T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI. Tez Yöneticisi Yrd. Doç. Dr. Aslan TEKATAŞ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Yrd. Doç. Dr. Aslan TEKATAŞ NONVALVÜLER ATRİYAL FİBRİLASYONA BAĞLI İSKEMİK İNME GEÇİREN HASTALARDA CHADS2 SKORU, EKOKARDİYOGRAFİ VE HEMATOLOJİK PARAMETRELERİN İNME ŞİDDETİ VE KISA DÖNEM PROGNOZA OLAN ETKİLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Özer AYNACI EDİRNE 2014

2 TEŞEKKÜR Asistanlığım boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım ve uzmanlık tezimin her aşamasında emeği olan sayın Prof. Dr. Ufuk UTKU ya, tezimin planlanması ve eğitimime katkılarından dolayı tez danışmanım sayın Yrd. Doç. Dr. Aslan TEKATAŞ a, her zaman destekleri ve eğitimime yaptıkları katkıları için sayın Prof. Dr. Yahya ÇELİK, Doç. Dr. Babürhan GÜLDİKEN ve Yrd. Doç. Dr. Sibel GÜLER e teşekkür ederim. Tez çalışmalarımda yardımları için Prof. Dr. Necdet SÜT e, huzurlu bir çalışma ortamı sağlayan arkadaşlarıma ve personelimize, bana her zaman destek olan eşime ve aileme gönülden teşekkür ederim.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 İNME TANIMI... 3 İNME EPİDEMİYOLOJİSİ... 3 İNME FİZYOPATOLOJİSİ... 6 İNME ETİYOLOJİSİ VE SINIFLANDIRMASI... 7 İNME RİSK FAKTÖRLERİ GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER

4 SİMGE VE KISALTMALAR AF : Atriyal Fibrilasyon BT : Bilgisayarlı Tomografi CRP : C- Reaktif Protein DM : Diabetes Mellitus EF : Ejeksiyon Fraksiyonu ENK : Erken Nörolojik Kötüleşme GİA : Geçici İskemik Atak HL : Hiperlipidemi HT : Hipertansiyon INR : International Normalized Ratio KAH : Koroner Arter Hastalığı KKY : Konjestif Kalp Yetmezliği Mİ : Miyokard İnfarktüsü MRG : Magnetik Rezonans Görüntüleme MRS : Modifiye Rankin Skalası NIHS : National Institutes of Health Stroke PAF : Paroksismal Atriyal Fibrilasyon SVH : Serebrovasküler Hastalık TOAST : Trial of Org in Acute Stroke Treatment

5 GİRİŞ VE AMAÇ İnme sık görülen ve ölümcül olan nörolojik bir hastalıktır. İnme dünya genelinde koroner kalp hastalığı ve tüm kanserlerin ardından üçüncü sıklıkta gelen ölüm nedenidir. Erişkin çağda en önemli morbidite ve uzun dönem dizabilite kaynağıdır (1). İnmelerin yaklaşık olarak %85 i iskemi, %15 i hemoraji nedeni ile olur (2). Kardiyoembolik inme; tüm iskemik inmelerin içinde % ini oluşturan bir alt gruptur ve % 45 nonvalvüler atriyal fibrilasyon (AF) altta yatan nedendir (3-5). Yaş inme ile ilgili en önemli risk faktörüdür (6,7). Yaş ilerlemesiyle birlikte kalp hastalıklarının görülme sıklığının arttığı ve birçok kalp hastalığının inme riskini artırdığı bildirilmiştir. Bunların arasında en önemli ve tedavi edilebilir olanı AF dir. AF iskemik inme gelişme riskini 3-5 kat oranında artıran, değiştirilebilir bir risk faktörüdür (3,5). AF li hastalarda yapılan çalışmalarda inme risk faktörleri belirlenmiş ve oral antikoagülan tedavinin yararlı olduğu gösterilmiştir (8-10). AF li hastalarda oral antikoagülan tedaviye başlama kararı, inme risk sınıflamaları kullanılarak yapılmaktadır ve bunların içinde yaygın olarak kullanılan inme öngördürücülerinden biri CHADS2 skorlama sistemidir (11). Skorlama sistemlerinin asıl amacı AF olan hastalarda iskemik inme riskini tahmin etmemize yardım etmektedir (11,12). CHADS2 skorunun aynı zamanda inme şiddeti ve prognozuyla da yakın ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur, ancak daha fazla çalışma yapılması gerektiğini öneren karşıt görüşler de vardır (13,14). CHADS2 skorlama sistemi parametreleri içinde ekokardiyografik bulgular dahil değildir. Ancak sol atriyal genişleme olması çalışmalarda inme için bağımsız bir risk faktörü olarak da gösterilmiştir 1

6 (15,16). Ayrıca inme sonrası ölçülen hematolojik belirteçlerin; inme şiddeti ve prognoz değerlendirmesinde kullanılabileceği bildirilmiştir (17,18). İnme geçiren AF li hastalarda; inme şiddeti ve prognoz için hangi faktörlerin etkili olduğu net bilinmemektedir (14). Bu çalışmanın amacı; nonvalvüler AF ye bağlı iskemik inme geçiren hastalarda, CHADS2 skorunun inme şiddeti ve prognoz tahmininde kullanılabilirliğini belirlemektir. Ayrıca hematolojik belirteçler ve ekokardiyografik bulguların inme şiddeti ve prognoz üzerine etkisini değerlendirmek amaçlanmıştır. Bu değerlendirme sonucunda; elde edilecek veriler sayesinde inme öncesi ve sonrası, inme şiddeti ve prognoz daha etkin değerlendirilecektir. Sonuçta; prognozun erken tahmin edilmesi sayesinde inme tedavisi ve önleyici tedavi daha etkin yapılarak mortalite ve morbiditenin azalması sağlanabilecektir. 2

