ENDÜSTRİYEL ÜRETİMDE KREM ÜRETİMİ PROF. DR. YILDIZ ÖZSOY

Transkript

1 ENDÜSTRİYEL ÜRETİMDE KREM ÜRETİMİ PROF. DR. YILDIZ ÖZSOY

2 YARI KATI DOZAJ FORMLARI Giriş Farmasötik yarı katı preparatlar deriye ya da ulaşılabilir mukoz membranlara lokal ya da sistemik etkiler elde etmek için uygulanan topikal ürünler olarak tanımlanabilmektedir. Lokal etkiler deri yüzeyinde, stratum korneumda, epidermiste ve/yada dermiste olan etkileri kapsar. Yarı katı preparatların çoğu içerdikleri terapötik ajanın etkisine göre kullanılır, terapötik ajan içermeyenler ise koruyucu ya da lubrikan gibi kendi fiziksel etkileri için kullanılır.

3 YARI KATI DOZAJ FORMLARI Kremler Merhemler Jeller Patlar

4 YARI KATI DOZAJ FORMLARI Yarı katı preparatların çoğu dermatolojik koşulların hafifletilmesi için uygulanır. Bir kısmı da rektal, bukkal, vajinal, nazal mukoza, üretral membran, dış kulak yolu ve kornea gibi mukoz membranlara uygulanır. Normal deri geçirgenliği lokalize etkilerle sınırlanmışken, mukoz membranlar sistemik dolaşıma ulaşmayı sağlar.

5 YARI KATI DOZAJ FORMLARI Avantajlar Dezavantajlar İlk geçiş etkisinin olmaması. Kolay uygulanmaları. İlaç ve/ya da yardımcı maddelere bağlı olarak deride iritasyon gösterme iv terapideki risk ve uygunsuzlukları taşımaması, ph değişkenlikleri, enzimlerin varlığı, gastrik boşalma süresi gibi farklı absorbsiyon koşulları göstermemesi. Gerektiğinde tedavinin kolaylıkla bitirilmesi. Bazı ilaçlara karşı derinin zayıf permeabilite göstermesi Allerjenik reaksiyonlara sebep olabilme Partikül boyutu büyük olan ilaçların deriden absorbsiyonunun kolay olmaması İstenen bölgeye ilaç taşınılabilmesi. Gastrointestinal geçimsizlikten kaçınılması. Kısa yarı ömürlü ve dar terapötik indeksli ilaçların kullanımını sağlama. Hasta uyuncunu artırma. Kendi kendini tedavi etme için uygun olma.

6 YARI KATI DOZAJ FORMLARI Yarı Katı Preparatların hazırlanmasında kullanılan içerikler; Aktif farmasötik içerik (API) Sıvağlar (Hidrokarbon sıvağları, Absorbsiyon sıvağları, Emülsiyon sıvağları, Suda çözünebilen sıvağlar) Antimikrobiyal koruyucular (Metil hidroksi benzoat, Propil hidroksi benzoat, Klorokrezol, Benzoik asit, Fenil merküri asetat, Benzalkonyum klorür, Klorheksidin asetat, Benzil alkol, Metil paraben, Propil paraben ) Antioksidanlar (BHA, BHT, α-tokoferol, askorbik asit...) Humektanlar (PEG, Gliserol, Sorbitol ) Emülsifiyanlar (sodyum lauril sülfat, tweenler, kolestrol ) Aromalar (Gül yağı, Badem yağı ) Jelleştirici ajanlar (Tragacanth, Sodyum Aljinat, Pektin, Nişasta, Jelatin, Selüloz türevleri, Karbomer, PVA ) Tamponlar (sitrik asit, sodyum fosfat ) Absorbsiyon artırıcılar (Dimetil formamit, DMSO, İzopropil miristat, Üre, Oleik asit, Propilen glikol )

7 YARI KATI DOZAJ FORMLARI -KREM- Kremler, uygun bir sıvağda çözünmüş ya da disperse olan bir ya da daha fazla etkin maddeyi içeren yarı katı dozaj formlarıdır. Farmasötik kremler haricen uygulanmak üzere hazırlanmış emülsiyon şeklindeki preparatlardır; süspansiyon olanlar da vardır ve etkin madde içerirler. Genellikle dış fazı su olan (Y/S) emülsiyon tipinde preparatlardır. S/Y tipinde olanları da vardır, ancak yağ oranı merhemden daha azdır. Preparatın ph'sı belirleyici olmamakla beraber, deri ph'sına daha yakın, yani hafif asidiktir. Kremler yağlı his bırakmamaları, sürüldükten sonra deriye işleyerek görünmez hale gelmeleri ve deri lezyonlarından seröz salgıları absorbe etmeleriyle estetik açıdan daha çok tercih edilirler.

