Allergic Rhinitis Diagnosis and Immunotherapy

Transkript

1 Alerjik Rinitte Tanı ve İmmünoterapi Allergic Rhinitis Diagnosis and Immunotherapy Berna USLU COŞKUN ÖZET Deri testleri alerjik rinit tanısında cildin IgE e bağlı reaksiyonunu göstermek için yaygın kullanılan major tanı yöntemidir. Doğru ve deneyimli ellerde spesifik alerji tanısını teyit etmede yararlıdırlar. Alerjik rinit tedavisinde sorumlu spesifik alerjenden korunma ilk adımdır. Eğer korunma mümkün değilse veya yetersiz kalıyorsa medikal tedaviye geçilir. Medikal tedavinin yetersiz kaldığı durumlarda ise immünoterapi hastalığın son basamağı olarak kullanılır. Standardize edilmiş alerjenlerle İmmünoterapi alerjik rinit hastalarında etkili ve uygun şartlarda ve eğitimli personel tarafından yapıldığında güvenli bir tedavi şeklidir. Anahtar Kelimeler: Alerjik rinit, prik test, immunoterapi ABSTRACT Skin tests are the essential and commonly used diagnostic methods to show IgE dependent reaction of the skin in allergic rhinitis patients. The first method is to avoidance form allergens in allergic rhinitis. If the avoidance is not possible and not enough then the pharmacotherapy is needed. The last step is to apply the immunotherapy in the case of the insufficiency of the previous treatment modalities. Immunotherapy with standardized allergens is an effective treatment modality for elected allergic rhinitis patients and also safe in properly educated staff and prepared office. Key Words: Allergic rhinitis, prick test, immunotherapy : 5-9 Alerjik rinit (AR) çocuk ve erişkinlerde görülen nazal mukozanın IgE aracılı hipersensitivite reaksiyonudur. Genetik olarak yatkınlığı olan çocuklar belirli alerjenlerle sık karşılaşma sonucu alerjik hale gelebilirler. Alerjik yakınmalarla gelen hastada ayrıntılı fizik muayene, kulak burun boğaz muayenesi ve KBB endoskopisini takiben semptomlara neden olan alerjenler belirlenmeye çalışılmalıdır. Sorumlu alerjenin saptanması, hem alerjenden kaçınmakla hastalığın klinik bulguların kontrol altına alır hem de immünoterapi için kullanılacak alerjenleri belirler. Deri testleri, nazal provokasyon testleri tanıda bize yardımcı olan testlerdir. İngiliz hekim Charles Harrison Blackley in alerjik hastalıkların tanısında deri testlerinin kullanımını tarif ettiği 1867 yılından sonra Cooke 1911 yılında intradermal deri testini tanımlamıştır (1). İlk tanımlandığı tarihten günümüze kadar intradermal deri testleri alerjik hastalıkların tanısında temel esasları çok değişmeden kullanılmaktadır. Alerjik hastalıkların tanısında kullanılan birkaç çeşit deri testi vardır (2). Deri üzerine çizik atılarak alerjen ekstratının bırakıldığı Stratch testi sensitivitesi düşük olduğu için günümüzde kullanılmamaktadır. Halen güncelliğini koruyan deri testleri ise intradermal test (İDT) ve Prick testtir. İDT uygulaması, genel olarak tıbbi öyküsü ve klinik belirti ve bulguları alerjik bir durumun varlığına işaret etmekle birlikte prick test negatif olan olgularda tercih edilir. Prick testin pozitif olduğu olgularda İDT yapmaya gerek kalmaz. İDT in tanısal duyarlığı prick testten fazladır. Bununla beraber İDT uygulamasına bağlı yalancı pozitiflik oranı prick Curr Pract ORL 2008, 4(1) teste göre fazladır (1). Yöntemin pratikliği ve sistemik reaksiyona yol açma riski bakımından da prick test öne çıkmaktadır. Diğer taraftan testin doğru bir şekilde