7 GENEL BİLGİLER İNME TANIMI Serebrovasküler hastalıklar (SVH), beyindeki bir ya da birden çok damarın etkilenmesine bağlı oluşan, travma dışındaki nedenlerle hasarlanması sonucunda gelişen tüm hastalıkları kapsayan bir terimdir (1). Dünya Sağlık Örgütü tarafından inme; vasküler nedenlere bağlı olarak hızla gelişen, serebral işlevlerdeki fokal veya global fonksiyon kaybına bağlı klinik bulguların olduğu, bu bulguların 24 saat veya daha uzun süre devam ettiği ya da ölümle sonuçlandığı durum olarak tanımlanmıştır (1,19). İnme; bir serebral damarın aterotrombotik veya embolik nedene bağlı tıkanması, damarların arteriyovenöz malformasyon, anevrizma, arteriyovenöz fistül gibi nedenlerle yırtılması veya beyin parankimindeki spontan kanama sonucunda ortaya çıkan bir sendrom olarak da tanımlanır (19). Bu tanım; serebral infarktı, primer intraserebral hemorajileri, intraventriküler kanama ve subaraknoid kanamaların çoğunu kapsarken, epidural ve subdural hemoraji inme kapsamına dahil değildir (20). İNME EPİDEMİYOLOJİSİ İnme beynin en sık görülen hastalıklarıdır. Kalp hastalığı ve kanserden sonra, gelişmiş ülkelerde ölüm nedenleri içerisinde üçüncü, dünya genelinde ise ikinci sıradaki ölüm nedenidir. Erişkin dönemdeki morbidite ve disabilitenin ise en önemli ve en sık sebebidir (1). Son 20 yıl içinde yapılan Amerika ve Avrupa kaynaklı çalışmalarda inme insidansının yılda 1-3/1000 ve inme prevalansının 6/1000 civarında olduğu bildirilmektedir (21,22). Batı 3

8 toplumlarında inmelerin yaklaşık % 85 i iskemiye bağlı, % 15 i hemoraji nedeniyle meydana gelmektedir (2). İnmelerin % ini oluşturan iskemik inme, nörolojik hastalıklar içinde en sık görülmekte olan ve en çok ölüme yol açan gruptur. Amerika Birleşik Devletleri nde yılda yaklaşık 6 milyon iskemik, 100 bin hemorajik SVH görülmektedir ve bunların da 175 bininde ölüm olmaktadır (23). Tüm inme olguları içinde görülme oranı % 3-5 olan 45 yaş öncesi inme insidansının bilinmesi zordur. Nencini ve ark. (24) 15 ile 45 yaş arasındaki inme insidans oranını 1/10000 olduğunu bildirmişlerdir. Hastaneye başvuruların içinde önemli bir yer tutan inme ölüme neden olabilmesinin yanında gelişebilen sakatlıklar; kişi, toplum ve aile üzerinde psikolojik ve sosyal sorunlara neden olmakta, ekonomik açıdan da yük oluşturmaktadır. SVH oluşumunun önlenmesi ve doğru inme tedavisi yapılması, bütün yönleriyle çok önemli olan bir halk sağlığı sorunudur (23,25). Daha önce yapılmış olan birçok çalışmanın analiz edilmesiyle, 1970 ile 2008 yılları arasında inme tanısı almış olguların incelendiği 2009 yılındaki bir çalışmada; gelişmiş ülkelerdeki inme insidansı yıllık değişim oranında % 1,1 lik düşme olduğu saptanırken, gelişmemiş ülkelerde ise % 5,3 lük artış olduğu izlenmiştir. Bu çalışmaya göre, iskemik inme insidansı gelişmiş ülkelerde 70/ iken, gelişmemiş ülkelerde 67/ olarak saptanmıştır (26). Amerika Birleşik Devletleri nde ortalama her 40 saniyede, bir kişi inme geçirmektedir (27). Ülkemizdeki inme hastalarının genel özelliklerinin ve risk faktörlerinin araştırıldığı çok merkezli bir çalışmada; iskemik inmenin % 72, hemorajik inmenin % 28 oranında görüldüğü bulunmuştur (2). Ege Üniversitesi nde yapılan bir çalışmada inmelerin % 77 iskemik olduğu, iskemik inmelerin ise % 37 sinin ateroskleroz nedenli olduğu saptanırken, olguların yaş ortalamasının 63 ± 12 yıl olduğu bildirilmiştir (28). Hemorajik inme oranınının batı toplumuna kıyasla daha yüksek olmasında en önemli neden, hipertansiyon (HT) gibi çok önemli bir risk faktörünün iyi tanınmaması ve tedaviye katılımdaki yetersizlikler olabilir (1). Dünyada farklı bölgelerde yapılan epidemiyolojik çalışmalarda cinsiyet, ırk, coğrafya ve yaşa göre değişebilen birbirinden farklı inme oranları ve tipleri gözlenmiştir. Sosyoekonomik faktörler, çevresel koşullar, genetik özellikler, diyet ve yaşam tarzı insidanslar arasındaki bu farklılığı açıklayabilir. Ülkemizde inme insidans ve prevalansı için sağlıklı veriler olmadığı için, şimdiki epidemiyolojik bilgilerimiz genelde yabancı kaynaklara dayanmaktadır (29). 4

