İneklerde progesteron hormonunun klinik endikasyonları Osman ERGENE* Öz: Bu derlemede ineklerde progesteron ve progestagen hormonlarının özellikleri ile çeşitli reprodüktif sorunlarda klinik endikasyonları özetlenmiştir. Progesteron başlıca korpus luteum ve plasenta tarafından üretilmektedir. Progestagenler ise progesteron hormonunu da kapsayan, progestatif etkiye sahip sentetik analoglardır. Uygulama yolları; parenteral enjeksiyon, oral, intravaginal (PRID/ CIDR), subkutan implant olarak sıralanabilir. Üreme ve sorunları ile ilgili olarak başlıca; seksüel siklusların senkronizasyonu ve kontrollu tohumlama, kistik ovaryum ların tedavisi, anöstrüs-suböstrus un tedavisi, abortuslardan korunma ve gebeliğin desteklenmesi ile embriyo nakli çalışmaları sırasında kullanılma olanakları bulunmaktadır. Anahtar sözcükler: İnek, Klinik endikasyon, Progesteron. Clinical indications of the progesterone hormone in the cows Abstract: In this article characteristics and clinical indications of the progesteroneprogestagen hormones in the various reproductive disorders of the cows were summarised. Progesterone is produced by corpus luteum and plasenta. Progestagenes are synthetic analoques have progestative effects. The main application routes of progesterone are parenteral injections, oral, intravaginal (PRID/CIDR) and subcutan implants. Progesterone is used in cows to synchronize sexuel cycles and timed inseminations, treatment of cystic ovaries, treatment of anoestrus, treatment of suboestrus, prevention from abortions and in embryo transfer applications. Key words: Clinical indications, Cow, Progesterone. Giriş Steroid hormonlar, peptid ve glikoprotein hormonlardan farklı olarak, küçük ve basit moleküller olup, vücut sıvılarında düşük oranda erime özelliklerine rağmen lipid hücre zarlarından kolayca geçebilirler. Çoğu steroid kanda, taşıyıcı proteinine bağlı olarak dolaşır (6). Bu grup kapsamında, progesteron hormonu da, 21-C atomu içeren, 10-13. karbon atomlarında bir çift metil grubu bulunan steroid bir hormondur. Pregnon un dördüncü karbonuna bir çift bağın girmesiyle 4. pregnen oluşur. Buna göre progesteron 4-pregnen 3,20 dione dir. Progesteron, kolesterolden köken alır, bütün organik çözücülerde çözünür, fakat suda hemen hemen hiç çözünmez. Serumda oldukça az çözünür. Sıvı yağlarda fazla çözünür ve kısmen yağ dokuda depo edilir (10). Progesteron hormonu başlıca korpus luteum ve plasenta tarafından üretilmektedir. Progestagenler ise progesteron hormonunu da kapsayan, progestatif etkiye sahip sentetik analoglardır. Progesteron ve Progestagenlerin Uygulanma Yolları İneklerde progesteron veya progestagenler değişik formlarda uygulanabilmektedirler. Başlıca uygulama yolları; parenteral enjeksiyon, oral, intravaginal (PRID/CIDR), subkutan implant olarak sıralanabilir (3). Progestagenlerin parenteral ve oral uygulamaları, günlük dozların hergün tekrarını gerektirdiği için tercih edilmemektedir. Günümüzde, yapay bir corpus luteum görevini gören vaginal (Progesterone releasing intravaginal device / Controlled intravaginal drug releasing) PRID/CIDR veya deri altı implantlar daha çok tercih edilmektedir. Bu uygulama yöntemlerinin avantajı, tedavi sonrasında etken maddeyi içeren taşıyıcıların uzaklaştırılmasıyla, kandaki progestagen konsatrasyonunun hızlı bir şekilde düşmesidir. * Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekoloji AD, Doktora Öğrencisi. 29
