 Relaps 14 2 10 1 5 3 Tedavi başarısızlığı 1 4 0 0 1 0 Sekonder fenomen 0 6 1 0 0 0 Tetrasiklinden doksisikline geçilmesi, kombinasyonların doksisiklin 6 hafta + streptomisin 2 veya 3 hafta şeklinde veya doksisiklin + rifampisin 6 hafta olarak düzenlenmesine yol açmıştır. Bu arada streptomisin yerine alternatif aminoglikozidler aranmaya başlamıştır. BRUSELLOZ TEDAVİSİNDE STREPTOMİSİN DIŞINDAKİ AMİNOGLİKOZİDLER Bu çalışmalardan birisinde, Solera ve arkadaşları 1996 da ileriye dönük, çok merkezli karşılaştırmasız olarak 64 bruselloz olgusuna doksisiklin (2 x 100 mg 45 gün) + netilmisin (N) (300 mg IM 6 mg/kg/gün 7 gün) rejimi vermişlerdir [20]. Tedavi başarısızlığı %7.7 (5 olguda tedaviye başarısızlığı oldu. İki olguda spondilit, 1 olguda sakroileit, 1 olguda dalak apsesi vardı) idi. Relaps %12.5 bulunmuştur. Onbeş olguda yan etki görülmüş, bir olguda yan etki nedeniyle tedavi kesilmiştir. D + N kombine tedavisinin etkili olduğu bildirilmiştir. Solera ve arkadaşları 1997 de bruselloz tedavisinde ilk seçeneğin doksisiklin 6 hafta + streptomisin 2 hafta olduğunu bildirmişlerdir. Streptomisin yerine ilk 7 gün gentamisin veya netilmisin uygulanabileceği belirtilmiştir [21]. Solera va arkadaşları yaptığı başka bir çalışmada brusellozlu olgular 2 gruba ayrılmış, birinci gruba (17 olgu) doksisiklin 45 gün + gentamisin (250 mg/ gün-50 kg altında ise 5 mg/kg/gün tek doz) 7 gün verilmiştir [22]. İkinci gruba (35 olgu) doksisiklin 30 gün + gentamisin aynı doz ve sürede verilmiştir. D 45 + gentamisin 7 gün grubunda relaps %5.9, D 30 + gentamisin 7 gün grubunda ise relaps %22.9 oranında görülmüştür. D 45 + gentamisin 7 tedavisindeki relaps oranı D 45 + streptomisin 14 gün tedavilerinde görülen relaps oranlarına (%0-5) benzerdir. D 45 + gentamisin 7 gün tedavisi ile yeterli cevap alınmış olup, klinikte D 45 + S 14 tedavisi yerine kullanılabilir. Aminoglikozid uygulama süresi 14-24 günden 7 güne kadar kısalmakta, gentamisin günde tek doz uygulanabilmekte ve toksisite azalmaktadır. D 45 gün + gentamisin 7 gün kombinasyonunda gentamisin yerine, netilmisin 7 gün uygulayan Solera ve arkadaşları, bu kombinasyonla %12.5 relaps oranı bildirmişlerdir [20]. Son yıllarda yapılan çalışmalarla D 45 + S 14 gün tedavisinin etkinliğine eş değer, D 45 + gentamisin 7 veya D 45 + netilmisin 7 gün kombinasyonları, aminoglikozidlerin kullanım süresini kısaltmakta, yan etkileri, kısmen fiyatı azaltmakta ve günde tek doz uygulanmaları poliklinik hastalarında uyumu arttırmaktadır [20-22]. Flora 2001;6(1):5-11 7

Ural O. Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar BRUSELLOZ TEDAVİSİ ve KİNOLONLAR Son yıllarda bruselloz tedavisinde, kinolonların kullanımı gündeme gelmiştir. Kinolonlar intrasellüler etkenlere etkili, makrofaj içine kolayca giren ve birikebilen antimikrobiyallerdir [23]. Siprofloksasin ve diğer yeni kinolonların Brucella melitensis e karşı in vitro olarak etkili olduğunu gösteren çok sayıda çalışma bildirilmiştir. Bu çalışmalardan birisinde Quadri ve arkadaşları, 146 B. melitensis izolatının 4 kinolona ve değişik antimikrobiklere duyarlılığını in vitro araştırmışlardır [24]. Siprofloksasin ve fleroksasin için minimal inhibitör konsantrasyonu (MİK) 0.06-0.5 