tekrarlanabilirliği bakımından ise İDT, prick teste göre daha uygun bir yöntem olarak karşımıza çıkmaktadır (3). İnhalan alerjenlerin tanısında prick testi tercih edilirken gıda alerjisinin tanısal incelenmesinde ise İDT daha değerli sonuç verir (1). Arı venom alerjisi ve ilaç alerjilerinin tanısında ise İDT prick teste göre daha değerlidir. Deri testlerinin yapılacağı ortamda anafilaksi tedavisinde gerekebilecek tüm donanım hazır olmalıdır. Deri testlerinde doğru sonuç elde edebilmek için alerjenler yöresel olarak hastanın iç ve dış ortamlarda maruz kaldığı alerjenlere göre seçilmelidir. Özellikle polen alerjenlerinin seçiminde bölgesel bitki türleri ve iklim koşulları göz önünde bulundurulmalıdır. Hem İDT hem de prick test için hastadan yazılı onam alınmalıdır. Hastada aktif enfeksiyon var ise, astımı stabil değil ve hasta sıkışık ise ya da alerjik yakınmalarının çok yoğun olduğu dönemde anafilaksi riski nedeniyle deri testleri yapılmamalıdır. Ayrıca deri testlerinin yapılacağı alanlarda dermagrafizm veya benzeri deri lezyonları var ise test yapılmamalıdır. Gebe olan kişilere de testlerin yapılması önerilmemektedir. İntradermal Test Tek kullanımlık gauge iğnesi olan 0.5-1ml lik enjektörler kullanılmalıdır. Enjektöre çekilen yaklaşık ml kadar alerjen cilde 45 derecelik açı ile enjektör uç kısmı açıklığı

2 6 Güncel Yaklaşım aşağı doğru bakacak şekilde deri içine verilir. Dermisin süperfisyal tabakasında 4mm lik kabarcık oluşturmasına dikkat edilir. Test materyali içinde pozitif (histamin) ve negatif (salin) kontroller bulunmalıdır. Testin uygulanacağı yer için en uygun alan kol, ön koldur. Bu uygulama alanı teste bağlı gelişebilecek sistemik reaksiyonda turnike uygulamasının etkin yapılabilmesi bakımından önemlidir (1). Histamine bağlı erken dönem deri reaksiyonu 8. dakikada en üst seviyede olurken, alerjenler ile 15. dakikada bu seviyeye ulaşılır. Sonuç yorumlanması prick testte olduğu gibi histamin ile karşılaştırılması esasına dayanır. Prick Testi Deri prick testi yöntemi ilk 1924 yılında Grant ve Lewis tarafından tanımlanmıştır. Pepsy tarafından 1970 de modifiye edilmiştir ve günümüzde kullanılan test haline getirilmiştir. European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) ve US Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology dernekleri prick testini IgE aracılı reaksiyonların saptanmasında ilk tercih olarak önermektedir (4). Yapımı kolaydır. Sensitivitesi ve spesifitesi yüksektir (5-6). Multi aplikatörle testin yapılması birden fazla antijenin aynı anda uygulanmasına olanak verdiği için kullanımı tek lansetlere kıyasla daha pratiktir. Tercihen ön kol iç yüzünü alkolle sildikten sonra alerjene batırılmış aplikatör cildi kanatmayacak şekilde cilde dik gelecek şekilde uygulanır. Negatif (salin) ve pozitif (histamin) kontroller mutlaka yapılmalıdır. Hastanın test sonrası kolunu kaşımaması ve alerjenlerin birbirine karışmaması için kolunu aşağıya doğru sarkıtmaması önerilir. Hastanın test sonucu 20 dakika sonra değerlendirilir. Test yapılan hasta hekime yakın bir yerde beklemelidir. Hasta bu konuda ikaz edilmelidir. Deri Test Cevabını Etkileyen Faktörler 1. Yaş: Bebek ve çocuklarda duyarlık azalmıştır (7-8). İki yaş altında histamin reaktivitesinde azalma olması nedeniyle yorumlanması güçleşir. Altmış yaş sonrası da cevap belirgin olarak düşer (8). 