İmplantların kullanılmasında, progestagenin deri altından emilimi geç olmaktadır. Bu yüzden implant uygulamasında, tedavi başlangıcında ek bir progestagen enjeksiyonu gerekmektedir (3mgNorgestomet+5mg östradiol valeriat) (19). Buna karşılık vaginal PRID/CIDR kullanılmasında, ek progestagen enjeksiyonuna gerek duyulmamaktadır. Çünkü bu uygulamalarda PRID/CIDR nin büyük olan yüzey genişliklerinden dolayı, kanda 90 dakika içerisinde östrus ve ovulasyonu engelleyecek progesteron konsantrasyonu elde edilmektedir (15). Tablo 1. Günümüzde ineklerde sık kullanılan progesteron- progestagen seçenekleri. YÖNTEM Luteolitik hormon Tedavi süresi (gün) Tedavi sonu-östrus başlangıcı (gün) PRID (intravaginal) 10mg E 2 kapsül 10-12 gün 2-3 gün CIDR (intavaginal) 10mg E 2 kapsül 10-12 gün 2-3 gün NERGESTOMET (implant) 3mg N+ 5mg ÖV uygulama başlangıcında 9-10 gün 2-3 gün İneklerde Progesteron-Progestagenlerin Önemli Klinik Endikasyonları Süt ineği işletmelerinde infertilite nedeni olan bazı önemli sorunların tedavisinde progesteronprogestagenlerin klinik kullanılma endikasyonları bulunmaktadır. Bunlar: Seksüel siklusların senkronizasyonu ve kontrollu tohumlama, Kistik ovaryum ların tedavisi, Hakiki anöstrüs un tedavisi, Suböstrus un tedavisi,3.2 Abortuslardan korunmak ve gebeliğin desteklenmesi, Embriyo nakli çalışmaları, şeklinde sıralanabilir. Östrus Senkronizasyonu Amacıyla Uygulanması Östrus ve ovulasyonun istenilen zamana göre planlanması işlemine seksüel senkronizasyon adı verilmektedir. Alaçam (1), senkronizasyon işleminin amaçlarını: Östrusları kısa bir süre içinde toplamak, tohumlama ve aşımları planlanan zaman içinde yapmak, sun i tohumlama ve embriyo nakli uygulamalarını kolaylaştırmak, ilk tohumlamada gebe kalmayan hayvanların izlenme sorununu ortadan kaldırmak, bir yıl içinde birden fazla yavru almak, gebe hayvanlarda grup halinde yapılan yem değişiklikleri, aşılama ve antiparaziter ilaçlamaları kolaylaştırmak, doğumları belli bir zaman diliminde yaptırıp, denetleyebilmek ve yavru kayıplarını azaltmak, pazara bir örnek yavrular verebilmek, sürüde bir örnek gençleşmeyi sağlayabilmek, barınak, işgücü ve malzemeleri daha verimli bir şekilde kullanmak, şeklinde sıralamaktadır. Kaçar ve Aslan (11), geç postpartum dönemde bulunan ineklerde, ekzogen progesteronun fertilite parametrelerine olan etkilerini ve anılan hayvanlardaki progesteron hormonu düzeyi farklılıklarını araştırmışlardır. Çalışma materyalini postpartum 45-55. günler arasında bulunan, Holstein ırkı 45 adet inek oluşturmuştur. İneklere PRID ve CIDR-B intravaginal yolla uygulanmıştır. Çalışma ve kontrol grubundaki ineklerden uygulamanın 0, 4, 8, 12. Günlerinde ve östrüs ve ovulasyon sırasında kan örnekleri toplanmış, PRID ve CIDR-B nin çıkarıldığı gün PGF 2α i.v. yolla uygulanmıştır. Östrus semptomu gösteren ineklerde rektal palpasyon ile Graaf follikülü tespit edilerek sun i tohumlama yapılmış ve üçüncü tohumlama sonrasına kadar alınan sonuçlar değerlendirilmiştir. PRID uygulanan ineklerin %53,3 ünde, CIDR-B uygulanan ineklerin %66,6 sında vaginal supurasyon saptanmış, PRID ve CIDR-B gruplarında östrus semptomları %93,3 oranında gözlenirken, kontrol grubunda bu oran %66,6 olarak belirlenmiştir. Uygulama bitimi-östrus görülme zamanının PRID grubunda 2,5±1,3 gün, CIDR-B grubunda 3,9±2,0 gün olduğu tesbit edilmiştir. Her iki grup arasındaki fark istatistiksel yönden 30