mg/l, norfloksasin ve pefloksasin için MİK değeri 0.12-0.5 mg/l ile duyarlı bulunmuştur. Tedavi sırasında bir izolat, siprofloksasine direnç geliştirmiş, MİK 0.06 mg/l den 5.0 mg/l ye çıkmıştır. Daha kötüsü bu suş, diğer kinolonlara çapraz direnç göstermiştir. Bütün suşlar tetrasiklin, rifampisin, gentamisin, TMP-SMZ ye duyarlı bulunmuştur. Aynı grup 1992 de 19 bruselloz olgusunda tek başına siprofloksasin 3 x 750 mg vermişler, onaltı olgu tedaviyi tamamlamıştır [25]. Bir olguda tedavi başarısızlığı dört olguda relaps (%25) görülmüştür. Yine 1992 de ülkemizde yapılan bir çalışmada Doğanay ve Aygen, 14 brusellozlu olguya 3-6 hafta siprofloksasin (3 x 500 mg) monoterapisi uygulamışlardır [26]. Çalışmalarında %21 gibi yüksek bir relaps oranı bildirmişlerdir. Sonuçta akut brusellozda tek başına siprofloksasin semptomları hafifletse de relaps oranı yüksek olduğundan, tek başına kullanılmamalıdır. Siprofloksasin ve diğer kinolonlar bruselloz tedavisinde başka bir ajanla kombine verilmelidir [25,26]. Farelerde oluşturulan bruselloz infeksiyonunun tedavisinde Shasha ve arkadaşları doksisiklin ve rifampisin ile tedavi sonuçlarının kinolonlardan (siprofloksasin) üstün olduğunu bildirmişlerdir [27]. Aynı grup 1993 de yine farelerde oluşturulan deneysel bruselloz tedavisinde DS ve RS kombinasyonlarının B. melitensis e karşı sinerjist etkili olduğunu, streptomisin + siprofloksasin kombinasyonunun ise etkisiz olduğunu bildirmiştir [28]. İnsan brusellozunun tedavisinde kinolonların bulunduğu kombinasyonların etkili olduğunu bildiren ilk çalışmalardan birisi ülkemizde yapılmıştır. Akova ve arkadaşları bruselloz tedavisinde 6 hafta süreyle kullanılan DR (30 olgu) kombinasyonu ile 6 hafta süreyle 31 olguya kullanılan OR (ofloksasin 400 mg/gün + rifampisin 600 mg/gün) kombinasyonunu karşılaştırmışlar, relaps oranını DR de %3.3, OR de %3.2 olarak saptamışlardır [29]. Bu çalışmada gastrointestinal sistem yan etkileri DR de %43.3, OR de %6.5 bulunmuştur. OR kombinasyonun DR kadar etkili olduğu bildirilmiştir. Ağalar ve arkadaşları, 1999 yılında R + siprofloksasin (C) 30 gün ve RD 6 hafta rejimlerini karşılaştırmışlardır [30]. Relaps oranı RD de %10, RC de %15 bulunmuştur. Ateşin düşme süresi RD de ortalama 3.8 gün, RC de 2.7 gün bulunmuştur. Çalışma sonunda RC kombinasyonu, RD kadar etkili bulunmuştur ve tedavi süresini kısaltmaktadır. Brusella suşlarına seftriaksonun in vitro olarak etkili olması ve beyin omurilik sıvısına yüksek oranda geçmesi nedeniyle, menenjit başta olmak üzere brusellozun değişik klinik şekillerinde etkinliği araştırılmıştır [5]. Al-idrissi ve arkadaşları brusellozda seftriakson tedavisinde %30.8 başarısızlık bildirmeleri, bu ilaca şüphe ile bakılmasına ve ikinci seçenek ilaç olarak kalmasına neden olmuştur [31,32]. Brusella etkeninin in vitro duyarlı olduğu çok sayıda antibiyotik olduğu halde, bunların in vivo etkinliğinin araştırılması gerekmektedir [1]. LÖKOMOTOR SİSTEM TUTULUMU OLAN BRUSELLOZ OLGULARINDA TEDAVİ Osteoartiküler tutulum gösteren olgularda yaygın olarak kullanılan kombinasyon doksisiklin + aminoglikoziddir. Bu kombinasyonla hastaların %60-90 ında iyileşme görülür [33,34]. Gotuzza ve arkadaşları spondilitli olgularda 4 hafta