ANAHTAR KELIMELER: nanobilim, nanoteknoloji, klasik ilaç, hedeflendirilmiş ilaç, akıllı ilaç

Transkript

1 ÖZET: Klasik ilaçların etkileri yıllardır tartışılmaktadır. Bu ilaçlarda ilaç etkin maddesi dolaşım yoluyla hasta dokular yanı sıra diğer dokulara da ulaştırılır, bu durum hastalıklı dokuda iyileştirme sürecini başlatırken diğer dokularda yan etkiler olarak tanımlanan amaç dışı tesirler oluşturabilmektedirler. Bu da ilaçların güvenilirliği hakkında endişeler oluşturmaktadır. Homeostatik dengenin korunabilmesi için, ilacın yan etki kapsamındaki işlevlerinin azaltılması, tedavi ediciliğinin olabildiğince yüksek tutulması gerekmektedir. Sağlıklı bir fizyolojik süreç, sürdürülebilir homeostatik denge ve dengeli bir organizma için, hedeflendirilmiş yani akıllı bir ilaç bu özellikleri tümüyle içermelidir. Bu makale, nanobilim ve nano-mikro taşıyıcı sistemler kullanılarak üretilen hedeflendirilmiş ilaçlara ve onların doku dostu özelliklerini ele almaktadır. ANAHTAR KELIMELER: nanobilim, nanoteknoloji, klasik ilaç, hedeflendirilmiş ilaç, akıllı ilaç ABSTRACT: The effects of classical drugs on diseased tissues and physiological processes have been discussed for many years. The drug active substances are transported to the patient s tissues as well as to other tissues via circulation. Active substances can lead to adverse effects, which are defined as side effects in healthy tissues, while initiating the healing process in diseased tissue. This raises concerns about the safety of drugs. In order to protect the homeostatic balance, it is necessary to reduce the functions of the drug within the scope of side effects and to keep its therapeutic as high as possible. For a healthy physiological process, a sustainable homeostatic balance and a balanced organism, a targeted drug should contain all of these features. This article deals with targeted drugs and their tissue-friendly properties using nanoscience and nano-micro carrier systems. KEYWORDS: nanoscience, nanotechnology, classic drug, targeted drug, smart drug Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 69 Aralık 2018/ 67

2 GİRİŞ Mikro bir denizaltıyla vücutta yolculuğu konu alan Fantastic Voyage adlı film 1966 yılında gösterime girdiğinde, filmdeki kurgunun verdiği ilham ile başlatılan nanoteknoloji çalışmaları hayal olan bu düşünceleri somutlaştırmaya başlamıştır. Günümüzde vücuttaki bu yolculuk, nanopartiküller ile gerçekleşmekte ve bu yolla görüntüleme, teşhis ve tedavi yapılabilmektedir. Bütün bu işlevleri nedeniyle hastalıklı organ ve dokuya seçici şekilde yönlendirilebilen mikro-nano ilaçlar stratejik araştırma alanları arasında ilk sıralarda yer almaktadır. İnsan ve hayvan hayatına etkisi, devasa ihtiyaç hacmi, oluşturduğu katma değer ve sosyoekonomik etkileri nedeniyle nano-mikro tıp teknolojileri hızla gelişmektedir (1, 2). Kanserlerin, metabolik ve bulaşıcı hastalıkların teşhis ve tedavisinde, hastalıklı dokuya yönlendirilebilen nano-mikro taşıyıcı sistemlerle ilaç molekülü yüzeyindeki hedefleme ajanı ve taşıyıcı sayesinde ilaç istenen hedefe yönlenmektedir. Böylece, hastalıklı dokuya pasif veya aktif olarak hedeflendirme yapılabilmektedir. Pasif hedeflemede, hastalıklı bölgedeki geçirgen damar yapısından yararlanılmakta, aktif hedeflemede ise hastalıklı bölgenin biyomarkeri ile hedefleme ajanı arasındaki spesifik etkileşimden yararlanılmaktadır. Hedeflendirilmiş ilaç mekanizmaları bu açıdan üç ana başlık altında ele alınabilir: 1) Hastalık biyomarkerine özgü antikorun ilaç olarak kullanılması. 