8 YARI KATI DOZAJ FORMLARI -KREM- Yağ içinde su (w/o) veya su içinde yağ (o/w) tipindeki kremlerde; Mum, emoliyan ve lubrikantlar yağ fazında disperse edilir, Emülsifiye ediciler, stabilize ediciler, kıvam vericiler, koruyucular ve bazı durumlarda renk maddeleri su fazında yer alır, Etkin maddeler yağ ya da su fazında disperse edilebilir, ya da emülsiyon oluşturulduktan sonra eklenebilir. Sonra soğumaya bırakılır.

9 YARI KATI DOZAJ FORMLARI -KREM- Yağ fazının hazırlanması: Toz/tane yapıdaki içerikler bazen önce kuru karıştırılır, sonra yağda disperse edilir. Bazı içerikleri eritmek için sıcaklığa ihtiyaç duyulabilir. Sulu faz içeriğinin hidrasyonu: Ayrı bir kapta emülsifiyanlar, kıvam vericiler ve stabilizörler suda disperse edilir. Hidrasyonu hızlandırmak için sıcaklığa ihtiyaç duyulabilir. Emülsiyon oluşumu: İki faz, emülsiyon oluşturmak üzere etkin bir karıştırma ile karıştırılır. Etkin maddenin dispersiyonu: Etkin madde sıklıkla formülasyonda küçük bir oranda bulunur. Bu yüzden ürünün etkinliği ve verimi için iyi bir şekilde disperse edilmelidir.

10 KREM ÜRETİM PROSESİ AKIŞ DİYAGRAMI Sulu fazda çözünen maddelerin su fazı kazanında uygun sıcaklığa getirilmesi ve karıştırılması Yağ fazında çözünen maddelerin yağ fazı kazanında uygun sıcaklığa getirilmesi ve karıştırılması Fazların birleştirilmesi, karıştırma, Sıcakken Homojenizasyon ya da kolloid değirmenden geçirme Soğutma işlemi Bitmiş ürünün pompa yardımıyla tanka ya da kazana transferi Doldurma ve Ambalajlama prosesi

11 Steril Krem Üretimi Yapılacaksa Son ürün sterilizasyonu yapılacak bir üretim söz konusuysa; Terminal sterilizasyondan önce kremlerin, merhemlerin, süspansiyonların ve emülsiyonların hazırlanması ve dolumu genellikle C sınıfı alanda yapılmalıdır. Aseptik hazırlama söz konusuysa; Ürün hemen filtre edilmeyecekse kremlerin, merhemlerin, süspansiyonların ve emülsiyonların hazırlanması ve dolumu arka planda B sınıfı olmakla birlikte A sınıfında yapılmalıdır. (WHO 2011, Annex 1/TRS961_Annex6.pdf)

12 Göz Merhemleri Hazırlama ve Dolum Alanları Sterilizasyon son kapta yapılacak ise C sınıfı alanda Aseptik preparat hazırlanacak ise arka planı B sınıfı olan A sınıfı alanda

13 AMBALAJLAMA Kremler ve diğer yarı katı preparatlar geniş ağızlı krem kaplarında ya da metal/plastik tüplerde ambalajlanmaktadır. Yarı katı preparatlar kontaminasyona karşı koruyucu sıkı kapatılmış kaplarda ve sıcaklıkla ürün ayrışmasına engel olmak için serin bir yerde saklanmalıdır. Gerekli olursa ışığa hassas preparatlar opak ya da ışığa dirençli kaplarda ambalajlanır.