9 Tüm iskemik inmeler öncesinde hastaların yaklaşık % 15 inin geçici iskemik atak (GİA) geçirdiği bilinmektedir. GİA sonrasında inme riski ilk 30 gün içinde en yüksektir. 90 gün içindeki inme riski % 3 ile % 17,3 arasında değişir (27). Wu ve ark. (30) tarafından GİA sonrası inme gelişim riskinin incelendiği bir çalışmada; ilk iki günde inme riski % 3, ilk haftadaki % 5, ilk aydaki risk % 8 ve ilk 3 aydaki risk oranı % 9 olarak bulunmuştur. GİA geçirmiş olanlarda ayrıca, rekürren GİA, kardiyovasküler olay ve ölüm riskinde artış olmaktadır (31). İnme insidansının genç yaşlarda erkeklerde daha yüksek olduğu görülürken; yaş ilerledikçe kadın ve erkek arasındaki fark kaybolur (27). Yıllara ve ülkelere göre değişim göstermekle birlikte, erkeklerde yüz binde 174, kadınlarda yüz binde 122 oranındadır (1). Siyah ırkta ise inme insidansı beyaz ırka göre yaklaşık iki kat fazladır (27). İnme insidansı siyah ırkta yüz binde 233, beyaz ırkta yüz binde 93 oranındadır (1). İnmenin mevsimsel özellik gösterdiği, kış aylarında inme sıklığının arttığı görülmektedir (29). Ortalama olarak her 3 dakikada bir, inme nedeniyle bir ölüm gerçekleşmektedir. Amerika Birleşik Devletleri nde 2005 yılında olan her 17 ölümden biri inme nedeniyledir (27). Geniş çaplı epidemiyolojik çalışmalar sonucunda inme sonrası ilk 28 günde ölüm oranı yaklaşık % olarak bulunmuştur. Batı ülkelerinde yapılan epidemiyolojik çalışmalara göre, son 30 yılda inmeye bağlı mortalite oranlarında % 7 lik düşme saptanmıştır (32). Erkeklere göre kadınların yaşam süresinin daha fazla olması nedeniyle; her yıl inmeye bağlı ölen kadın sayısı erkeklerden daha fazladır (27). İlk 28 gündeki mortalite genelde inme nedeniyle iken, inme sonrası 6 aylık mortalite sıklıkla komorbid hastalıkların sonucudur. Yaşa göre mortalite oranları, 45 yaş sonrası her beş yılda iki kat artar. Son yıllarda birçok Avrupa ülkesi, Amerika ve Japonya da inmeye bağlı ölüm oranları azalmaktadır. Ayrıca inme sonrası sağ kalım oranının, etnik farklılıklardan etkilendiği düşünülmektedir (33-35). Siyah ırkta inmeye bağlı olan ölüm oranları da beyaz ırka kıyasla daha yüksektir (27) yılında yapılan bir çalışmaya göre, 1995 ile 2005 yılları arasında Amerika Birleşik Devletleri ndeki ölüm olguları incelendiğinde, inme ölüm nedenleri içinde siyah ırkta ikinci sıklıkta iken, beyaz ırkta ise dördüncü sıklıkta olduğu saptanmıştır (36). Dünya Sağlık Örgütü, inmenin özürlülük nedenleri arasında dördüncü sırada bulunduğunu, inmeye bağlı özürlülüğü olanların sayısının gelişmiş ülkelerde yaklaşık olarak 9 milyon ve gelişmemiş ülkelerde ise 83 milyon olduğunu belirtmektedir (37). 5

10 İNME FİZYOPATOLOJİSİ Metabolik olarak en aktif organlardan biri olan beyin, normalde dolaşımda olan kanın % 20 sini, glukozun % 17 sini ve akciğerlerde absorbe olan oksijenin de % 20 sini kullanmaktadır. Serebral kan akımı değeri 100 gr beyin dokusu için kullanılır ve normalde ortalama dakikada 50 ml dir (38). Beynin iskemiye karşı toleransı çok sınırlı olduğu için, beyne giden damarların kan akımının kesilmesi durumunda, 6-8 dakika arasında iskemiye hassas alanlarda kalıcı hasar gelişir. İskemik dokunun prognozunda en önemli olan, iskeminin süresi ve şiddetidir (1). Kortikal kan akımında normal değerlerinin yarısına kadar düşme olması durumunda, serebral otoregülasyon mekanizmaları devreye girerek iskemik lezyon oluşumu önlenir. Kortikal kan akımında kritik seviye olan % 50 den daha fazla düşme olması durumunda ise; GİA ve iskemik infarkt ile sonuçlanır (1,23,28). Beyinde bir damar tıkandığında, kan akımı sınırlı bir alanda kritik seviyenin altına iner ve beyin dokusunda nekroza yol açar. Bu nekrotik alan iskemik çekirdektir ve çevresindeki doku kollateral damarlar tarafından beslenir. Nekrotik doku çevresindeki kan akımının azalmış olduğu, ancak kalıcı hasarın henüz oluşmadığı bu dinamik bölgelere penumbra denir. Beyin kan akımı azaldığında, beyindeki adenozintrifosfat (ATP) hızla tükenir ve anoksik depolarizasyon sonucu hücre içindeki kalsiyum miktarı artar. Kalsiyum artışıyla; proteaz, kinaz, endonükleaz gibi katabolik enzimler aktive olur. Ortaya çıkan serbest oksijen radikalleri ve nitrik oksit, hücre ölümünü kolaylaştırır (23,38). Son yıllarda iskemik inme sonrası inflamasyonun, akut dönem beyin hasarını kolaylaştırdığına dair birçok kanıt sunulmuştur. Bu inflamatuar yanıt, serebral iskemi sonrası periferik kandan beyine, lökosit ve mikrogliaların aktivasyonu ile oluşurak immün cevabı tetikler. Ortaya çıkan reaktif oksijen radikalleri, inflamatuar sitokin ve kemokinlerin salgılamasını sağlar. Sitokin ve kemokinler, lökosit aktivasyonuna yol açarak daha çok sitotoksik ajanın salgılanmasına neden olurlar. Sonuç olarak ortaya çıkan bu maddeler, kan beyin bariyeri ve hücre duvarına verdiği hasarla, hücre zedelenmesini kolaylaştırırlar. Deneysel inme çalışmalarında inflamatuar sürecin herhangi bir dönemde durdurulmasının, beyin hasarını azalttığı görülmüştür. Bu nedenle iskemi sonrası inflamasyonun oluşumu ve gelişiminde rol alan inflamatur moleküller daha fazla önem kazanmıştır (39). 6