DS tedavisinden sonra 3-4 ay devam edecek şekilde oksitetrasiklin 2 x 62.5 mg/gün önermektedir. Bu tedavi ile relapsların çok düşük olduğu bildirilmiştir [2]. Özellikle spondilitli olgularda DS kombinasyonunun, DR kombinasyonundan daha etkili olduğu görülmüştür [1]. Farklı çalışmalarda, spondilitli bruselloz olgularında tedavi süreleri 6-12 hafta arasında değişmektedir [35]. Eritrosit sedimentasyon hızı normale dönene ve radyolojik iyileşme görülene kadar tedaviye devam edilmelidir [1]. Apse oluşan olgularda tedavi en az 3-6 ay olmalıdır [5]. ÇOCUKLARDA BRUSELLOZ TEDAVİSİ Tetrasiklinler 8 yaş altında dişlerde renklenme yaptığı için kullanılmamaktadır [1]. Bu yaş grubunda: Streptomisin + TMP-SMZ 3 hafta, Gentamisin 5 gün + TMP-SMZ 3 hafta, R + TMP-SMZ 6 hafta kombinasyonları önerilmektedir [2,36-38]. Tedavi süresi 3 hafta olan olgularda relaps oranları %33 iken 4 hafta veya üstünde ise %3.5 lere düşmektedir. 8 Flora 2001;6(1):5-11

Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar Ural O. Sekiz yaş üstündeki çocuklarda tedavi rejimine doksisiklin de girebilmektedir. Bu dönemde ayrıca: Doksisiklin (5 mg/kg/gün) 3 hafta + gentamisin 5 gün, Doksisiklin + rifampisin (3-6 hafta) önerilmektedir [36,39]. NÖROBRUSELLOZDA TEDAVİ Nörobruselloz tedavisinde kullanılan ilaçlar beyin omurilik sıvısına (BOS) iyi geçebilmeli ve tercihen bakterisid olmalıdır. Nörobruselloz tedavisinde en uygun tedavi rejimi ve süresi konusunda fikir birliği yoktur. Bununla birlikte çoğu yazar doksisiklinle birlikte 2 veya daha fazla ilacın uzun süre (aylarca) kullanımını önermektedir [1]. Doksisiklin kan-beyin bariyerini tetrasiklinden daha iyi geçer. TMP-SMZ ve rifampisin de kan-beyin bariyerini iyi geçen ve BOS da yüksek konsantrasyonlara ulaşabilen ilaçlardır [36]. Üçüncü kuşak sefalosporinler BOS da yüksek konsantrasyonlara ulaşabilirler, ancak Brucella türlerine duyarlılığı değişik olduğundan, in vitro duyarlılık testi yapılmadan 3. kuşak sefalosporinler verilmemelidir. Streptomisinin BOS da tedavi edici düzeylere ulaşamadığı unutulmamalıdır [1]. Orainey ve arkadaşları 1987 yılında Suudi Arabistan da 3 Brucella menenjit olgusunu 2 ay süreyle D + R + TMP-SMZ ile tedavi ettiklerini ve relaps görülmediğini bildirmiştir [40]. Pascual ve arkadaşları 1988 yılında, 7 nörobruselloz olgusu rapor etmişler, tüm olgulara 4 ay süreyle R + D verildiğini ve relaps görülmediğini bildirmişlerdir [41]. Mc lean ve arkadaşları 1992 yılında 18 nörobruselloz olgusu rapor etmişlerdir. Bu çalışmada tedavi süresi 2-6 ay arasında olmak üzere D + R + TMP-SMZ veya S verilmiş, 11 olgu sekelsiz iyileşmiştir. Tedavi sonrası relapsdan bahsedilmemektedir [42]. Al-Eissa, 1995 yılında 5 çocukluk dönemi nörobruselloz olgusu sunmuştur. Bütün olgularda BOS ve serumda serum tüp aglütinasyonu (STA) pozitif bulunmuştur. Tedavide R + TMP-SMZ + streptomisin (4 olguda), R + TMP-SMZ + D (1 olguda) 4-6 ay kullanılmış, nörolojik bozukluk ve relaps bildirilmemiştir [43]. Taşyaran ve arkadaşları 1995 yılında 2 nörobruselloz olgusunu R + seftriakson 3 g/gün, 6 hafta süreyle tedavi ettiklerini bildirmişlerdir. Her iki olgunun da kan kültürlerinden B. melitensis ürediği, BOS kültürlerinin steril olduğu, serum ve