2) İlaç molekülüne hastalığa özel bir hedefleme ajanı/antikor konjuge edilmesi. 3) Yüzeyinde hedefleme ajanı taşıyan bir nano-mikro taşıyıcı ile ilaç molekülünün, hedefe yönlendirilmesi (3-5). Biyoteknoloji ve nano-mikro ilaç teknolojisi sayesinde, hedefli ve etkin ilaç tasarımında önemli aşamalar kaydedilmektedir. Bir ilacın sadece sorunlu veya patolojik bölgede etki göstermesini amaçlayan ilaç hedeflendirme yöntemi, ilaç etkin maddesinin kimyasal yapısı ve uygulama şeklinden bağımsız olarak hedef doku veya organı seçmesine odaklıdır (6, 7). Bu yöntemle, hastalık biyolojisi somutlaşmakta, yeni ligantlar yoluyla konvansiyonel, biyoteknolojik ve gen ürünü ilaçlar hücrelere spesifik olarak taşınarak daha etkili ve daha az riskli tedavi mümkün olmaktadır (8). NANOBİLİM, NANOTEKNOLOJİ ve TIP Nano, yunanca bir sözcük olup cüce anlamına gelir ve başına eklendiği birimlerin trilyonda birini ifade eder. Nanometre de aynı bağlamda 1 metrenin trilyonda birini ifade etmektedir. Hidrojen atomunun çapı yaklaşık 1 Angstrom (0,1 nanometre), en büyük atomun yarıçapı 0,25 nanometre, bir hücrenin membranı ise yaklaşık 12 nanometredir. Nanobilim, ekosistemi nanometre boyutunda maddeler olan bilim dalıdır ve boyutları küçük malzemeler, hatta makineler üretme arzusundan doğmuştur. Ünlü fizikçi Richard Feynman atomların, moleküllerin kontrol edilebileceğini ileri sürdüğünde nanobilim gündeme gelmişse de, nanoteknoloji ifadesini ilk kez Nario Taniguchi, 1984 yılında makalesinde kullanmış ve nanoteknolojiyi maddelerin bir atom veya bir molekülünde meydana gelen ayırma, birleştirme ve bozma olarak tanımlamıştır. Nanoteknolojinin bir bilim dalına dönüşmesi, taramalı tünelleme mikroskobu (scanning tunneling microscope-stm ) ve atomik kuvvet mikroskobu (atomic force microscope-afm) ile başlamış, iletken yüzeyler atomik düzeyde incelenerek elektronların üç boyutlu haritası çıkarılmıştır. STM nin nanobilim için önemi, daha önce elektron mikroskobuyla bile çekirdek ve elektronlara dair görüntü elde edebilmenin mümkün olmamasıdır. Nanoteknoloji, maddeyi atomik, moleküler ve supramoleküler düzeyde kontrol etme yöntemi olarak da ifade edilebilir (9). Nano malzemeler boyutlarına göre nanopartikül, nanotel ve nanolevha olarak sıralanır. Boyutları nm arasında değişen tek boyutlu parçacıklar nanopartikül olarak tanımlanmıştır. Nanopartiküller aynı düzlemde dizilerek nanoteller elde edilir. Nanolevhalar ise iki boyutta üretilen ve kalınlıkları nm olarak değişen nanomalzemelerdir. Nanolevhanın en çok kullanılan ve bilinen bir örneği, en ince iki boyutlu materyal olan grafendir. Grafen, karbon atomlarının beşgen bal peteği kristal yapısıyla birbirlerine bağlanarak oluşturdukları karbon allotropudur. Kurşun kalemlerde kullanılan grafit de grafen gibi iletken bir karbon allotropudur, ancak grafene göre karbon atomları arasındaki bağ daha zayıftır; bu nedenle grafitte atomlar arasındaki bağlar kolayca kırılır, kurşun kalemden kâğıda yazı, resim olarak çıkan şey grafittir. Nanoteknoloji çerçevesinde malzemedeki atomların farklı dizilimleriyle daha üstün özellikli malzemeler üretilebilmekte, boyutlar küçültülürken malzemenin işlevselliği artırılmakta, daha ekonomik, hafif ve dayanıklı hale getirilmektedir (9, 12). 68 /Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 69 Aralık 2018