11 İNME ETİYOLOJİSİ VE SINIFLANDIRMASI Etiyolojiye yönelik olarak yapılan inme için ilk sınıflamaların, çoğunlukla lezyonun patolojisi dikkate alınarak yapıldığı, iskemik ve hemorajik olarak iki gruba ayrıldığı bilinmektedir (4). Daha sonra yapılan çalışmalarda ise ileri nöroradyolojik incelemelerin, hematolojik, kardiyolojik ve biyokimyasal tetkiklerin kullanılmasıyla, lezyonun patolojisine ek olarak, lezyonun lokalizasyonu ve gelişim mekanizması göz önüne alınarak farklı sınıflamalar ortaya çıkmıştır (1,4). Aşağıda inme sınıflamaları sıralanmıştır (23,29). Sınıflama A. İnme tipleri: İki gruba ayrılır. a. İskemik (% 60-80) b. Hemorajik (Subaraknoid kanama, İntraserebral hemoraji) (% 3-10) B. Klinik ve etiyolojik özelliklere göre: 5 gruba ayrılır. a. Büyük arter aterosklerozu (% 30) b. Kardiyoembolizm (% 25) c. Küçük arter oklüzyonu (lakün) (% 25) d. Belirlenebilen diğer nedenlere bağlı inme (% 5) e. Etiyolojisi belirlenemeyen inme (% 15) C. Oluş mekanizmalarına göre: a. Trombotik infarkt b. Embolik infarkt c. Hemodinamik infarkt D. Arter sahasına göre: 4 gruba ayrılır. a. Total anterior sirkülasyon infarktları (TACİ) b. Parsiyel anterior sirkülasyon infarktları (PACİ) c. Posterior sirkülasyon infarktları (POCİ) d. Laküner infarktlar (LACİ) Serebral infarktların etiyolojik sınıflandırmaya dayanarak inme alt tipinin belirlenmesi; akut iskemi tedavisiyle birlikte, prognoz ve korunma yöntemlerinin belirlenmesinde çok değerlidir. Ancak klinik ve nöroradyolojik bulguların iskemik inme alt gruplarının bazılarında benzerlik göstermesi nedeniyle, etiyolojik sınıflandırma yapılması 7

12 zordur (40). Bamford ve ark. (41) tarafından 1991 yılında klinik özellikler ön planda tutularak arter alanına göre olan sınıflandırma yapılmıştır. Anatomik bilgiye ve lezyonun bulunduğu yere dayanılarak yapılan bu sınıflama, uygulanacak tedavi açısından yol göstericidir. Şu anda en çok kabul edilen ve en yaygın olarak kullanılan iskemik inme sınıflaması Trial of Org in Acute Stroke Treatment (TOAST) sınıflamasıdır yılında yayınlanan TOAST sınıflamasında klinik ve etiyolojik özelliklere göre sınıflandırma yapılmıştır, iskemik inme 5 ayrı grupta sınıflandırılmıştır (25). İskemik inmesi tanısı alan olgular; nörolojik muayene bulguları, elektrokardiyografi, ekokardiyografi gibi kardiyolojik incelemeler, karotis arter doppler ultrasonografi ve nöroradyolojik görüntüleme bulgularıyla TOAST sınıflamasına göre bir gruba dahil edilebilir. İskemik inmeler basitçe üç ana mekanizmadan biri aracılığıyla ortaya çıkar. Aterotrombotik, embolik veya hemodinamik infarkt mekanizmalarından hangisine bağlı inme olduğunu belirlemek klinikte genellikle zordur. Orta ve büyük çaplı arterlerde görülen aterosklerotik plak zemininde, zamanla bu plağın komplike olarak koagülasyon sisteminin devreye girmesi sonucu aterotrombotik infarktlar gelişir. Daha nadir olarak damarsal bir patoloji olmadan da pıhtılaşma bozuklukları nedeniyle aterotrombotik infarktlar oluşabilir. Embolik infarktlar, bir arterin distalindeki bir dalının emboli ile tıkanmasıyla oluşur. Hemodinamik infarktlar ise daha nadir görülür, genellikle proksimal arterlerdeki stenoz veya tıkanma nedeniyle, serebral perfüzyonun azalması sonucunda ortaya çıkar (25,42,43). Geniş Arter Aterosklerozu Aterotrombotik infarktlar, aterosklerotik plak nedeniyle ortaya çıkan bir komplikasyondur. Ateromatöz lezyonlar çocukluk yaşlarından itibaren başlar, sessiz bir klinikle yıllarca progresyon gösterir. Trombotik bir komplikasyon gelişmesiyle, aterosklerozun ağırlığı arasında her zaman doğru orantı bulunmaz. Kan akımını etkilemeyen küçük bir plak tromboza yol açabilirken, ileri derece stenoza neden olan bir plak komplikasyon gelişmeden asemptomatik olarak kalabilir. Aterosklerotik plaklar en sık olarak karotis bifurkasyonu, orta ve ön serebral arterler, vertebral arterlerin başlangıcı ve baziller arterde görülmektedir (1,23,43). Tüm iskemik inmelerin % 50 sini geniş arter aterosklerozu oluşturur. Bu gruptaki inmeler, genellikle ekstrakranial ve daha nadir olarak intrakranial arterlerle, bunların bifurkasyon bölgelerindeki aterom plaklarının stabilizasyonunu kaybetmesiyle ortaya çıkan aterotromboza bağlı oluşur. Bu mekanizmanın ortaya çıkışına, proksimal arterlerdeki % 70 ve 8

13 üzeri stenozların varlığı zemin oluşturur. Ortaya çıkan aterotrombotik lezyon sonucunda; arter stenozu veya oklüzyonu olabileceği gibi, hemodinamik mekanizmalarla sınır bölge infarktları ve arterden artere embolizm mekanizmasıyla distal arterlerde tıkanma olabilir. Bu gruptaki inmeler ayrıntılı sorgulandığında, sıklıkla 15 dakika ile 1 saat arasında sürebilen GİA hikayesi olduğu görülür. Muayenede karotis üfürümü duyulması ve periferik nabızların alınmaması ayırıcı tanı için değerlidir. Nörolojik muayenede ekstremitelerde proksimal veya distal ağırlıklı güç kayıpları ve arterden artere embolizm olanlarda fokal kortikal bulguların varlığı saptanır. Geniş arter ateresklerozuna bağlı inmelerde; kranial bilgisayarlı tomografi (BT) ve magnetik rezonans görüntülemeler (MRG) incelendiğinde, bir arter alanındaki infarkt çapının 1,5 cm den büyük olduğu görülür. Doppler ultrasonografi ve anjiyografi kullanılarak inmeye neden olan damarda, % 50 nin üzerinde stenoz veya damarda oklüzyon saptanmalıdır (4,23). Aterotrombotik inme geçirenlerin, 3 yıl içerisinde % 25 oranında ölümcül trombotik bir olay geçirme riski vardır, bunların içinde en önemlisi miyokard infarktüsü (Mİ) gelişebilmesidir (1,23). Kardiyoembolizm Yaptığımız çalışmada kardiyoembolik inmeli olgular incelendiği için, kardiyoembolizm daha ayrıntılı ele alınacaktır. Tüm iskemik inmeler içinde % inin nedeni kardiyoembolizmdir, genç olgularda bu oran % 35 lere kadar çıkabilir (3-5). Sadece GİA hastalarının dahil edildiği bir çalışmada kardiyoemboliye bağlı inme % 10 olarak bulunmuştur (44). Kardiyoemboli nedenlerinde yaşa bağlı olarak farklılıklar görülür. AF daha ileri yaşlarda sık görülürken, genç yaşlarda kardiyak defektler ön plandadır, çocuklarda ise daha çok konjenital kalp hastalıkları görülür (23). Bu gruptaki arteriyel oklüzyonun nedeni kalp kaynaklı embolilerdir. Son yıllarda transözofajiyal ekokardiyografinin daha sık kullanılmasıyla birlikte, kardiyak emboli kaynaklarının saptanma sıklığı da artmıştır. Emboliye neden olan kardiyak hastalıkların; yüksek ve orta riskli olmak üzere alt grupları bulunur. Orta riskli olan grupta, eğer inme için başka bir neden bulunamazsa, olası kardiyoembolik inme olarak değerlendirilir (5). Kardiyoembolik inmeler tipik olarak, ani gelişir ve bazen bilinç bozukluğu eşlik eder. İnme başlangıcında epileptik nöbetler sık görülür ve inme sonrası saatler içinde nörolojik defisitte hızla düzelme görülebilir. Kranial BT veya MRG de, geniş arter ateresklerozundaki gibi, bir arter alanında kortikal infarklar görülebilir ancak, farklı vasküler alanlarda birden çok sayıda lezyonun varlığı ayırıcı tanı için önemlidir. İleri incelemelere rağmen otopsi 9