BOS da STA pozitif olduğu rapor edilmiştir. Sekel ve relaps görülmemiştir [44]. Ülkemizden Akdeniz ve arkadaşları 1998 de 5 nörobruselloz olgusu sunmuşlardır. Bu makalede tedavide 3 lü kombinasyon (D, R, S, TMP-SMX, seftriakson veya siprofloksasin) 3-6 ay süreyle verildiği, üç olgunun tamamen düzeldiği, iki olguda minör bozukluklar kaldığı, relaps görülmediği bildirilmiştir [45]. Nörobrusellozda tedavi rejimi ve süresi konusunda fikir birliği olmasa da doksisiklinle beraber R, TMP-SMZ, seftriakson, streptomisin, gentamisin, siprofloksasinin 2 li veya 3 lü olarak 3-9 ay süreyle kullanılması önerilmektedir [42-45]. BRUCELLA ENDOKARDİTİNDE TEDAVİ Brusellozdan en önemli ölüm nedeni brusella endokarditidir [2]. Bu olgular tek başına antibiyotiklerle tedavi edilebildiği halde, çoğu olgu medikal + cerrahi yaklaşım gerekmektedir (kalp kapağı replasmanı gibi) [1]. En sık kullanılan kombinasyon D + S + R veya D + S + TMP-SMZ dir [5]. Chan ve arkadaşları, 1993 de B. melitensis endokarditli bir olguyu R + gentamisin + TMP-SMZ ile tedavi etmişlerdir. Kontrol edilemeyen sepsis ve hemodinamik fonksiyonlar nedeniyle kapak replasmanı yapılmış, daha sonra tedaviye uzun süre R + TMP-SMZ ile devam edilmiştir [46]. Çakaloğlu ve arkadaşları, 1999 da prostetik kapakta Brucella endokarditi rapor etmişlerdir. Olguyu 1 yıl süreyle D + R + TMP-SMZ (doksisiklini tolere edemeyince siprofloksasin 1 g/gün) ile tedavi etmişler ve dört yıllık takibinde hastada relaps görülmediğini bildirmişlerdir [47]. Ying ve arkadaşları 1999 yılında Brucella canis endokarditi rapor etmişler, hasta R + D + ofloksasin ile 3 yıl süreyle tedavi edilmiş, altı yıllık takipte hastanın normal olduğu rapor edilmiştir [48]. GEBELİKTE BRUSELLOZ TEDAVİSİ Bruselloz tedavisinde kullanılan antimikrobiklerin hamilelikte kullanımı ile ilgili Food and Drug Administration (FDA) sınıflandırması şöyledir: Gebelikte antimikrobiklerin risk kategorileri: - Tetrasiklin (doksisiklin) D - Streptomisin, gentamisin, netilmisin D - Rifampisin C - Seftriakson B - TMP-SMZ C - Kinolonlar C Flora 2001;6(1):5-11 9

Ural O. Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar Teratojenik etki risk faktörleri (FDA kriterleri): A. Gebelerde çalışılmış, risk yok. B. Hayvan çalışmalarında risk yok, fakat insan çalışmaları yeterli değil veya hayvan toksitesi var, fakat insan çalışmalarında risk yok. C. Hayvan çalışmaları toksite göstermiş, insan çalışmaları yetersiz, fakat kullanımda görülecek yarar riski aşabilen, D. İnsanda risk kanıtları var, fakat faydası ağır basabilir. X. Fetal anormali riski faydadan fazla. Gebelerde R + TMP-SMZ 4 hafta, R + seftriakson 4 hafta önerilmelidir [2]. Tek rifampisin 900 mg/gün 6 hafta verilebilir [49]. Tek başına rifampisin uygulanan gebe brusellozunda relapsın sık görüldüğü unutulmamalıdır [1]. TMP-SMZ + seftriakson kombinasyonu da öneren olgu sunuları bildirilmiştir [50]. Gebelerde tetrasiklin ve türevleri bruselloz tedavisi için seçilmemelidir. Aminoglikozidlerin gebelerde risk kanıtları olduğu unutulmamalı, tedavide R, TMP- SMZ, seftriaksondan ikili kombinasyonlar yapılabilir. Tedavi süresi 2-6 hafta arasında değişmektedir [49-51]. Kronik bruselloz ve relaps bruselloz olgularının tedavisinde