14 KREM ÜRETİMİNDE ve AMBALAJINDA KULLANILAN EKİPMANLAR Krem üretim kazanları

15

16

17 Reaktör karıştırıcılar Vakum emülsifikasyon karıştırıcı

18 Otomatik Tüp Dolum Makinesi

19 ÜRETİM VE EKİPMANLARI yarı katı hazırlama Krem kazanları Krem dolum makinesi

20 YARI KATI ÜRETİMİNDE PROSES DEĞİŞKENLERİ VE KONTROLLER

21 YARI KATI ÜRETİMİNDE PROSES DEĞİŞKENLERİ VE KONTROLLER Yarı Katı Üretimi Beş Ünite Operasyonuna ayrılarak değerlendirildiğinde; 1) Sıvıların karıştırılması 2) Katıların karıştırılması 3) Yarı katının karıştırılması 4) Dispersiyon 5) Katı ve yarı katının öğütülmesi ve boyut azaltılması

22 1. Sıvıların karıştırılması Ekipman: Karıştırıcı ve ısıtıcı ile donatılmış kazan Proses Değişkenleri Değişkenlere bağlı olarak etkilenen özellikler İzlenen çıktı Ünite kapasitesi Sıvının görünüşü Potens Karıştırıcı sistemin şekli ve pozisyonu Karıştırma düzeni Sıvının vizkozitesi Görünüş ph Ekleme hızı Yoğunluk Dolum hacmi Viskozite Karıştırıcının karıştırma hızı Sıvının sıcaklığı ve süre

23 2. Katıların karıştırılması Ekipman: Bıçaklı karıştırıcı Proses Değişkenleri Değişkenlere bağlı olarak etkilenen özellikler İzlenen çıktı Ünite kapasitesi Katıların partikül boyutu Potens Ünite karıştırma hızı Karışım tekdüzeliği Partikül boyutu analizi Ünite şekli ve ünitedeki karıştırıcı elementlerin pozisyonu Ürün yüklemesi Karıştırma düzeni İçerik tekdüzeliği

24 3. Yarı katının karıştırılması Ekipman: Bıçaklı karıştırıcı Proses Değişkenleri Değişkenlere bağlı olarak etkilenen özellikler İzlenen çıktı Ünite tipi ve kapasitesi Homojenite Potens Ünite şekli ve ünitedeki karıştırıcı elementlerin pozisyonu Yoğunluk İçerik tekdüzeliği Ürün yüklemesi Viskozite Viskozite Sıcaklık Dansite Karıştırma hızı Karıştırma süresi

25 4. Dispersiyon Ekipman: Homojenizatörler, Kolloid değirmen ya da ultrasonik alet Proses Değişkenleri Delik açıklığı/ Güç ayarı Basınç/rotor hızı/güç tüketimi Besleme hızı Sıcaklık Değişkenlere bağlı olarak etkilenen özellikler Katıların partikül boyutu Sıvı viskozitesi İzlenen çıktı Potens Partikül boyutu dağılımı Vizkozite Spesifik yoğunluk Dispersiyon süresi Karıştırma düzeni

26 5. Katı ve yarı katının öğütülmesi ve boyut azaltılması Ekipman: End-runner değirmen, çekiçli değirmen, bilyeli değirmen, kolloid değirmen, mikronizer. Proses Değişkenleri Değişkenlere bağlı olarak etkilenen özellikler İzlenen çıktı Öğütücü tipi Partikül boyutu Potens Öğütücü boyutu Bulk dansite Partikül boyutu analizi Öğütücü hızı/hava basıncı Ürün yüklemesi Besleme oranı İnert atmosfer Katının dissolüsyon oranı Dansite/Yüzey alanı Dissolusyon oranı/ Katının akış hızı

27

28 Doldurma ve Ambalajlama Operasyonu Aşağıdaki kritik özellikler büyük ölçekli validasyon ve üretim sırasında kontrol edilmeli ve değerlendirilmelidir; Doldurma ve ambalajlama operasyonlarından önce ve operasyon sırasında ürünün akış özelliklerine destek olmak ve tutarlılığını sağlamak için ürün sıcaklığının uygun kontrolü, Doldurma ve ambalajlama operasyonları sırasında ürün tekdüzeliği ve homojenitesini sürdürmek için bekletme tanklarında ve doldurma başlıklarında uygun karıştırma uygulanması, Primer konteynırda ürünün performansını ve stabilitesini sağlamak için hava basıncı ve inert atmosfer kullanılması.