2. Fizyolojik faktörler: Deri reaksiyonunun boyutu günün saatlerine, yılın sezonlarına, menstrüel siklusa göre değişkenlik gösterebilir (8). 3. Enfeksiyonlar: RSV enfeksiyonu sonrası 21 gün süreyle deri reaksiyonları artabilir (9). 4. İlaçlar: İlaç kullanımı test yapılmadan önce mutlaka sorgulanmalıdır. H1 antagonistler çok önemlidir ve testi, 3-10 gün etkiler. İlacın testten 3 yarı ömrü kadar önce kesilmesi gerekmektedir. H2 antagonistler ise saat önce kesilmelidir. Trisiklik antidepresanlar 21 güne kadar fenotiazinler ise 10 güne kadar deri testlerini etkiledikleri görülmektedir. Kısa sureli oral steroidler deri testlerini etkilemezler. Ancak uzun süreli oral steroid kullanımı deri testi reaksiyonunu azaltabilir (10). Topikal steroidler ise deri testlerini baskılar bu nedenle en az 2 hafta öncesinden kesilmelidir. Alerjen immünoterapi de alerjen deri testleri reaksiyonların da azalmaya neden olur. Deri Testi Sonucunun Değerlendirilmesi Sonuç değerlendirilirken endürasyon ölçülür. Henüz standart bir okuma sistemi geliştirilmemiştir. Pozitif reaksiyon için 3 mm alt sınır olarak kabul görmektedir. Pratik okunma skalası Tablo 1 de gösterilmiştir. Deri Testlerine Bağlı Sistemik Reaksiyonlar Prick testi, IgE aracılı reaksiyonların tanısında güvenilir bir metod olmasına karşın nadir ölümcül sistemik yan etkiler bildirilmiştir (11). Son yıllarda standardize alerjenlerin kullanılması sistemik reaksiyonları azaltmıştır. Anafilaksi gelişme riski %0.02 nin altında olduğu bildirilmiştir (12). Ancak taze gıdalar, antibiyotikler ve arı venomuna karşı risk halen devam etmektedir. Deri testi sırasında anafilaksi riskini azaltmak için standardize alerjen kullanılmalı, alerjen sayısı minimale indirilmeli, test sırasında beta bloker kullanımı engellenmelidir. Ayrıca deri prick testi deneyimli kişilerce yapılmalıdır. Anafilaksi riskine karşı her türlü acil tedavi planı konusunda hazır olunmalıdır. AR tanısını koymada deri testleri kadar pratik olmasa da yine ofis şartlarında yapılabilecek bir diğer tanıda yardımcı olan test ise nazal provokasyon testi ve rinomanometridir. Nazal Provokasyon Testi (NPT) ve Rinomanometri Rinomanometri ile nazal fonksiyon ölçümü yapılır. Rinomanometri, NPT nin objektif değerlendirilmesinde en çok kullanılan yöntemdir. Anterior ve posterior olmak üzere iki şekilde yapılabilir. Anterior burun ucundan ölçüm iken post ağız içinden yapılan ölçüme denir. Ant rinomanometri aktif veya pasif olmak üzere iki şekilde yapılabilir. Aktif formda hasta kendi nefes alıp verirken; pasif formda hasta nefesini tutar. Post rinomanometri her zaman aktif olarak yapılmaktadır. Rinomanometri yapılırken hasta 20 dakika kadar dinlendirilir. Sonra baz rinomanometri yapılarak burnun fonksiyonu değerlendirilir. Takiben serum fizyolojik gibi nonspesifik bir uyaran buruna uygulanır ve 10 dakika sonra rinomanometri Tablo 1. Deri test sonucunun değerlendirilmesi Histamin Çapına Göre Antijen Çapına Göre Derece Endürasyon çapı Derece Endürasyon çapı 1+ <1/2 histamin çapı mm 2+ =1/2 histamin çapı mm 3+ =histamin çapı mm 4+ >2xhistamin mm ve üstü