önemli bulunmuştur. PRID, CIDR-B ve kontrol grubundaki gebelik oranları sırasıyla %66,6, %73,3 ve %40,0 olarak belirlenmiştir. Uygulama bitimi-gebe kalma aralığı PRID uygulananlarda 12,7±18,1 gün, CIDR-B uygulananlarda 27,7±21,0 gün ve kontrol grubunda 23,0±11,3 gün olarak belirlenmiştir. İki grup arasındaki fark istatistiksel yönden önemli bulunmuş, gebelik indeksleri PRID, CIDR-B ve kontrol grubunda sırasıyla 1,3, 1,8 ve 1,7 olarak saptanmıştır. Progesteron konsantrasyonu bakımından yapılan değerlendirmede çalışma grubunda uygulamanın 0. gününden 12. gününe kadar belirlenen progesteron artışı istatistiksel yönden önemsiz bulunmuştur. Çalışma sonucunda her iki preparatın seksüel senkronizasyon amacıyla kullanılabileceği ve elde edilen fertilite parametrelerinin birbirine yakın olduğu saptanmıştır. Mialot ve ark. (16), etçi ineklerde östrus senkronizasyonu için GnRH + PGF 2α + GnRH (Ovsynch) ile PRID + PGF 2α + ecg yöntemlerini karşılaştırmışlardır. İki gruba ayrılan deneklerden birinci grupta bulunan 174 ineğe 8 gün boyunca PRID uygulanmıştır. PRID uygulamasını izleyen 4. günde 25 mg dinoprost kas içi enjekte edilmiş, PRID çıkarılması ile birlikte 500 IU ecg kas içi uygulanarak inekler 56 saat sonra tohumlanmışlardır. Grup 2 de bulunan 166 ineğe ise uygulanan 100 μg GnRH enjeksiyonundan 7 gün sonra 25 mg kas içi dinoprost uygulanmıştır. Dinoprost uygulamasından iki gün sonra ise tekrar 100 μg GnRH kas içi enjekte edilmiştir. Sun i tohumlama ise son GnRH uygulamasını takiben 16-24 saat içerisinde yapılmıştır. Çalışmada alınan sonuçlar aşağıdaki çizelgede özetlenmiştir; Tablo 2. İki farklı östrus senkronizasyonu yönteminin fertiliteye etkisi (16). Total (n=340) Grup 1 (n=174) PRID+PG+eCG Grup 2 (n=166) GnRH+PG+GnRH Ovulasyon oranı (%) 286 (84,1) 158 (90,8) 128 (77,1) 24. gün gebelik oranları 199 (58,5) 108 (62,1) 91(54,8) 35-45.gün gebelik oranları 167 (50,2) 92 (53,8) 75 (46,3) Embriyonik ölümler (%) 28 (14,4) 14 (13,2) 14 (15,7) Kistik Ovaryumların Tedavisi Amacıyla Uygulanması Ovaryum kistleri bir veya her iki ovaryumda yer alan, tek veya daha fazla sayıda, içleri sıvı ile dolu yapılar olarak tanımlanabilirler. Tek olanlar olgun bir Graaf follikülünden daha büyük iken, 10-15 mm çapındaki küçük kistler ise her iki ovaryumda da bulunabilirler. Kistler dinamik yapılardır ve genellikle kalıcı olabildikleri gibi bazen spontan olarak regrese olurlar ve normal sikluslara dönülebilir ya da siklik faaliyetler düzelmeden, yeni kistler şekillenebilir. Ovaryum kistleri folliküler veya luteal olabilirler. Her iki kistte anovulator follikülerden şekillenmiştir. Pratikte folliküler kistlere daha fazla rastlanmaktadır (1). Son yıllarda folliküler kistlerin sağaltımında kullanılan gonadotropinlerin başarısız olduğu olgularda, progesteron uygulaması diğer bir seçenek olarak sunulmaktadır. Progestagenler hipotalamus hipofiz ilişkilerinde düzenleyici bir etki sağlarken, geriye tepki mekanizması ile adenohipofizden LH salınımını engelleyip, burada depolanmasını ve progestagen etkisi kalkınca da yoğun LH salınarak istenilen etkinin sağlanabildiğini bildirmektedirler. Diğer bir görüşe göre ise progestagen uygulaması sırasında kistlerin çapının %60 oranında küçüldüğü ve LH, FSH etkisinin baskı altına alınmasıyla negatif steroid geri tepki sonucu kistlerin atrezisinin şekillendiği bildirilmektedir. Douthwaite