29 YARI KATILARDA YAPILAN KONTROLLER Görünüş Partikül boyutu Koku ph Vizkozite Spesifik Yoğunluk Tanıma Miktar Tayini Su içeriği İmpüriteler Antimikrobiyal Koruyucu İçeriği Antioksidan Koruyucu İçeriği İçerik (Tüp) Tekdüzeliği Mikrobiyal Testler Onay sonrası değişikliklerde Performans testi olarak bir de; in vitro ilaç salım testi (Dikey Difüzyon Hücresi metodu)

30 Prensip; EUDRALEX VOLUME IV GMP KILAVUZU EK 9 LİKİTLERİN, KREMLERİN VE MERHEMLERİN ÜRETİMİ Sıvılar, kremler ve merhemler üretim boyunca mikrobiyal ya da diğer kontaminasyonlara karşı hassastır. Bu yüzden herhangi bir kontaminasyonu engellemek için özel önlemler alınmalıdır. Tesis ve Ekipman; 1. Ürünü kontaminasyondan korumak için proseste ve transferde kapalı sistemlerin kullanılması tavsiye edilmektedir. Ürünlerin ya da temiz ağzı açık konteynırların maruz kaldığı üretim yerleri filtrelenmiş hava ile havalandırılmalıdır. 2. Tanklar, konteynırlar, borular ve pompalar kolayca temizlenebilir şekilde dizayn edilmelidir. Gerekirse sanitizasyon yapılmalıdır. Özellikle ekipman dizaynı kalıntıların birikmeyeceği ve mikrobiyal ürümenin olmayacağı ölçüde olmalı, ölü noktalar bulundurmamalıdır. 3. Cam kullanımından kaçınılmalıdır. Ürünle temas halinde olan materyallerin seçimi yüksek kalitede paslanmaz çelik olmalıdır.

31 Üretim; EUDRALEX VOLUME IV GMP KILAVUZU EK 9 LİKİTLERİN, KREMLERİN VE MERHEMLERİN ÜRETİMİ 4. Üretimde kullanılan suyun kimyasal ve mikrobiyolojik kalitesi spesifik olmalı ve izlenmelidir. Mikrobiyal üremeye karşı su sitemlerinin bakımına dikkat edilmelidir. Su sisteminin herhangi bir kimyasal sanitizasyonu sonrasında sanitize edici ajanın uzaklaştırıldığından emin olmak için valide edilmiş bir yıkama prosedürü izlenmelidir. 5. Bulk tankerler ile alınan materyallerin kalitesi bulk saklama tanklarına transfer edilmeden önce kontrol edilmelidir. 6. Materyallarin boru hatları ile transferinde doğru noktalara taşındığından emin olmak için dikkat edilmelidir. 7. Karton ya da tahta paletler gibi iplik ya da başka kontaminantlar yayan materyaller ürünlerin ya da temiz ekipmanların bulunduğu yerlere sokulmamalıdır. 8. Karışımların, süspansiyonların vb. homojenliğine doldurma boyunca dikkat edilmelidir. Karıştırma ve doldurma prosesleri valide edilmelidir. Doldurma prosesi başlangıcında, duruşlardan sonra ve prosesin sonunda homojenliğin sürdürüldüğünden emin olmak için ayrıca dikkat edilmelidir. 9. Bitmiş ürün hemen ambalajlanmayacaksa, maksimum saklama süresi ve saklama koşulları spesifikleştirilmeli ve ona bağlı kalınmalıdır.