3 HEDEFLENDİRİLMİŞ İLAÇLAR VE VÜCUT İÇ ORTAMI Hedeflendirilmiş nano-mikro taşıyıcıların tıbbi kullanımı, nanotıp konseptinin önemli alanlarından biridir. Bu taşıyıcılar, çeşitli ilaçlar ve görüntüleme maddeleri taşıyabilen nano büyüklükteki materyallerdir. İlaçları vücutta zarar görmeden taşıyan değişik nano materyallerin tıpta kullanımı ileri bir aşamaya ulaşmıştır (2). Tıbbi nano parçacıkların nm aralığında olması istenir, bu boyuttaki parçacıklara nanopartikül adı verilir (3). Nano partiküller genel olarak top-down (yukarıdan aşağıya) ve bottom-up (aşağıdan yukarıya) olmak üzere iki farklı yaklaşım ile hazırlanmaktadır. Yukarıdan aşağı yöntemi, mikron boyutundaki büyük malzemelerin öğütme, homojenizasyon, sonikasyon gibi yöntemlerle nano boyuta ulaştırılması esasına dayanır. Aşağıdan yukarıya yönteminde ise, moleküler düzeydeki maddeler kimyasal sentez yöntemleriyle nanometre boyutuna çekilir (1). Hedefe yönelik nanopartiküller, geleneksel ilaçların aksine spesifik tedavi sağlama potansiyelleri ile umut vaat etmektedir (1, 7). Klasik ilaçlar sık ve tekrarlanan dozda kullanılabilmekte, buna bağlı olarak dokulara gönderilen etkin madde miktarının terapötik dozun altına düşmesi veya toksik düzeyin üstüne çıkmasına bağlı olarak istenmeyen tablolar oluşabilmektedir. Oysa, gerekli etkin madde miktarını azaltan, dozlama aralığını uzatan, yan tesirler ve toksik etkilerden arındıran, etkin maddeyi hedef bölgeye ulaştıran nano-mikro taşıma sistemleri güvenli bir alternatiftir (1). Bu yolla, plazma etkin madde konsantrasyonu uzun süre terapötik düzeyde sabit tutulur ve etkin maddenin eliminasyonu azaltılır. Böylece daha verimli etkin madde kullanımı sağlanmış olur (8). Bu noktada implant sistemleri önem kazanmaktadır. İmplant hazırlanırken, etkin madde çıkışını kontrol etmeyi sağlayan polimer materyalin seçimi çok önemlidir. Polimer yapılı sisteme yerleştirilen etkin maddeler implante edilmek suretiyle spesifik organ ve dokulara ulaştırılır. Bu sayede yan etkiler minimalize edilir, etkin terapötik doz azaltılır, gelişen olumsuzluklar etki bölgesine ulaşmadan metabolik dönüşüm yoluyla ortadan kaldırılır (2). İlacın etki süresi tamamlandığında implant sistemlerin dokudan uzaklaştırılması için polimer parçalanmalıdır. Biyo uyumlu polimerlerden yapılan implant sistemler kullanılarak vücutta parçalanmaları ve parçalanan ürünlerin toksik etkilerinin olmaması sağlanır. İmplant sistemler, biyoteknolojik ve gen kökenli ilaçları organ, doku ve hücresel spesifik bölgelere taşırlar. Bunu yaparken, etkin maddeyi hedef hücrelere ulaştırmak için aktif ve pasif hedefleme stratejileri kullanır (13). Aktif hedefleme sayesinde hücre yüzeyine taşıma artar, ilacın kan ve diğer biyolojik sıvılardaki konsantrasyonunun salınımı optimize edilir, düşük doz ile etkin ve güvenli tedavi sağlanır, ilacın stabilitesi artar, yan etkiler minimalize edildiğinden, hedef bölgede arzulanan farmakolojik yanıt elde edilir (3). Bütün bu sebeplerle nano-mikro partiküllerin ilaç taşıyıcı sistemlerde kullanılması birçok avantaj sağlamaktadır. Örneğin kanser ilaçlarının salınımında, ilaç toksik etkisinin azaltılması, çoklu ilaç direncinin önlenmesi bu avantajlar arasında sayılabilir. Gu ve ark., 2013 yılında nano parçacıkların kemik kanseri olgularında kemik doku rejenerasyonu için destek elemanı olarak kullanılabileceğini, gen terapisinde DNA ve RNA yı