14 çalışmalarında, kardiyoembolik inmelerin ancak % 60 ına doğru tanı konulduğu saptanmıştır (4,5,23). Kardiyoembolik inmenin klinik ve lokalizasyon özellikleri geniş arter aterosklerozundakine benzerdir. Ayırıcı tanıda en önemlisi kardiyak kökenli emboli kaynağının saptanmasıdır. Birden fazla arter alanının etkilendiği GİA veya inme öyküsü hastaların özgeçmişlerinde olabilir. Tıkanan arterde erken rekanalizasyon ve iskemik lezyonda hemorajik transformasyon görülebilir. Enfarkt alanında gelişen hemorajik transformasyon, peteşiyal hemoraji gibi hafif olabilir, ancak masif hematom kadar ağır şekilde de ortaya çıkabilir (1,5,23). Kardiyoembolik inmelerin % 45 inin sorumlusu olarak nonvalvüler AF görülmektedir. TOAST çalışmasının araştırmacıları tarafından, kardiyoembolik inmeye neden olabilecek kalp hastalıkları, düşük ve yüksek riskli olmak üzere iki gruba ayrılmıştır (Tablo 1). Kardiyak emboli nedeni ve risk grubunun belirlenmesi tedavi yaklaşımı açısından önem taşımaktadır (5,23). Sağ kalp basıncında ortaya çıkan geçici artışlar, kardiyak defekti olanlarda sağdan sola şant oluşması sonucu, emboli gelişmesine yol açar (45). Tablo 1. Kardiyoembolik inme riski taşıyan kalp hastalıkları Yüksek riskli durumlar Düşük riskli durumlar Mekanik protez kapak Miyokard infarktüsü (< 6 ay) Valvüler / nonvalvüler atriyal fibrilasyon Sol ventriküler anevrizma Miyokard infarktüsü (< 4 hafta) Sol ventriküler hipokinezi Sol ventrikül akinezi Mitral stenoz İnfektif endokardit Biyoprotez kapak Hasta sinüs sendromu Konjestif kalp yetmezliği Dilate kardiyomiyopati Atriyal septal defekt / anevrizma Sol ventriküler trombüs Patent foramen ovale Sol atriyal trombüs / miksoma Mitral valv prolapsusu Atriyal fibrilasyon (AF): Klinikte en sık karşılaşılan aritmi tiplerinden olan AF, aritmi nedeniyle hastaneye yatırılan hastaların çoğunluğunu oluşturur. Amerika toplumunda 2,2 milyon, Avrupa toplumunda 4,5 milyon AF li hasta olduğu belirtilmektedir (46). Amerika da yıllık AF insidansının olduğu, bu hastaların da yaklaşık % 50 sinin hastaneye yatırıldığı bildirilmiştir (47). Kardiyak nedenli embolilerin üçte ikisinden sorumlu 10