32 KREM ÖRNEĞİ -1- Dekspantenol Krem-Formülasyon

33 KREM ÖRNEĞİ -1- Dekspantenol Krem-Üretim Prosesi 1. Beyaz yumuşak Parafin, setostearil alkol, susuz lanolin ve sıvı parafin eritme kazanına ilave edilir ve sıcaklık 70 C ye getirilir C de deiyonize su, dekspantenol ve Tween 60 ayrı bir kazana yüklenir, sıcaklık 70 C ye getirilir ve 10 dakika karıştırılır. 3. Ayrı bir konteynırda metil paraben ve propil paraben propilen glikol içerisinde 70 C de çözündürülür ve 2. basamaktaki kazana ilave edilir basamakta bahsedilen kazandakiler 3. basamakta bahsedilen karışıma ilave edilir. Vakum altında ve 70 C de 20 dakika karıştırılır C ye soğutulur ve simetikon M30 eklenir. Vakum altında tekrar karıştırılır. 6. Lavanta yağı ve gül yağı parfümü eklenir ve vakum olmadan karıştırılır. Sonra 25 C ye soğutulur. 7. Saklama kazanına transfer edilir ve doldurulur.

34 KREM ÖRNEĞİ -2- Hidrokortizon Krem-Formülasyon

35 KREM ÖRNEĞİ -2- Hidrokortizon Krem-Üretim Prosesi 1. Polioksil 20 setostearil eterin 10.0 g ı, mineral yağı, setostearil alkol ve beyaz yumuşak paraffin yağ eritme kazanına yüklenir. 2. Karıştırma devam ederken sıcaklık C ye çıkarılır. Sonra 65 C ye soğutulur. 3. Sıcaklık C arasında işlem sürdürülür. 4. Saf su karıştırıcı kazan içinde 90 C ye ısıtılır. Metil paraben ve propil paraben karıştırılarak berrak bir çözelti oluşuncaya kadar çözünmeleri sağlanır. Sonra 65 C ye soğutulur. Sıcaklık C arasında işlem sürdürülür. 5. Polioksil 20 setostearil eterin 10.0 g I, klorokrezol ve monobazik sodium fosfat paraben solüsyonuna ilave edilir ve çözündürülür dakika kadar karıştırılır. Sıcaklık C arasında işlem sürdürülür. 7. Karıştırıcı kazan içindeki sulu faza yağ fazı vakumla ilave edilir manuel modda 10 rpm de 60 C de karıştırılmaya devam edilir C de 0.4 bar vakumda 10 dakika yüksek hızda homojenize edilir C ye soğutulur. Hidrokortizon, propilen glikolün 48 g ı içinde ayrı bir konteynırda 45 C de homojenizatör kullanılarak karıştırılır. 10. Dispers edilen faz 45 C de 10 rpmde karışan kazana ilave edilir. 11. Konteynır propilen glikolün 12.0 g ı ile yıkanarak dispers faza ilave edlir C de 10 dakika 0.4 bar vakum altında homojenize edilir ve düşük hızda, 10 rpm de karıştırılır. 13. Otomatik modda 0.4 bar vakum altında 10 rpm de karıştırılırken 30 C ye soğutulur.

36 YARARLANILAN KAYNAKLAR (1) Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Third edition Volume 5; Semisolid Preparations , (2) The United States Pharmacopeial Convention, Inc.Topical and Transdermal Drug Products. Pharmacopeial Forum Vol. 35(3) [May June 2009]. (3) Section IV: Semisolid Dosage Forms and Transdermal Systems, Chapter 10; ointments, creams, and gels. Ansel s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems Ninth Edition Editor: David B.Troy. (4) Tuncer Değim, Bölüm 18: Deriden emilim ve deriye uygulanan yarı katı preparatlar, Modern Farmasötik Teknoloji kitabı TEB Eczacılık Akademisi Yayını (5) A seminar on Process Validation Ointment/Cream Formulation-Maliba Pharmacy College. (6) Lecture 16: Manufacturing of semisolid dosage forms; Ointments, Gels, Liniments. (7) Sarfaraz K. Niazi, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations Semisolid products Volume 4. CRC PRESS (8) Nwoko Valentine E.Tools, critical process parameters, strategies to optimize the semi solid dosage forms manufacturing process and process validation. International Journal of Innovative Drug Discovery. Vol 4/ Issue 2/ 2014 / (9) Mishra A, Panola R, Vyas B, Marothia D, Kansara H. Topical antibiotics and Semisolid Dosage Forms. International Journal of Pharmaceutical Erudition Nov. 2014, 4(3), (10) Eudralex Volume IV ANNEX 9: (11)

37 TEŞEKKÜRLER