ve Dobson (5), farklı yöntemler kullanarak kistik folliküler ve luteal kistlerin ayırımlarını yapmışlar ve 12 gün uygulanan PRID sonucunda iyileşme oranlarını incelemişlerdir. Çalışma sonunda 46 ineğin 25 inde folliküler, 14 ünde luteal kist saptanmıştır. Yedi inekte ise klinik ayırım yapılamamıştır. Tanıda en etkili sonuçlar ultrasonografik muayene ile alınmıştır. Plasma progesteron konsantrasyonları folliküler kistlilerde 0,29 ng/ml bulunurken, luteal kistlilerde 3,90 ng/ml olarak hesaplanmıştır. Sağaltım amacıyla uygulanan PRID in uzaklaştırılması anında folliküler kist bulunan ineklerde plasma progesteron düzeyi artarak 1,59 ng/ml olmuştur, bu oran luteal kistlerde ise tam tersine düşüş göstererek 0,87 ng/ml ye gerilemiştir. Sonuç olarak üç tohumlama sonucunda toplam gebelik oranları 31
iki çeşit kistte de sağaltım sonrası %50 oranında belirlenmiştir. İlk tohumlamalar sonrası ise folliküler kistlerde %18, luteal kistlerde %28 oranında gebelik oranları hesaplanmıştır. İnaktif Ovaryumların Tedavisi Amacıyla Uygulanması Anöstrus sorunu, kısaca seksüel siklusların şekillenmemesi veya devam etmemesi ve dolayısıyla östrus belirtilerinin görülmemesi şeklinde tanımlanabilir. Günümüzde inaktif ovaryumlu ineklerin hormonal tedavisinde gebe kısrak serum gonadotropini (ecg), gonadotropin salınım hormonu (GnRH) ve analogları, intravaginal progesteron uygulaması seçenekleri önerilmektedir (21). İnaktif ovaryumlu ineklerde PRID sağaltımı ile hipofiz ön lobunda, negatif geri tepki mekanizmasıyla, gonadotropin depolanması sağlanmaktadır. PRID in uzaklaştırılmasıyla kuvvetli bir gonadotropin salınımı sonucunda Graaf follikülü oluşumu ve ovulasyon sağlanmaktadır (7). Salmanoğlu (17), inaktif ovaryum sorunu bulunan ineklerde, intravaginal progestagen tedavisi ile birlikte PMSG veya GnRH uygulamalarının fertiliteye etkisini araştırmıştır. Bu amaçla, inaktif ovaryumlu toplam 50 baş inek, progestagen + PMSG (Grup A; n=25) ve progestagen + GnRH (Grup B; n=25) tedavisi yapılarak gruplandırılmıştır. A grubundaki inekler %92, B grubundakiler %80 oranında östrus göstermişler, elde edilen oranlarda da istatistiksel bir fark bulunamamıştır. A grubundaki inekler ilk tohumlamada %28, ikinci tohumlamada %48, B grubundakiler ise sırayla %44 ve %12 oranında gebe kalmışlardır. Sonuç olarak her iki uygulamanın da pratikte başarı ile kullanılabileceği bildirilmektedir. Kızgınlık (Suböstrus) Tedavisi Amacıyla Uygulanması Ovaryumlarda siklik süreç normal olarak devam ettiği halde östrus belirtilerinin eksternal olarak izlenememesi veya çok zayıf olarak sergilenmesi sakin kızgınlık olarak adlandırılmaktadır. Yüksek verimli sürülerde sakin kızgınlık rastlantısı, postpartum ilk ovulasyonda %80, ikinci ovulasyonda %55, üçüncü ovulasyonda %35 olarak bildirilmektedir. Östrus belirtilerinin ortaya çıkmasındaki en önemli etken çevre koşullarıdır. Dar, loş, aşırı nemli ve yüksek ısılı barındırmanın yanısıra beslenme yetersizlik ve dengesizlikleri ile bazı sistemik hastalıklar da bu duruma yol açarlar (8,9). Grunert ve Bechtold (8) suböstruslu ineklerde postpartum 40. ve 80. günlerde 12 gün süre ile PRID uygulaması sonunda ineklerin %74 ünde östrus belirlemiş, tohumlamalar sonunda ise %57 gebelik oranı saptandığını bildirmiştir. Şendağ ve ark. (18) tarafından yapılan çalışmada, 12 baş anöstruslu (4 düve, 8 inek) ve 8 baş suböstruslu (4 düve, 4 inek) 10 