15 olan AF nin toplumdaki görülme sıklığı oranı % 1 dir. Yaşla birlikte AF sıklığında artış görülmekte, 65 yaş üzerinde sıklık oranı % 5 olarak görülürken, 80 yaş üzerinde ise görülme sıklığı % 8 dir. AF saptananlarda iskemik inme gelişim riski, AF olmayanlara kıyasla 2 ile 7 kat arasında daha yüksektir. AF olan hastalarda iskemik inme riski yıllık % 5 oranında olduğu belirtilirken, GİA öyküsü olanlarda ise bu oranın % 7 ye kadar çıktığı saptanmıştır (3,5). Daha önceleri, romatizmal kalp kapak hastalıkları AF için en sık neden olarak kabul edilirken, günümüzde HT ve iskemik kalp hastalıkları daha sık görülen nedenlerdir. Nonvalvüler AF si olanlarda iskemik inme riskinde 5 kat artmış risk bulunurken, valvüler AF si olan hastalarda ise 17 kat artmış risk vardır (5,23). Nonvalvüler AF, iskemik inme gelişimi için bağımsız bir risk faktörüdür ve artan yaşla birlikte AF kaynaklı iskemik inmelerin oranı da artar. Tüm iskemik inmelerin % 24 ü nonvalvüler AF ye bağlı gelişir. 50 ile 59 yaş arasındaki iskemik inmelerin % 1,5-6,5 inden AF sorumlu tutulurken, 80 ile 89 yaş arasındaki iskemik inmelerin ise % sının AF ye bağlı olduğu saptanmıştır. AF si olan ve inme geçiren hastaların % 65 inde inme nedeni, kalp kaynaklı embolilerdir. Yapılmış olan çalışmalara göre, AF olmayanlara kıyasla AF olanlarda, inme şiddetinin ve rekürren inme riskinin iki kat daha yüksek olduğu saptanmıştır (5,48,49). Kopenhag İnme Çalışması nda AF olan hastalarda sessiz infarkt görülme oranının daha yüksek olduğu belirtilmiştir (50). Daha önce yapılmış olan beş primer inme korunma çalışması AF çalışma grubu tarafından 1994 yılında değerlendirilmiştir. AF li olan 4000 hastanın verileri çok değişkenli analiz edilerek 4 tane bağımsız risk faktörü saptanmıştır. Bunlar; geçirilmiş inme veya GİA, diabetes mellitus (DM), HT öyküsü ve yaş olarak belirlenmiştir. Tek değişkenli analizde; angina, geçirilmiş Mİ ve konjestif kalp yetmezliği (KKY) de risk faktörü olarak bulunmuştur. Risk faktörü olmayan 65 yaş altı AF li olgularda yıllık inme riski oranı % 1 saptanırken, risk faktörü bulunan 65 yaş üzerindeki hastalarda yıllık inme riski oranı % 5 olarak saptanmıştır. İncelenen çalışmalarda; antikoagülan tedavi alanlarda inme riski % 1,4 bulunurken, antikoagülan kullanmayanlarda bu risk % 4,5 olarak bulunmuştur (5,51,52). İskemik inmeden korunmada medikal tedavi için AF li hastalarda yapılan SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) çalışmasında, antikoagülan tedavi verilmesinin antiagregan tedaviye kıyasla daha üstün olduğu gözlenmiştir yılında aynı çalışmanın devamı olan SPAF II çalışmasında, <75 yaş olan ve risk faktörü bulunmayan grupta yıllık inme riski % 0,5 saptanırken, >75 yaş ve en az bir risk faktörü bulunanlarda ise yıllık inme riski % 5,9 olarak saptanmıştır. Ayrıca <75 yaş olan grupta antikoagülan tedaviye bağlı 11

16 kanama riskinin düşük olduğu belirlenmiştir yılında yapılan SPAF III çalışmasında, warfarin alan grupla, düşük doz warfarin ve aspirin birlikte kullanan hastalar karşılaştırılmış, vasküler olay oranı düşük doz warfarin ve aspirin birlikte kullanan grupta belirgin yüksek olduğu için çalışma erken sonlandırılmıştır. SPAF çalışmasında inme için yüksek riskli olma kriterleri olarak; sistolik kan basıncının 160 mmhg dan yüksek olması, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, inme veya GİA öyküsü olması, >75 yaş kadın cinsiyet olarak belirlenmiştir (5,8-10). Yapılmış olan AFI ve SPAF çalışmaları dışında, AF li hastalarda inme için risk faktörlerinin sınıflandırıldığı başka çalışmalar da yapılmıştır (5) yılında Singer ve ark. (53) tarafından yapılan çalışmada, yüksek riskli grupta yıllık inme riski % 3,5 olarak saptanmıştır. Bu çalışmada yüksek riskli grupta olma kriterleri; inme veya GİA öyküsü, >75 yaş, DM veya koroner arter hastalığı (KAH) olanlar, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olarak belirlenmiştir. Son yıllarda sık kullanılan diğer risk sınıflamaları ise; CHADS2 ve CHA2DS2- VASc skorlamasıdır. CHADS2 skorlamasında; KKY, HT, yaş ( 75), DM ve inme veya GİA öyküsü için puan verilerek sınıflama yapılır (11). CHA2DS2-VASc skorlamasında ek olarak; yaş (65-74 yıl), vasküler hastalık ve kadın cinsiyet için de puan verilir (14). Sekonder korunma için AF li hastalarda yapılan EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) çalışmasında, son üç ay içerisinde inme veya GİA geçiren, nonvalvüler AF olan hastalar incelenmiş. Yıllık inme oranı aspirin alan grupta % 10 saptanırken, oral antikoagülan tedavi alan grupta % 4 olarak saptanmıştır. Sonuç olarak, oral antikoagülan tedavinin daha etkili olduğu, ancak oral antikoagülan verilemezse aspirin verilebileceği belirtilmiştir (5,54). Primer korunma için AF li hastalarda yapılan çalışmalarda, antikogülan tedavi alanların yıllık majör kanama riski % 1,3 ile 2,4 arasında saptanmıştır. Warfarin alan hastalarda INR (International Normalized Ratio) kan değeri 2 ile 3 arasında tutulması önerilmektedir. INR düşük değerlerde emboli riski artarken, yüksek olması kanama riskini artırmaktadır (5,23). Ortalama olarak AF bulunan hastaların üçte birinde KAH birlikteliği vardır. AF li hastalarda inmeden korunma için verilen oral antikoagülan tedavinin, aynı zamanda KAH ın önlenmesinde etkili olduğu gözlenmiştir. AF ve KAH birlikte olan hastalarda oral antikoagülan tedavinin yeterli olduğu belirtilmekte, yüksek riskli hastalarda tedaviye düşük doz aspirin eklenebileceği ancak, hemorajik komplikasyonların oranın ikili tedaviyle arttığı bilinmektedir (1,5). 12