fikir birliği yoktur [1,5]. Kronik brusellozisde olguların %20 sinde halsizlik, yorgunluk, depresyon görüldüğü için kronik yorgunluk sendromu ile karışabilir [2]. Kronik bruselloz tedavisinde; antibiyotik kombinasyonu + levamisol, antibiyotik kombinasyonu + kumarin, tedavi süresinin 6 haftadan 3-6 aya kadar uzatılması denenmiş, fakat etkinliği kanıtlanmış bir rejim gösterilememiştir [1,2,5]. Bruselloz olgularının %10 unda antimikrobiyal tedavi sonrası relaps (nüks) görülebilir. Brusellozda relapslar çoğunlukla antibiyotik direncine değil, yetersiz ve yanlış antibiyotik kullanımına bağlıdır [2,6]. Relaps bruselloz, bruselloz tedavisi tamamlandıktan sonraki 1 yıl içinde benzer semptom ve bulguların yinelenmesi olarak tanımlanmıştır [1]. Relaps bruselloz tedavisinde daha önce uygulanan tedavi kombinasyonu tekrarlanabilir, üçlü antibiyotik kombinasyonu verilebilir veya tedavi süresi 6 haftadan uzun süre olarak planlanabilir [1,2,6]. Fakat bunların hiçbirisi üzerinde fikir birliği yoktur. Kronik bruselloz, relaps bruselloz, gebelikte bruselloz, brusella endokarditi ve nörobrusellozda kullanılacak kombinasyonlar ve tedavi süreleri ile ilgili çok merkezli, ileriye dönük, karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç olduğu görülmektedir. KAYNAKLAR 1. Young EJ. Brucella species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Disease. Fifth edition, Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2000:2389-93. 2. Gotuzza E, Cellillo C. Brucella. In: Gorbach SL, Barlett JG, Blacklow NR (eds). Infectious Diseases. First edition, Philadelphia: WB Saunders Company, 1992:513-21. 3. Mortensen JE, Moore DG, Clarridge JE, Young EJ. Antimicrobial susceptibility of clinical isolates of Brucella. Diagn Microbiol Infect Dis 1986;5:163-9. 4. Palenque E, Otero JR, Noriega AR. In vitro susceptibility of Brucella melitensis to new cephalosporins crossing the blood-brain barrier. Antimicrob Agent Chemother 1986;29:182-3. 5. İnce D, Dilmener M. Bruselloz tedavisi: Ülkemizde hangi kombinasyonu tercih etmeliyiz? Flora 1997;1:12-5. 6. Cengiz AT. Brusellozda korunma ve tedavi. Bruselloz sempozyumu. Prof. Dr. Kemal Özsan Tıp Güneri-1. Ankara 2000:57-67 7. WHO. World health organization (Joint FAO/WHO) expert committee on brucellosis. Fifth report, world health organization technical report series 1971:464. 8. Daikes GK, Papapolyzos N, Marketos N, Mochlas S, Kastanakis S, Papasteriadis E. Trimetoprim-sulfamethoxazole in brucellosis. J Infect Dis 1973;128:731-3. 9. Salata RA, Radvin JI, Brucella species (Brucellosis) In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. Second edition, New York: John Wiley and Sons 1985:1283-90. 10. Ariza J, Gudiol F, Pallares R, Rufi G, Fernandez P. Comperative trial of co-trimaxazole versus tetracycline streptomycin in treating human brucellosis. J Infect Dis 1985; 152:1358-9. 11. Ariza J, Gudiol F, Pallares R, Rufi G, Fernandez P. Comperative trial of rifampin-doxcycline versus tetracyclinestreptomycin in the therapy of human brucellosis. Antimicrob Agents Chemother 1985;28:548-51. 12. Cisneros JM, Viciana P, Colmenero J, Pachon J, Martinez C, Alarcon A. Multicenter prospective study of treatment of Brucella melitensis brucellosis with doxycycline for 6 weeks plus streptomycin for 2 weeks. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:881-3. 13. Food and agricultural organization: World health organization expert committee on brucellosis. 6th report. WHO Technical Report Series 1986;740:56-7. 14. Acocella G, Bertrand A, Beytout J, Durrande JB, Rodriquez JAG, Kosmidis J. Comparison of three different regimens in the treatment of acute brucellosis: A multicenter multinational study. J Antimirob Chemother 1989; 23:433-9. 15. Colmenero JD, Reguera JM, Cabrera FB, Cisneros JM, Orjuela DL, Fernandez J. Serology, clinical manifestations and treatment of brucellosis in different age groups, Infection 1990;18:152-5. 16. Montejo JM, Alberola I, Gloz-Zarate P, et al. Open, randomized therapeutic trial of six antimicrobial regimens in the treatment of human brucellosis. Clinical infectious diseases 1993;16:671-6. 17. Feiz JM, Sabbaghian H, Sohrabi FA. A comparative study of therapeutic agents used for treatment of acute brucellosis. Br J Clin Pract 1973;27:410-3. 10 Flora 2001;6(1):5-11

Bruselloz Tedavisinde Rastlanan Sorunlar Ural O. 18. Colmenero JD, Fernandez-Gallardo LC, Agundez JA, Sedeno J, Betinez J, Valverde E. Possible implications of doxcycline-rifampin interaction for treatment of brucellosis. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2798-802. 19. Solera J, Rodriguez ZM, Geijo P, et al. Doxycycline-rifampin versus doxycycline-streptomycin in treatment of human burcellosis due to Brucella melitensis. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2061-7. 20. Solera J, Espniosa A, Geijo P, et al. Treatment of human brucellosis with netilmicin and doxycycline. Clin Infect Dis 1996;22:441-5. 21. Solera J, Martinez-Alfaro E, Espinosa A. Recognition and optimum treatment of brucellosis. Drugs 1997;53: 245-56. 22. Solera J, Espinosa A, Martinez-Alfaro E, et al. Treatment of human brucellosis with doxycycline and gentamycin. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:80-4. 23. Pechere JC. Quinolones in intracelluler infections. Drugs 1992;45:29-36. 24. Qadri SM, Akhtor M, Ueno Y, Al-Sibai MB. Susceptibility of Brucella melitensis to fluoroquinolones. Drugs Exp Clin Res 1989;15:483-5. 25. Al-Sibai MB, Halim MA, el-shaker MM, Khan BA, Qadri JM. Efficacy of ciprofloxacin for treatment of Brucella melitensis infections. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:150-2. 26. Doğanay M, Aygen B. Use of ciprofloxacin in the treatment of brucellosis. Eur J Clin Mirobiol Infect Dis 1992; 11:74-5. 27. Shasha R, Lang R, Rubinstein E. Therapy of experimental murine brucellosis with streptomycin, co-trimoxazole, ciprofloxacin, ofloxacin, pefloxacin, doxycyline, and rifampin. Antimicrob Agents Chemather 1992;36:973-6. 28. Lang R, Shasha B, Rubinstein E. Therapy of experimental murine brucellosis with streptomycin alone and in combination with ciprofloxacin, doxycycline, and rifampin. Antimicrobial Agents Chemother 1993;37:2333-6. 29. Akova M, Uzun O, Akalın HE, Hayran M, Unal S, Gür D. Quinolones in treatment of human brucellosis: Comparative trial of ofloxacin-rifampin versus doxycycline-rifampin Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1821-4. 