özel bölgelere iletmede nanopartiküllerin kullanılabileceğini ileri sürmüşlerdir (10). Mortensen ve ark., T lenfositlere bor karbür nanoparçacıklar yükleyip, bu hücreleri, içinde kanserli doku bulunan bir petri kabına koyduktan sonra kanserli dokuyu nötron ışımasına tabi tutmuşlar, nötronla etkileşen borun çekirdek tepkimesi sonucu lityuma dönüştüğünü ve bir hücreyi yok edecek kadar enerji açığa çıkardığını göstermişlerdir. Çalışmada, hedeflendirilmiş bor sadece kanserli hücreleri yok etmeyi başarmış, kemoterapi ve radyoterapinin büyük sorunu olan sağlıklı hücrelere zarar verme riskinin giderilmesi mümkün olmuştur. Çalışmalar, ilaç yüklenmiş taşıyıcıların hedeflendirilmesiyle yüksek seçicilikte tedavi alternatifleri oluştuğunda hemfikirdirler (6, 11). NANO-MİKRO İLAÇ TAŞIYICI SİSTEMLER Farklı nano-mikro taşıyıcı sistemler geliştirmek üzere lipit, polimer ve inorganik malzemeler sıklıkla kullanılmaktadır. Polimerik konjugatlar, miseller ve nanopartiküller ile dendrimerler, polimerzomlar, lipozomlar, karbon nanotüpler ve altın nanopartiküller, yoğun çalışılan taşıyıcı sistemler olarak karşımıza çıkmaktadır (14). Farmasötik ve biyoteknolojik olarak, ilacın etki göstereceği ortama taşınması temel sorunlardan biridir. Bu durum, ilaç taşıyıcı sistemleri her zaman önemli kılmıştır (15). Multidisipliner çalışmalar ile geliştirilen spesifik ilaç taşıyıcı sistemler sayesinde, biyoaktif ajanların belli hızda belli bir yapıya spesifik olacak şekilde serbest hale gelmesi sonucu hedeflendirilmiş ilaç taşıma sistemleri ortaya çıkarılmaktadır (8, 16). Hedeflendirilmiş taşıyıcı sistemler, ilacın daha etkili ve klasik ilaçlara göre daha risksiz olarak hedefe iletilmesini sağlar. Bu durum aynı zamanda sağlık harcamalarını da azaltır. Klasik ilaçlar genellikle hedef hücrelere ulaşma sürecinde hidrofobik ortamlarda etkilerini gerektiği gibi gösteremez. İlacın etkisini belirlenen sürede gösterememesi ve etkin maddenin vücuttaki doğal bazı bariyerleri aşamaması nedeniyle hedefine ulaşamaması da klasik ilaçlar için olumsuz bir tablodur. Bu ve diğer yaygın sorunların çözümü noktasında nanoteknoloji nano-mikro taşıyıcıları geliştirmiş, bu sayede kan-beyin bariyeri, bronşiyoller ve histolojik sıkı bağlantı noktaları (tight junction) gibi yapılar aşılarak ilacın hedef dokuya ulaşması sağlanmıştır (17). Daha iyi dağılım sergileyen nano-mikro taşıyıcılar, düşük çözünürlükteki ilaçların çözünmesini kolaylaştırmakta, ilaç toksisitesini azaltmakta ve ilaç dağılımını daha verimli kılmaktadırlar. Doğal veya sentetik polimerlerden elde edilen ilaçlar nano taşıyıcı sistem yüzeyine immobilize edilerek vücuttaki nano taşıyıcının yüzey özelliklerinin bağışıklık sistemi tarafından tanınması sağlanır, hedeflenen bölgede yabancı olarak algılanması engellenir (18). Bu sayede ilacın sadece hastalıklı bölgede etkili olması, kanda uzun süre etkin şekilde kalması, belli hızda ve yeterli miktarda salımı Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 69 Aralık 2018/ 69