3 Alerjik Rinitte Tanı ve İmmünoterapi 7 yapılır. Takiben uygulanacak alerjen 15 dakika ara ile buruna uygulanır ve 10 dakikada bir rinomanometre ile ölçümler tekrarlanır. NPT sonuçları subjektif olara VAS ile ölçeklendirilmiş skala ile ve objektif olarak rinomanometre ile nazal hava akımı bakılarak değerlendirilebilir. Rinomanometrede 150 Pa da nazal akımda %40 dan fazla düşüş varsa veya semptom skoru ikiden fazla ise ve beraberinde rinomanometrede nazal akımda %20 den fazla düşüş varsa sonuç pozitif olarak kabul edilmektedir (13). NPT mesleksel AR tanısında ya da çalışma amaçlı kullanılmaktadır. Akut rinosinüzitte, alerjinin akut alevlenmesinde, anafilaktik reaksiyon hikayesi mevcutsa, astım alevlenmesi sırasında ve gebelere yapılması kontraendikedir. İmmünoterapi İmmünoterapi, alerjik hastalıkların doğal gidişatını değiştirebilme yeteneğini, hastalığın patogenezine etki etme özelliğinden kazanmaktadır. İmmünoterapi antiinflamatuar etkilidir (14). İmmünoterapinin etkisi ile artan IgG yani blokan antikorlar IgE ile alerjen için yarışırlar. IgG4 komplemanı aktive etmez ve inflamatuar etkiye sahip değildir. İmmünoterapi ile uyarılan ve artan IgG4 bazofillerden alerjen ile uyarılan IgE aracılı histamin salınımını bloke eder. IgE-alerjen komplekslerinin oluşumunu ve antijen sunan hücrelere bağlanmasını engeller (15). İmmünoterapide hasta seçimi önemlidir. Hasta tedavinin ciddiyetini anlamalı, riskler konusunda bilgi sahibi olmalıdır. Hastadan öncesinde onam alınmalıdır. Astımlı hastalarda başlamadan önce göğüs hastalıkları ile birlikte değerlendirme yapılmalıdır. Çoklu alerjen duyarlılığı olan hastada İT uygulanabilmekte ancak başarı şansı tekli alerjene kıyasla daha düşük olmaktadır. Subkütan Immünoterapi Endikasyonları İT endikasyonu koyabilmek için alerji ile uyumlu anamnezin ardından bu alerjenin deri testleri ya da spesifik IgE ile saptanması gereklidir. İT endikasyonu alan başlıca hastalıklar arı alerjisi, astım, AR ve alerjik rinokonjunktivittir. 1. Çocuk ya da erişkin olsun öncelikle alerji ile uyumlu anamnez bulunmalı ve mutlaka alerjen duyarlılığının deri testleri ve/veya serum spesifik IgE pozitifliğini gösteren test ile ortaya konmalıdır. 2. İlaç tedavisi ve koruyucu önlemlerle yakınmaların kontrol altına alınamaması. 3. Semptomların şiddeti hastanın günlük yaşantısını etkilemesi. 4. Hafif ve orta derecede astımın eşlik ettiği AR. 5. Hasta daha fazla ilaç tedavisine devam etmek istemiyorsa. 6. İlaç kullanımına bağlı yan etkiler gelişmişse. İT başlangıç ve idame fazından oluşur. Başlangıç fazı giderek artan dozlarda alerjen enjeksiyonlarını içerir. Bu fazda hasta haftada bir çağrılır. Hastada major bir yan etki oluşturmayacak ve hastanın tolere edebildiği maksimum doz bulunduktan sonra idame fazına geçilir ve hasta ayda bir çağrılarak aynı idame dozundan alerjen enjeksiyonu yapılır. Doz genelde aynıdır ancak bazı durumlarda dozda geri gitme ya da erteleme yapılabilir. Bu şekilde aşılama 5 yıl sürer. Aşılar buzdolabında saklanmalıdır. İlacı hasta kendi getiriyorsa soğuk zincirde taşımalıdır. Subkutan İT Kontraendikasyonları 1. İmmun yetmezlik durumları 2. Otoimmun hastalık varlığı 3. Şiddetli ve kontrolsüz astım 4. 5 yaşından küçük, 60 yaşından büyükse 5. Malign hastalık varsa 6. Ciddi psikolojik rahatsızlık varsa 7. Hasta beta bloker kullanıyorsa 8. Adrenalin kullanımının kontraendike olduğu durumlar varsa 9. İki yılı geçmesine karşın bir faydası olmuyorsa 10. Hamile bir kişiye İT başlanmaz ancak hasta tedavi altında iken hamile kalmışsa tedavi devam edilebilir. İmmünoterapinin başarılı olabilmesi için doğru hastaya; doğru alerjenin, doğru dozajda ve tecrübeli bir hekim tarafından uygulanması gerekir. Subkutan İT Komplikasyonları