17 Son zamanlarda warfarin yerine, yeni oral antikoagülan ilaçlardan olan dabigatran, rivaroxaban ve ximelagatran gibi ilaçlar kullanılmaktadır. Bunlardan ximelagatran direkt trombin inhibitörü olup, AF li hastalarda inmeden korunma da warfarin kadar etkili olduğu, ayrıca hemorajik komplikasyonların daha az olduğu bildirilmiştir (5,55,56). Akut inme sonrası AF saptanan hastalarda antikogülan tedavinin ne zaman başlanacağı halen tartışmalıdır. IST (International Stroke Trial) çalışmasında, AF olan ve olmayan inme hastalarında ilk 14 gündeki rekürren inme riski benzer bulunmuştur. Bu nedenle hemorajik transformasyon riski yüksek olan hastalarda, antikoagülan tedavinin daha geç başlanabileceği belirtilmektedir (5,57). Kardiyoembolik inme riski taşıyan diğer kalp hastalıkları: İnme için AF dışındaki diğer ritm bozukluklarının da risk faktörü olduğu bilinmektedir. Hasta sinüs sendromu, > 75 yaş erkeklerde % 2,9 ve kadınlarda % 1,5 sıklıkta görüldüğü bilinmektedir. Hasta sinüs sendromu olanlarda sistemik emboli riski % 14 ile 18 arasındadır, ayrıca çoğunda AF veya atriyal flutter de vardır. Bu hastalarda ortaya çıkan atriyal fonksiyon bozukluğu inme için önemli bir nedendir. Diğer bir ritm bozukluğu olan atriyal flutter için yıllık inme riski % 1,6 olarak belirtilmektedir. Atriyal flutter olan hastaların AF olan hastalar gibi tedavi edilmesi önerilmektedir, çünkü bu hastalarda sık olarak paroksismal atriyal fibrilasyon (PAF) atakları görülmektedir (5,58). Mekanik veya biyoprotez olan protez kalp kapakları, trombosit aktivasyonu ve adezyonuna yol açarak, trombüs oluşumunu tetikleyebilir. Mekanik kalp kapağı olanlarda yıllık emboli riski; tedavisiz olanlarda % 4, antiagregan kullananlarda % 2, antikoagülan tedavi alanlarda ise % 1 oranındadır. Mitral mekanik kapaklarda emboli gelişim riski daha yüksektir, çünkü mitral kapak takılan hastaların sol atrium çapı daha geniş ve AF görülme oranı daha sıktır. Mekanik kalp kapağı olan hastalarda oral antikoagülan tedaviyle INR düzeyinin 2,5 ile 3,5 arasında tutulması önerilmektedir (5,23). Günümüzde azalmakla birlikte romatizmal kalp hastalığı kardiyoembolik inme için önemli bir risktir. Genellikle mitral kapak etkilenir ve mitral stenoza sıklıkla AF eşlik eder. Mitral stenoz olanlarda yıllık inme riskinin % 1,5 ile % 4,7 arasında değişmekte olduğu, AF eşlik etmesi durumunda ise bu riskin çok daha yüksek olduğu bilinmektedir. Romatizmal kalp hastalığı ve sistemik emboli olduğu saptanan 194 hastanın incelendiği bir çalışmada, olguların % 97 sinde mitral kapak hastalığı, % 90 ında AF saptandı. Sol atrium çapı geniş olan ve mitral stenoz olan hastalarda, AF görülme oranı yüksek olduğu için antikoagülan tedavi 13

18 verilmesi önerilmektedir. Romatizmal mitral regurjitasyon, progresif veya idiopatik kalsifiye aort stenozu, mitral anulus kalsifikasyonu, mitral valv prolapsusu inmeye neden olabilen diğer valvüler kalp hastalıklarındandır (1,5,23). Akut Mİ sonrası inme % 1 ile % 3,2 arasında sıklıkta görülür. Genellikle sol ventrikül içinde oluşan trombüse bağlı embolik inme gelişir. Akut anterior Mİ olan hastalarda, % 20 ile % 40 ı arasında değişen oranlarda sol ventriküler trombüs saptanır. Akut Mİ sonrası trombüs en sık ilk 24 saatte gelişir, bu nedenle inme erken dönemde daha sık görülür. Akut Mİ sonrası inme risk faktörleri olarak; AF olması, elektrokardiyografide ST segment yüksekliği ve geçirilmiş inme öyküsü olduğu bildirilmiştir. Akut Mİ sonrası genellikle antiagregan tedavi verilir, ancak antikoagülan tedavi önerilenler; ejeksiyon fraksiyonu (EF) < % 30 olması, AF bulunması ve geçirilmiş inme öyküsü olanlardır (5,59,60). Kardiyak incelemelerin daha çok kullanılmasıyla paradoksal emboliye bağlı inmeler daha sık görülmektedir ve en sık görülen neden patent foramen ovaledir. Toplumda patent foramen ovalenin sık görülmesi nedeniyle (% 25) inme ile ilişkisi her zaman tespit edilemez. Valvüler veya atriyal septal defekt, pulmoner arteriyovenöz fistül daha nadir görülen paradoksal emboli nedenlerindendir (5,45). Kalp yetmezliği veya kardiyomiyopati, kardiyak trombüse yol açarak serebral emboliye neden olabilir. Kardiyomiyopati ve kalp yetmezliği olan hastalarda yıllık inme riskinin % 0,9 ile % 5,5 arasında değiştiği bildirilmektedir. Spontan eko kontrast, inme için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmemekle birlikte, AF ve geniş sol atrium ile beraber sık görülür, bu nedenle dikkatli takip edilmelidir. Endokardit ve kardiyak tümörler diğer nadir görülen kardiyoembolik inme nedenleridir. Günümüzde ekokardiyografi yöntemlerinin sık kullanılmasıyla, kardiyoembolik inme nedenlerinin birçoğu tespit edilebilmektedir (5,23,49). Sol atrium çapı ve ejeksiyon fraksiyonu (EF): Sol atriumun depolama, kasılma ve iletme gibi senkronize görevleri vardır. Sol atrium çapı ekokardiyografi, kardiyak MRG veya BT ile ölçülebilir. MRG kullanımının diğer yöntemlere kıyasla daha üstün olduğu gösterilmiştir. AF nin sol atrium genişlemesine neden olması ve sol atriyal genişlemenin de AF ye yol açması nedeniyle, aralarında olan yakın ilişki önemlidir. AF olması durumunda sol atrium ve ventrikül arasındaki senkronizasyon kaybolur, sol atriyal basınç artarak atriyal genişleme olabilir (61-63). AF olmayan hastalarda başka nedenlere bağlı sol atriyal genişleme ve sol ventrikül hipertrofisi olması da, PAF gelişimine yol açarak iskemik inme riskini arttırdığı belirtilmektedir (64). 14