gün boyunca PRID ile tedavi edilmiştir. PRID in uzaklaştırılması ile birlikte tüm hayvanlara 500 μg cloprostenol kas içi yolla uygulanmıştır. Tohumlamalar ise PRID in çıkarılmasını izleyen 48, 72 ve 96 saat sonra üç kez yapılmıştır. Çalışma sonrasında, östrus ve gebelik oranları sırasıyla, hakiki anöstruslu hayvanlarda %91,7, %81,8; suböstruslu hayvanlarda %100 ve %62,5 olarak belirlenmiştir. PRID uygulanan tüm hayvanlardaki ööstrus oranı %95, gebelik oranı ise %73,6 olarak hesaplanmıştır. Erken Embriyonik Ölümlerden Korunmak ve Gebeliğin Desteklenmesi Amacıyla Uygulanması Evcil hayvanlarda döl verimine etkileyen olumsuz faktörlerden bir tanesi de implantasyondan önceki embriyonik ölümlerdir. Erken embriyonik ölümlerde diğer faktörlerin yanısıra luteal fonksiyonun yetersizliği de önemli bir sebep olarak bildirilmektedir. Özellikle erken gebelik süreci bütünüyle corpus luteumun desteğindedir. Herhangi bir nedenle corpus luteumun prematüre regresyonu veya fonksiyonun kısa-uzun süre yetersizliği embriyonik ölüm veya abortus ile sonlanır. Böyle durumlarda gebeliğin anne tarafından tanınma süreci tamamlanıncaya kadar (<18 gün) geçen sürede, PGF 2α salgılanmasını engellemek ve yeterli progesteron desteği sağlamak üzere GnRH, HCG veya progesteron hormonu uygulamaları önerilmektedir. Alaçam (1) tohumlamayı izleyen 5-12. veya 10-17. günlerde PRID uygulamalarının fertiliteyi yükselttiğini aktarmaktadır. 32
Tablo 3. Tohumlamayı izleyen çeşitli günlerde progesteron uygulamalarının gebelik oranlarına etkileri (14). Kaynak Uygulama Günü Deneme Grubu Kontrol Grubu Etki Larson ve Butler (12) 3 %47,8 %34,9 +%12,9 McMillan ve ark.(13) 10-16 %64,3 %67 -%2,7 4 %74,6 %66,3 +%8,3 Walton ve ark. (20) 5 %68 %57,1 Embriyo Nakli Çalışmalarında Kullanılması +%10,9 Progesteron hormonu donör ineklerde süperovulasyon uygulamalarına yardımcı olmak amacıyla da uygulanabilmektedir. İneklerde siklik follikül dalgaları sırasında FSH etkisiyle aynı büyüklükte birçok follikül gelişmeye başlar. Bu follikülerden yalnız bir tanesi seçilerek gelişmeye devam eder. Hormonal (FSH sekresyonunun engellenmesi, inhibin, vb) ve hormonal olmayan bazı faktörlerle diğer foliküllerin gelişimi baskılanır. Anılan folliküllerin regresyonunu engellemek ve böylece süperfollikülasyon oluşturmak amacıyla doğal siklusun 8-13. günlerinde FSH veya PMSG hormonları kullanılmaktadır. Eğer siklik durum göz önünde bulundurulmadan bir girişimde bulunulacaksa FSH dan önce 7-12 günlük PRID uygulaması yapılabilir (4). Aurich ve ark. (2), PRID i donör ineklere 10 gün süreyle uygulamışlar ve 7. günde PMSG enjekte etmişlerdir. Uygulamanın bittiği gün ise PGF 2α enjekte edilmiş ve 12-13. günlerde suni tohumlama yapılmış ve ondokuzuncu günde embriyolar toplanmıştır. Araştırmacılar bu uygulama ile doyurucu sonuçlar aldıklarını bildirmektedirler. Kaynaklar 1. Alaçam E (1997): İnekte döl verimi ve kontrolü. 325-388. In: Sığır Hastalıkları. Ed: Alaçam E, Şahal M. Medisan Yayınları, Ankara. 2. Aurich JE, Seger T, Aurich C (1995): Möglichkeiten der Gestagenbehandlung bei Rind. Der Praktisch Tierarztl, 2, 1007-1010. 3. Brand A, Kruip THA (1982): Eustrus Synchronisation. 451-462. In: Fertilitatsstörungen beim Weiblichen Rind. Ed: Grunert E, Berchtold M. Paul Parey Verlag, Berlin und Hamburg. 4. Deletang F, Roche JF, Hıvorel PH, Mialot JP, Vagneur M, Drew B, Duclos P, Enguehard M, Van Giessen RC, Hahn J (2000): PRID. Sanofi Sante Animale, Cedex. 