4 gerçekleşmiş olur. Elbette nano taşıyıcılar henüz ilaç salımındaki tüm sorunları çözememektedir. Nano taşıyıcı sistemlerin eldesi ve depolanması zordur ve düşük potansiyelli ilaç salımları için uygun değillerdir. Bu nedenle kimi uygulamalarda hedeflerini aşarak diğer dokularda hasara yol açabilirler. Hatta nükleus membranını geçerek genetik hasar ve mutasyona da yol açabilirler (8). Bunlara rağmen nanopartiküller, doğrudan etkin maddeye bağlanma, tutma ve hedeflenme gibi özelliklere sahip olmaları nedeniyle yoğun olarak tercih edilmektedirler (19). Yapılan nanopartikül araştırmaları ile bugün kontrolü, teşhisi ve tedavisi zor birçok hastalığın teşhis-tedavi süreci kolaylaşmıştır. (8). Bu durum, nano-mikro ilaçların klasik ilaçların yerini alması sürecini başlatmış, biyoteknoloji ve farmasötik teknoloji uygulamaları bu süreci hızlandırmıştır (20). Nano-biyoteknoloji çalışmaları sonucu, lipozomlar, nanopartiküller, etkin madde polimer konjugatları, polimerik miseller gibi etkin madde salım ve hedeflendirme sistemleri geliştirilmiştir. Lipozomlar; nanometre ile birkaç mikrometre arasında değişen büyüklükte, fosfolipid çift katman yapıya sahip biyo uyumlu, non-immünolojik geri dönüşümlü, veziküler sistemlerdir. İlaç formülasyonundaki önemli rolleri, çok yönlü olmaları, terapötik etkiyi güçlendirmeleri sebebiyle yoğun ilgi görmektedirler. Zayıf çözünürlük, düşük biyoyararlanım, kısa yarılanma ömrü, güçlü yan etkiler gibi problemler lipozomlar sayesinde büyük ölçüde aşılmıştır. Tümörlü dokularda vasküler permeabiliteyi arttırmaları nedeniyle özellikle kanser vakalarında lipozomlar yaygın kullanılır (8). Nanopartiküller; doğal ve sentetik polimerler ile hazırlanan, nanoküre veya nanokapsül olarak adlandırılan, etkin maddelerin partikül içinde çözündüğü, hapsedildiği veya yüzeye adsorbe edildiği ya da bağlandığı sistemlerdir. Peptit ve genlerin ilgili dokuya hedeflenmesi amaçlı kullanılan nanopartiküllerin iki temel vasfı çok önemlidir. Bunlar küçük partikül boyutlarına sahip olması nedeniyle etkin maddenin hedef bölgede birikmesini sağlaması ve hazırlanmalarında, uzun süre kontrollü etkin madde salınımı sağlayan malzemeler olan biyo çözünür materyaller kullanılmasıdır. Ayrıca nanopartiküller ilaçların, proteinlerin ve peptidlerin stabilitesini artırır. Kolay sterilize edilebilirler, etkin madde yükleme kapasiteleri de yüksektir. Bu özellikleri sayesinde oral ilaç uygulamada nanopartikül şeklinde verilen ilacın salım ve biyoyararlanımı artmaktadır (1, 8). Nanokapsüller; polimer biyomalzemeden yapılmış ilaç taşıyıcı sistemlerdir. Damarlardan kolay geçebilme özelliği sayesinde sistemik dolaşıma kolayca karışırlar. Yüzey alanı arttığı zaman ilaç çözünürlüğü ve biyoyararlanım artar (19), ilaç uygulanacağı bölgeye kolaylıkla hedeflendirilebilir. Nanokapsüller iyi stabiliteleri ve uzun raf ömürleri nedeniyle tercih edilmektedir. Bu taşıyıcı sistemlere hidrofilik moleküllerin bağlanmasıyla ilaç dolaşımındaki etkisini daha uzun süre devam ettirebilir (1). Miseller; hidrofobik bloklardan oluşan çekirdek ve hidrofilik polimer zincirler sayesinde dayanıklı hale getirilmiş küresel partiküllerdir. İlaç taşıyıcı miseller, düşük çözünürlükteki etkin maddeleri çözünür hale getirir ve biyoyararlanımı artırır. Etkin maddenin hedeflenen bölgeye ulaştırılması için vücutta yeterli miktarda ve uzun süre kalabilirler (16). Dendrimerler; birbirini tekrar eden simetrik dallanma birimlerinden oluşan, küre biçimli geniş molekül yapılardır. Dendritik yapı içindeki ilaç enkapsülasyonu, kovalent bağ oluşturması gibi özellikleri sayesinde ilaç taşıyıcı sistem olarak tercih edilirler (1). 70 /Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 69 Aralık 2018