İT e bağlı komplikasyonlar lokal ve sistemik olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Lokal reaksiyonlar enjeksiyon yerinde hiperemi, şişme, nodül oluşumudur. Çoğunlukla kaybolsalar dahi bazen subkutan oluşan nodüller tedavinin sonlandırılmasına neden olabilirler. Sistemik reaksiyonlar ise enjeksiyon yerinden uzakta meydana gelen reaksiyonlardır. Sistemik reaksiyonlar hafif, orta, ağır ve anafilaktik şok olarak ayrılmaktadır. Reaksiyonların %90 ı ilk yarım saatte meydana gelir. Reaksiyonları da ilk 30 dakikada gelişenlere erken reaksiyon daha sonra gelişenlere ise geç reaksiyonlar olarak ayırabiliriz. Sistemik reaksiyon kaşıntı, eritem, rinit, ürtiker, anjioödem, astım semptomları ile anafilaksidir. Larenks ödemi, hipotansiyon ve kardiak aritmiler de görülebilir. Sistemik reaksiyon görülme sıklığı her bir enjeksiyon için % oranındadır (16). İT sonrası hasta 30 dakika bekletilmelidir. Tüm oluşan yan etkiler not edilmelidir. İT yapılan merkezde stetoskop, tansiyon aleti, turnike, enjektör, kanül, adrenalin, oksijen, oral airway, antihistaminik ampul, glukokortikoid ampul, vasopressor ve iv solüsyonlar bulunmalıdır. İT tedavisi anafilaksi ve sistemik reaksiyonları tedavi edebilecek bir hekimin varlığında yapılmalıdır. Sublingual İT Alerjen ekstratlarının tablet veya damla formunun dil altında 2 dakika tuttuktan sonra yutulmasını içermektedir (17). Sublingual olarak verilen alerjen mukozada bulunan dendritik hücrelerce alınır ve drene olduğu lenf nodlarında T hücrelerine sunulur. Tedavinin erken döneminde, dil altı dendritik hücreleri, inflamatuar cevabı inhibe eden regulator T hücrelerini indükleyen IL-10 salgılar (18). Tedavinin uzun dönem değişiklikleri mast hücre sensitivitesinde azalma ve mukozal B hücrelerinden IgE üretiminin azalmasını ve antijen spesifik

4 8 Güncel Yaklaşım IgG artışını kapsar (19). Oral Langerhans hücreleri alerjen spesifik T helper2 hücrelerinin Th1 hücrelerine dönüşünü sağlayarak immunmodülasyon oluşturur (20). SLİT Endikasyonları SKİT ile aynı olmakla birlikte aşıdan korkan ve vakit sorunu olan hastalarda endikedir. Uygulama, doz arttırma (10 IR/ml) ve idame aşamalarından (300 IR/ml) oluşmaktadır. İdame aşamasında dozaj, haftanın her günü veya haftanın üç günü şeklinde ayarlanabilir. Kullanım şekli yıl boyudur. Ancak intermittant hastalık durumunda, allerji mevsiminden 2-4 ay önce başlanıp, mevsim sonu sonlandırma şeklinde de uygulanabilir. Yan etkilerin çoğu tedavinin başında meydana gelir. Olası yan etkilerin meydana gelmesinde risk faktörleri tanımlanmıştır (21). Ağızda yanma, kaşınma, dil ve dudaklarda şişme lokal olarak görülen reaksiyonlardandır. Oral mukozal reaksiyonlar yan etkilerin %75 ini oluşturur ve sıklıkla tedavinin başında meydana gelir (22). Sistemik reaksiyon gastrointestinal semptomları, rinokonjuktivit, ürtiker ve bu semptomların kombinasyonunu içerir. Hayatı tehdit edici reaksiyon veya ölüm rapor edilmemiştir (21-22). SLİT Kontraendikasyonları SKİT de tanımlanan kontraendikasyonların tümü SLİT için de geçerlidir. Ayrıca oral ülser, liken planus ve oral mikozda da kontraendikedir. Sublingual tablet ile ilgili ilk çalışmalar 2000 yılların başında başlamış olup, 2010 itibari ile Avrupa da kullanılmaya başlanmıştır. Etki mekanizması damla formuyla benzerdir (23). Halen tekli ve 5 li polen karışımı tabletler mevcuttur. Akar için geliştirilen tablet