5. Douthwaite R, Dobson H (2000): Comparison of different methods of diagnosis of cystic ovarian disease in cattle and an assesment of its treatment with PRID. Vet Rec, 147(13), 355-359. 6. Edqvist LE, Stabenfeldt GH (1993): The Hormones of Reproduction. 55-73. In: Reproduction in Domesticated Animals. Ed: King GJ. Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam. 7. Goehring C (1998): Regulation der Freisetzung von Luteinisierendern Hormon beim Rind. Tieraraztl. Hochsch., Hannover. 8. Grunert E, Bechtold M (1982): Fertilitaetsstörungen beim weiblichen Rind. Verlag Parey, Berlin. 9. Hopkins SM (1986): Bovine anestrus. 247-250. In: Current Therapy in Theriogenology 2. Ed: Morrow DA. W.B. Saunders, London. 10. Kaçar C (2000): Gestagenlerin, özel olarak PRID ve CIDR-B nin ineklerde siklus senkronizasyonu ve postpartum sorunlarda kullanımı. Seminer metni. Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Ankara. 11. Kaçar C, Aslan S (2004): İneklerde geç postpartum dönemde PRID ve CIDR-B ile PGF 2α (İliren ) kombinasyonunun fertilite parametrelerine etkisi. Ankara Üniv Vet Fak Derg, 51(1), 19-23. 12. Larson SF, Butler WR, Currie WB (1995): Progesterone supplementation increases pregnancy rates in lactating dairy cattle. J Reprod Fertil Abst Series 15, 63 (abstract). 13. Macmillan KL, Taufu VK, Day AM, Peterson AJ (1991): Effects of supplemental progesterone on pregnancy rates in cattle. J Reprod Fertil (Suppl) 43, 304 (abstract). 33
14. Mann GE, Lamming GE (1999): The influence of progesterone during early pregnancy in cattle. Reprod. Dom. Anim., 34, 269-274. 15. Mauer RE, Webel SK, Brown MD (1975): Ovulation control in cattle with progesterone intravaginal device (PRID) and gonadotropin releasing hormone (GnRH). Annales de Biologie Animale Biochimie Biophysique, 15, 291-296. 16. Mialot JP, Constant F, Dezaux P, Grimard B, Deletang F, Ponter AA (2003): Estrus synchronization in beef cows: comprasion between GnRH + PGF 2α + GnRH and PRID + PGF 2α + ecg. Theriogenology, 60, 319-330. 17. Salmanoğlu R (1998): İnaktif ovaryumlu ineklerde progestagen tedavisiyle birlikte PMSG veya GnRH uygulamalarının fertiliteye etkisi. Ankara Üniv Vet Fak Derg, 45, 145-150. 18. Şendağ S, Çelik HA, Aydın İ, Çolak M, Ümütlü S (2001): Hakiki anöstrus ve suböstrüslü düve ve ineklerin progesterone releasing intravaginal device (PRID) ile tedavisi. Vet. Bil. Derg., 17, 129-134. 19. Tregaskes LD, Broadbent PJ, Dolman DF, Grimmer SP, Franklin MF (1994): Evaluation of crestar, a synthetic progesterone regime, for synchronising oestrus in maiden heifers used as recipients of embryo transfers. Vet Rec, 134(4), 92-94. 20. Walton JS, Halbert GW, Robinson NA, Leslie KE (1990): Effects of progesterone and human chorionic gonadotrophin administration five days post-insemination on plasma and milk concentrations of progesterone and pregnancy rates of normal and repeat breeder dairy cows. Can J Vet Sci K 54, 305-308. 21. Zerbe H, Gregory L, Grunert E (1999): Zur Behandlung ovariell bedingter Zyklusstörungen beim Milchrind mit Progesteron-abgebenden Vorrichtungen. Tierartztl. Umschau, 54, 189-192. Geliş Tarihi: 28.11.2008 / Kabul Tarihi: 15.01.2009 Yazışma Adresi: Veteriner Hekim Osman ERGENE Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi Doğum ve Jinekoloji Anabilim Dalı 06110, Dışkapı- ANKARA 34