5 Etkin Madde-Polimer Konjugatları: Protein-peptid yapılı moleküller ilaç etkin maddesi olarak kullanılmaktadır. Peptid-protein etkin madde oral alımda midede parçalanırken enjekte edildiklerinde plazma yarılanma ömürleri çok kısadır. Etkin maddenin taşınması, ilacın emilim, dağılım, metabolizasyon ve atılması problemlerinin çözümünde polimerler öne çıkmaktadır. (18). Monoklonal antikorlar; sonsuz bölünebilen tümör hücreleriyle antikor üretebilen hücrelerin kaynaştırılması sonucu, sürekli antikor üretebilen hibridoma hücrelerinden elde edilir. Bu hücreler tek bir tip hibrid hücreden oluştuklarından monoklonal olarak bilinir. Monoklonal antikorlar biyolojik materyalin teşhis, saflaştırma ve analizinde, kanser ve bazı otoimmün hastalıkların teşhis ve tedavisinde, doku reddini önlemek için organ nakillerinde kullanılır (19). Kimyasal bir ilaca göre geliştirilmeleri daha az zaman aldığından maliyetleri düşüktür ve diğer ilaçlara göre toksik etkileri çok azdır (20). Hız programlı ilaç taşıyıcı sistemler olarak adlandırılan ve etkin madde bileşenlerinin salımının taşıyıcı sistemlerde önceden programlandığı bu sistemde, etkin madde moleküllerinin ilaç taşıyıcı sistem içinde ve dışında salımını sağlayan husus, difüzyonu kontrol edebilen sistemlerdir. Aktivasyon kontrollü ilaç taşıyıcı sistemler, etkin madde salımı fiziksel, kimyasal, biyokimyasal etmenlerle enerji verilerek hızlı şekilde aktive edilen bu sistemde, uygulanan işlemin veya enerji girdisinin düzenlenmesiyle salım hızı kontrol edilir. Uygulanan işlem veya enerji tipi göz önünde bulundurularak fiziksel faktörlerle aktive olan ilaç taşıyıcı sistemler, kimyasal faktörlerle aktive olan ilaç taşıyıcı sistemler, biyokimyasal faktörlerle aktive olan ilaç taşıyıcı sistemler şeklinde sınıflandırılır. Geri besleme kontrollü ilaç taşıyıcı sistemler, etkin madde salımı, geri besleme mekanizmasıyla, biyokimyasal madde gibi vücutta tetikleyici ajan olacak şekilde aktive edilir. İmplante edilebilen partiküler ilaç taşıyıcı sistemler, polimerik partikülerin sistemlerde cerrahi müdahaleye gerek kalmaksızın enjeksiyonla kolayca implante edilmeleri ile dikkat çeker. Küçük boyutlu olmaları sebebiyle polimerik partiküler sistemler hedef dokuya ve dolaşıma enjekte edilebilirler (1, 8). HEDEFLENDİRİLMİŞ İLAÇLARA İLİŞKİN KLİNİK ÇALIŞMALAR Klinik araştırmalar, ilacın güvenilirliğini ölçmek, doz ve istenen etki arasındaki ilişkiyi, doğrudan veya dolaylı olarak ölçmek için yapılır. Bu araştırmalar ile ilacın fizyopatolojik uygunluğu ve klinik düzeyde etkisi gösterilmeye çalışılır. Klinik araştırmalar, preklinik çalışmalarla başlar ve Faz 1 den Faz 4 e kadar uzanan klinik çalışmalarla devam eder. Preklinik çalışmalarda, geliştirilen ilacın deney hayvanlarındaki farmakolojik ve toksik etkileri araştırılır. Faz 1 çalışmaları, ilacın farmakokinetik özelliklerini, biyoyararlanımını, farmakolojik etkilerini ve toksisitesini 100 den az sayıda sağlıklı gönüllü üzerinde araştırır. Amaç, ilacın güvenliğini yani maksimum tolere edilebilir dozu araştırmaktır. Faz 2 çalışmaları, ilacın etkili doz sınırları, biyolojik aktivitesi, yarar ve güvenilirliği ile klinik etkinliğini, sayıları arasında değişen hasta grubunda araştırır. Optimum doz ve doz aralıklarının hesaplandığı bu fazın amacı etkinlik ve güvenirlilik tespitidir. Faz 3 çalışmaları, ilk iki fazı geçen ilaçların daha geniş popülasyonda denenmesi ve plasebo kontrollü çalışmalarla güvenilirliğinin araştırılmasıdır. Asıl amaç ilaç Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 69 Aralık 2018/ 71