formu ise yakında piyasaya çıkacaktır. SLİT uzun yıllardır kullanılmaktadır. Damla formu Avrupa da uzun zamandır kullanılmasına karşın Amerika da daha yeni kullanılmaya başlandı. Amerikan Gıda ve İlaç Organizasyonu 2014 de rinokonjunktivitin eşlik ettiği ya da etmediği AR vakalarında 3 tablet forma onay verdi. Bu tabletler 5 li polen içeren Oralair, tekli Timothy poleni içeren Grastek ve kısa Ragweed içeren Ragwitektir (24). Hepsinde yaş sınırı olarak en üst sınır 65 yaş iken Grastek 5 yaş üstüne, Oralair 10 yaş üstüne Ragwitek ise 18 yaş üstüne başlanmaktadır. Her üçü de polen mevsiminde 12 hafta önce başlanıp tüm sezon boyunca devam edilebilirken Grastek devamlı ard arda 3 yıl olacak şekilde de kullanılabilmektedir. Bu üç ilaç içn FDA in verdiği kontraendikasyonlar ise kontrolsüz astım, eozinofilik özefajit ve anafilaksi öyküsüdür. En sık karşılaşılan yan etkiler, ağız ve kulak kaşıntısı, boğaz irritasyonu ve nazofarenjittir (25). Literatürde, sublingual çimen tablet alımından sonra anafilaksi gelişen sadece iki olgu rapor edilmiştir (26). SLİT tedavide ister damla formu olsun ister tablet olsun hasta ilk dozunu hekimin yanında almalıdır ve 30 dakika süresince hasta izlenmelidir. Daha sonraki dozajları hasta evinde uygulayabilir. SLİT için en önemli sorun hasta ile hekim arasındaki bağlantı SKİT deki gibi olmamaktadır. Her ne kadar hasta arada kontrollere gelse de bağlantı daha zayıf olarak ilerlemektedir. Hamile kadınlarda bu tablet formları başlanmamalıdır çünkü etkileri hamilelerde bilinmemektedir (24). Tablet ya da damla formundaki içerikler eşit değildir. Aynı ilacın farklı formları olsa da aynı güvenirliliğe sahip olup olmadığını bilmediğimiz için hangi forma başlanmışsa o şekilde tedavi devam edilmelidir. Hastalara tablet verildiğinde otoepinefrinle birlikte reçete edilmelidir. Ülkemizde de bir otoepinefrin preparatı bulunmaktadır. SLİT ve SKİT birlikte kıyaslayan çalışmalara bakıldığında her ikisinin de benzer etkiye sahip olduğunu görmekteyiz. Her iki yöntem de AR tedavisinde etkili ve her iki yöntem de astıma gidişatı önlemektedir (27). Her iki tedavi şekli sonlandırıldıktan sonra etkisinin 3 yıl devam ettiğini görmekteyiz. Astımı olmayan çocuklarda ve erişkinlerde polen alerjisinde hem SKİT hem de SLİT kullanılabilmektedir. Astımı olmayan erişkinlerde akar alerjisinde SKİT kullanılabilirken aynı durum çocuklarda biraz daha farklıdır. Her ne kadar akar alerjisi ile çalışmalar artmış olsa da çocuklar üzerinde akar için geliştirilen SLİT nin yeri netleşmemiştir. Kaynaklar 1. Bernstein IL, Li JT, Bernstein DI, Hamilton R, Spector SL, Tan R, et al. Allergy diagnostic testing: An updated practice parameter. Ann Ann Allergy Asthma Immunol 2008 (3 Suppl 3); 100: King HC, Mabry RL, Mabry CS. Testing method for inhalant allergy. In: King HC, Mabry RL, Mabry CS, eds. Allergy in ENT Practice Thieme New York. New York; 1998.p Oppenheimer J, Nelson HS. Skin testing. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96 (2 Suppl 1): Warner W, Carr MD. Improvement in skin testing technique. Allergy Asthma Proc 2006; 27(2): Demoly P, Micheal F, Bousquet J. In vivo methods for study of allergy. In: Middleton E, Reed C, Ellis E, Adkinson N, Yunginger J, Busse W eds. Middleton s Allergy: Principles and Practice. 