30. Agalar C, Usubutun S, Turkyılmaz R. Ciprofloxacin and rifampicin versus doxycycline and rifampicin in the treatment of brucellosis. Eur J Clin Mirobiol Infect Dis 1999; 18:535-38. 31. Al-İdrissi HY, Uwaydah AK, Danso KT, Qutub H, Al-Mousa MS. Ceftriaxone in the treatment of acute and subacute human brucellosis. J Int Med Res 1989;17:363-8. 32. Lang R, Dagen R, Potastnan I, Einhorn M, Ran R. Failure of ceftriaxone in the treatment of acute brucellosis. Clin Infect Dis 1992;14:506-9. 33. Ariza J, Gudiol F, Valverde J. Brucella spondylitis. A detailod analysis based on current findings. Rev Infect Dis 1985;7:65-6. 34. Tekkale IH, Berker M, Özcan OE, Özgen T, Akalın E. Brucellosis of the spine. Neurosurgery 1993;33:838-44. 35. Solera J, Lozano E, Martinez-Alfaro E, Espinosa A, Castillejos ML, Abad L. Brucella spondylitis: Review of 35 cases and literature survey. Clin Infect Dis 1999; 23:1440-9. 36. Sözen TH. Bruselloz: Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastalıkları. 1. Baskı, İstanbul: Alemdar Ofset 1996:486-91. 37. Khuri-Bulos NA, Daoud AH, Azab SM. Treatment of chidhood brucellosis results of a prospective trial on 113 children. Pediatr Infect Dis J 1993;12:377-81. 38. Gottesman G, Vanunu D, Maayan MG, Lang R, Uziel Y, Sagi H, Welach B. Childhood brucellosis in Israel. Pediatr Infect Dis J 1996;15:610-5. 39. Galanakis E, Bourantas KL, Leveidiotou S, Lapatsanis PD. Childhood brucellosis in north-western Greece: A retrospective analysis. Eur J Pediatr 1996;155:1-6. 40. Orainey IO, Laajam MA, Al-Aska AK, Rajapakse CN. Brucella meningitis. J Infect 1987;14:141-5. 41. Pascual J, Combarros O, Polo JM, Berciano J. Localized CNS brucellosis: Report of 7 cases. Acta Neurol Scand 1988;78:282-9. 42. Mc lean DR, Russeel N, Khan MY. Neurobrucellosis: Clinical and therapeutic features. Clin Infect Dis 1992;15: 582-90. 43. Al-Eissa YA. Clinical and therapeutre features of childhood neurobrucellosis. Scand J Infect Dis 1995;27:339-43. 44. Taşyaran MA, Kaya A, Aktaş O, Yılmaz Ş. Ceftriaxone in the treatment of acute Brucella meningitis. The New Journal of Medicine 1995;12:120-1. 45. Akdeniz H, Irmak H, Anlar O, Demiröz AP. Central nervous system brucellosis: Presentation, diagnosis and treatment. J Infect 1998;36:297-301. 46. Chan R, Herdiman RP. Endocarditis caused by Brucella melitensis. Med J Aust 1993;158:631-2. 47. Cakalaoğlu C, Keser N, Alhan C. Brucella mediated prosthetic valve endocarditis with brachial artery mycotic aneurysm. J Heart Valve Dis 1999;8:586-90. 48. Ying W, Nguyen MQ, Jahre JA. Brucella canis endocarditis: Case report. Clin Infect Dis 1999;29:1593-4. 49. Figueroa DR, Rojas RL, Marcano ES. Brucellosis in pregnancy: Course and perinatal results. Ginecol Obstet Mex 1995;63:190-5. 50. Çokça F, Azap A, Meco O. Bilateral mammary abscess due to Brucella melitensis. Scand J Infect Dis 1999;31: 318-9. 51. Solera J, Martinez-Alfaro E, Espinosa A. Recognition and optimum treatment of brucellosis. Drugs 1997;53: 245-56. Yazışma Adresi: Doç. Dr. Onur URAL Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı KONYA Makalenin Geliş Tarihi: 22.03.2001 Kabul Tarihi: 25.03.2001 Flora 2001;6(1):5-11 11