6 etkinliğinin kanıtlanması ve yan etkilerin izlenmesidir. Faz 4 çalışmaları ise, üç faz çalışmasını da geçip ruhsatlandırılan ve müstahzar haline getirilerek pazara sunulan ilaçların izlenmesi aşamasıdır. Bu aşamada daha büyük ve daha kapsamlı hasta gruplarında ilaç etkisi ve özellikle toksite takip edilir. Klinik araştırmalar etkin moleküllerin vücutta dağılım ve etkisini farmakokinetik ve farmakodinamik olarak inceler (1, 12). İlacın etki gösterebilmesi için vücuda bir yolla uygulanması gerekir. Oral veya intravenöz uygulanan bir ilaç, kan dolaşımıyla etki göstereceği bölgeye taşınır. Etki bölgesine ulaşan ilaç, hasta hücrelerin membran veya hücre içi reseptörleri gibi etkileşeceği hedeflere bağlanarak etkisini gösterir. Antiasitler, kan viskozitesini ve ozmolariteyi değiştirerek ödem giderici etki gösteren mannitol gibi diüretikler ve kolesterol bağlayıcı ilaçlar reseptörlerle etkileşime girmeden etki gösterir. İlaç dozu belirlenirken popülasyonun %50 sinde etki oluşturan ortalama etkin doz (ED 50 ) dikkate alınır. Ortalama toksik doz (LD 50 ) ise, hayvan çalışmalarında hayvanların %50 sinin ölümüne neden olan dozdur. LD50/ED50 değeri hesaplanarak, ilacın en yüksek etkinliğinin en düşük toksisite riskiyle ortaya çıktığı doz aralığı terapötik indeks hesaplanır (8). Nano ilaç seklinde uygulanan bir etkin maddenin etkisini gösterebilmesi için önce hedef dokuda serbest ve aktif halde bulunması gerekir. Bu durum da, nano-taşıyıcının ilaç molekülünü kanda salınmadan taşıma yeteneğine ve hedef dokuda tüm ilacı kontrollü veya hızlı açığa çıkarabilme yeteneğine göre değişir. Sonuç olarak, nano-taşıyıcının özellikleri dolaylı olarak ilaçtan alınacak farmakolojik etkinin değişmesine neden olabilir. Ancak iyi tasarlanmış bir nanofarmasötik olarak vücuda verilen etkin maddenin terapötik indeksi, toksik etki düştüğü ve etkin madde hedef bölgede biriktiği için daha büyük olacaktır. Bir ilacın etki büyüklüğü hedeflenen dokudaki miktarına bağlıdır. Klasik ilaçlarda etkin madde ya kanda serbest halde veya plazma proteinlerine bağlı taşındığı için dokulardaki ilaç dağılımı çok fazladır. Nano-mikro ilaçlarda dolaşıma verilen etkin madde hedef dokuda daha yoğun olarak birikir ve yüksek etki gösterir. Bu durum, nano-mikro ilaç etkin maddesinin sağlıklı dokulara giremeyip dolaşımda kalması, hastalıklı dokuda ise artmış damar permeabilitesi nedeniyle ilacın dokuya geçebilmesi ile açıklanır. Böylece nanofarmasötiklerin sağlıklı dokulara yaptığı yan etki de azalır. Nanofarmasötikler genellikle polietilenglikol (PEG) ile kaplı olmaları ve vücuttaki dağılımlarının az olması nedeniyle klasik ilaçlara göre dolaşımda daha uzun süre kalabilirler. Bu da ilacın yarı ömrünü uzatmaktadır. Ayrıca, nano-mikro ilaçlar böbrek endotel hücre aralıklarından büyük olduğu için, renal yolla atılımları farklıdır. PEG ile kaplı nano-ilaçların karaciğerde metabolize olma süreçleri de klasik ilaçlardan farklıdır. Sonuç olarak, nano-ilaç formundaki bir etkin maddenin yarı ömür, dağılım, eliminasyon ve metabolizma gibi farmakokinetik özellikleri, klasik ilaçlarda serbest molekül şeklinde verilen etkin maddeye göre oldukça fazla farklılık içerir (12). Farmakodinamik açıdan ilaçların büyük çoğunluğu etkisini, hasta dokudaki makromoleküler yapılarla etkileşime girerek gösterir. Bir ilacın hedefi, ekseriyetle membranlarda bulunan ve büyük çoğunluğu protein yapısında olan reseptörler ve diğer makromoleküllerdir (8). 72 /Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 69 Aralık 2018