5 th edition. St Louis: Mosby Co; 1998.p Newhall KK, Saltorun C. Skin testing in allergy. Allergy Asthma Proc 2004; 25 (4 Suppl 1). S Menardo JL, Bousquet J, Rodiere M, Astruc J, Michel FB. Skin test reactivity in infancy J Allergy Clin Immonol 1985; 75(6): Bacharier L, Ballow M, Bender B. Diagnosis and treatment of allergic disease. In: Sampson LD, Geha R, Szefler S, eds. Pediatric Allergy Principles and Practice. 2nd edition. London: Elsevier; 2010.p Skoner DP, Gentile DA, Angelini B, Doyle WJ. Allergy skin test responses during experimental infection with RSV. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96(6): Olson R, Karpink MH, Shelanski S, Atkins PC, Zweiman B. Skin reactivity to codeine and histamine during prolonged corticosteroid therapy. J Allergy Clin Immunol 1990; 86(2): Liccardi G, D Amato G, Canonica GW, Salzillo A, Picolo A, Passalacqua G. Systemic reactions from skin testing: Literature review. J Investing Allergol Clin Immunol 2006; 16(2): Lin MS, Tanner E, Lynn J, Friday GA Jr. Non-fatal systemic allergic reactions induced by skin testing and immunotherapy. Ann Allergy 1993; 71(6): Wojdas A, Rapiejko P, Zielnik-Jurkiewicz B, Kantor I. Nasal provocative test in patients allergic to pollen. Ann Agric Environ Med 2005; 12(2): Arvidssom MB, Lawhagen O, Rak S. Allergen specific immunotherapy attenuates early and late phase reactions in lower airways of birch polen asthmatic patients: A double blind placebo-conrolled study. Allergy 2004; 59(1): Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2004; 113(6):

5 Alerjik Rinitte Tanı ve İmmünoterapi Stewart GE, Lockey RF. Systemic reactions from allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1992; 90(4 Pt1): Nelson H, Oppenheimer J, Vatsia G, Buch- meier A. A doubleblind, placebo-controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized cat extract. J Allergy Clin Immunol 1993;92(2): Meiler F, Zumkehr J, Klunker S, Ruckert B, Akdis CA, Akdis M. In vivo switch to IL-10 secreting T regulatory cells in high dose allergen exposure. J Exp Med 2008; 205(12): Francis JN, James LK, Paraskevopoulos G, Wong C, Calderon MA, Durham SR, et al. Grass pollen immunotherapy: IL-10 induction and suppression of late responses precedes IgG4 inhibitory antibody activity. J Allergy Clin Immunol 2008; 121(5): Jutel M, Akdis M, Budak F, Aebischer-Casaulta C, Wrzyszcz M, Blaser K, et al. IL-10 and TGF-b cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur J Immunol 2003; 33(5): Bousquet PJ, Demoly P, Passalacqua G, Canonica GW, Bousquet J. Immunotherapy: clin- ical trials-optimal trial and clinical outcomes. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7(6): Ifan AO, Keles S, Bahceciler NN, Barlan IB. Anaphylaxis to multiple pollen allergen sublingual immunotherapy. Allergy 2007;62(5): Didier A, malling HJ, Worm M, Horak F, Jager S, Mantagut A, et al. Optimal dose efficacy, and safety of once daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007; 120 (6): Greenhawt M, Oppenheimer J, Nelson M, et al. Sublingual immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2017; 118: lenburg S, Blaiss MS. Current status of sublingual immunotherapy in the United States. World Allergy Organ J 2014;7(1): de Groot H, Bijl A. Anaphylactic reaction after the first dose of sublingual immunotherapy with grass pollen tablet. Allergy 2009;64(6): Durham SR, Penagos M. Sublingual or subcutan immunotherapy for allergic rhinitis? J Allergy Clin Immunol 2016.