7 Sonuç olarak; geleneksel ilaçların aksine spesifik tedavi sağlama potansiyelline sahip akıllı ilaçlar günümüzde pek çok potansiyel endikasyon ile umut vaat etmekte ve bilim insanlarının ilgisini çekmektedir. Araştırmacılar, nanopartikül ve nanotaşıyıcıların biyolojik bariyerleri aşması, teşhis ve tedavi amaçlı kullanılabilmesi amacıyla, yeni partiküller ve taşıyıcı sistemler geliştirmeye devam etmektedir. Artan klinik çalışmalarla birlikte doku dostu tedavi yöntemleri gelişecek ve etkinleşecektir. KAYNAKLAR 1. Önyüksel H, Bahadori F, Çelik B. Targeted Nanomedicines. Türkiye Klinikleri J Pharmacol. Special Topics 2017, 5(2): Wagner V, Dullaart A, Bock AK, Zweck A. The emerging nanomedicine landscape. Nat Biotech. 2006, 24(10): Boholm M, Arvidsson RA. Definition framework for the terms nanomaterial and nanoparticle. NanoEthics 2016,10(1): Henderson LA, Shankar LK. Clinical translation of the national institutes of health s investments in nanodrug products and devices. The AAPS Journal 2017, 19(2): Raj S, Jose S, Sumod US, Sabitha M. Nanotechnology in cosmetics: Opportunities and challenges. Journal of Pharmacy & Bioallied Sciences 2012, 4(3): Park JH, Lee S, Kim JH, Park K, Kim K, Kwon IC. Polymeric nanomedicine for cancer therapy. Progress in Polymer Science 2008, 33(1): Jeffrey H, Daniel Von H, Mir Mukkaram A, Elizaveta A, Jason A, Tarikh C, David W. Preclinical development and clinical translation of a PSMA-targeted docetaxel nanoparticle with a differentiated pharmacological profile. Science Translational Medicine 2012, 4: Tüylek Z. Drug Delivery Systems and Nanotechnological Interaction. Bozok Med J. 2017, 7(3): What is Nanotechnology? nano.gov/nanotech-101/what/definition 10. Gu W, Wu C, Chen J, Xiao Y. Nanotechnology in the targeted drug delivery for bone diseases and bone regeneration. Int J Nanomedicine. 2013, 8: Mortensen MW, Kahns L, Hansen T, Sorensen PG, Björkdahl O, Jensen MR, Gundersen HJ, Bjornholm T. Next generation adoptive immunotherapy--human T cells as carriers of therapeutic nanoparticles. J Nanosci Nanotechnol. 2007, 7(12): Gök Metin Z, Özdemir L. Nanoteknolojinin sağlık alanında kullanımı ve hemşirenin sorumlulukları. Anadolu Hemşirelik ve Sağlık Bilimleri Derg. 2015, 18(3): Değim İ. Farmasötik Nanoteknoloji. Mised 2011, 8-13 ve Saltzman WM. Drug Delivery: Engineering Principles for Drug Therapy. New York: Oxford University Press Vasir JK, Labhasetwar V. Targeted drug delivery in cancer therapy, Technology in Cancer Research and Treatment, 2005, 4(4): Chien YW, Lin S. Drug Delivery: Controlled Release. In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Vol. I, Ed: J. Swarbrick. New Yor,: Informa Healthcare USA, 2007; Wickham TJ. Ligand-directed targeting of genes to the site of disease. 2003, 9(1): Singh R. Lillard JW. Nanoparticle-based targeted drug delivery, Experimental and Molecular Pathology, 2009, 86, Markland P, Yang VC. Biodegradable polymers as drug carriers. In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Vol. I, Ed. J. Swarbrick. New York: Informa Healthcare USA, Inc Şakalar Ç, İzgi K, Canatan H. Kanser İmmün Terapi ve Monoklonal Antikorlar. F.Ü.Sağ.Bil.Tıp Derg. 2013, 27 (2): Göller Bölgesi Aylık Hakemli Ekonomi ve Kültür Dergisi Ayrıntı Cilt 6 Sayı 69 Aralık 2018/ 73