19 Sol atrium boyutu kardiyak ve kardiyak olmayan birçok nedenden etkilenir. Bunlar; sol ventrikül basıncı, yaş, mitral kapak patolojileri, konjenital kalp hastalıkları, vücut kitle indeksi olarak sayılabilir (62). İleri yaş, HT, DM ve AF bulunan hastalarda sol atriyal genişlemenin daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Sol atriyal genişleme olması çalışmalarda inme için bağımsız bir risk faktörü olmakla birlikte, mortaliteyle de yakın ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak risk mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır ve daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır (15,16). Bazı çalışmalarda ise sol atrium çapı ile iskemik inme arasındaki ilişki sadece erkek cinsiyette bulunmuş ve kadın cinsiyetle ilişki saptanmamıştır. Sonuç olarak bu çalışmalardaki çelişkilerin giderilmesi gerektiği vurgulanmıştır (65). Sol atrium çapı, Mİ sonrası prognozu ve mortaliteyi değerlendirmek için ise güvenilir ve bağımsız bir belirteç olarak kullanılmaktadır (62). Ayrıca obezitenin de sol atriyal genişlemeye neden olarak uzun dönemde AF gelişme riskini artırdığı gösterilmiştir (66). Global sol ventriküler sistolik fonksiyonun ekokardiyografik metodlar ile belirlenmesinde EF değeri yaygın olarak kullanılmaktadır. Günlük pratikte EF, iki boyutlu ekokardiyografi ile belirlenerek derecelendirilir veya rakamsal olarak ifade edilir (67). Akut Mİ ve sol ventriküler disfonksiyonu olan, yani EF % 40 ın altında olan olgularda yıllık inme riskinin % 1,5 olduğu bildirilmiştir. EF nin % 5 azalmasıyla, inme riskinin % 18 oranında arttığı gösterilmiştir. Bu nedenle EF nin düşük olması, inme için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (5). Daha önceden inme veya emboli öyküsü olan hastalarda, EF nin düşük olmasının da inme riskini belirgin olarak artırdığı ve inme sonrası kötü prognozla ilişkili olduğu bildirilmiştir (68,69). Sol atriyal trombüs gelişen ve AF li olan olguların dahil edildiği hastalarla yapılan bir çalışmada; trombüs gelişim riskinin sol atriumu geniş ve EF si düşük saptanan hastalarda daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle CHADS2 puanı düşük hastaların iskemik inme risk sınıflamasında ek olarak sol atrium çapı ve EF değerlerine bakılmasının yararlı olabileceği önerilmiştir (70). Küçük Damar Oklüzyonu (Lakün) Tüm iskemik inmeler içinde % oranında görülen bu gruptaki hastalar, genellikle ileri yaş, HT veya DM bulunan olgulardır. Beyin parankimindeki küçük çaplı derin penetran 15

20 arterlerin tıkanarak, serebral derin bölgelerde veya beyin sapında gelişen küçük infarktlardır. Genellikle görüldüğü yerler; bazal ganglionlar, talamus, pons ve kapsüla internadır (1,4,23). Laküner infarkt tanısında, tipik klinik sendromların görülmesi (pür motor inme, pür sensoriyel inme, sensorimotor inme, ataksik hemiparazi, dizartri beceriksiz el sendromu) ile beraber, kraniyal görüntülemelerde infarkt çapının <15 mm çapında olmasıyla tanı konulur. Emboliye neden olabilecek bir kalp hastalığı veya büyük arter aterosklerozu olmamalıdır (4,23,71). Olguların bazılarında görüntüleme yöntemlerinde lezyon saptanamayabilir. Klinik olarak olguların % 80 i asemptomatik olarak seyreder (23,71). Laküner infarkt için HT en önemli risk faktörü olup, % 90 a varan oranlarda görülebilmektedir. Laküner infarktlardaki önemli risk faktörlerinin ortalama sıklığı; HT % 68, DM % 27, sigara % 36, GİA % 19, KAH % 21 oranındadır. Kardiyoembolik odak hastaların ancak % 8 inde görülmektedir (4,23). Serebral arterlerde HT ile fibrinoid anjiopati, lipohiyalinozis (fibrinoid nekroz) ve mikroanevrizma gelişir. Hipertansif hasar haricinde, penetran arterlerdeki emboli veya mikroateromlar, hemodinamik faktörler laküner infarkt oluşumunda rol alan diğer mekanizmalardır (1,23). Belirlenebilen Diğer Nedenlere Bağlı İskemik İnme Tüm iskemik inmeler içinde yaklaşık % 5 den az oranda görülürler. Anjiyografi, biyopsi gibi ileri tetkikler yapılarak, hematolojik, biyokimyasal ve mikrobiyolojik kan testleri kullanılarak tanı konulur. Bu grubu oluşturan hastalıklar içinde; merkezi sinir sistemi primer ve sekonder vaskülitleri, serebral amiloid anjiyopati, mitokondriyal hastalıklar, homosistinüri, Fabry hastalığı, Marfan sendromu, Sneddon sendromu, Susac sendromu, hipereozinofilik sendrom nadir görülen hastalıklar olmakla birlikte inmeye neden olabilirler (1,4,23). Nedeni Belirlenemeyen İskemik İnme Yapılan incelemeler sonucunda inme nedeni saptanamayan ve yeteri kadar tetkik edilememiş olgular bu grubu oluşturur. Ayrıca inmeye yol açabilecek birden fazla etiyoloji saptanan olgular da bu gruba dahil edilir. Kriptojenik inme olarak kabul edilen bu hastalarda, kalpte emboliye neden olabilecek bir kaynak saptanamaz ve lezyon laküner tipte değildir (1,4,23). 16

21 İNME RİSK FAKTÖRLERİ Epidemiyolojik çalışmalar incelenerek inme risk faktörleri saptanabilir, ancak nedeni açıklanamayan inmeler de vardır. Risk faktörlerinin tespit edilmesi, tedavi ve korunmanın planlanmasında çok değerlidir. İskemik inmeye ait risk faktörleriyle, aterotrombotik komplikasyonlara yol açan risk faktörleri büyük oranda benzerdir (19). Değiştirilemeyen Risk Faktörleri Bunların içinde; yaş, cinsiyet, etnik köken, ırk ve aile öyküsü bulunur. Bu risk faktörlerinin bilinmesi, değiştirilebilen risk faktörlerinin tanımlanmasında ve etkili tedavinin uygulanmasında yol göstericidir (72). İnme için en önemli risk faktörü yaştır. 55 yaş sonrası her dekad için inme riski 2 kat oranında artış gösterir (6,7). İnme insidansı cinsiyete göre, erkeklerde yaklaşık 1,25 kat daha yüksek orandadır. Ancak kadınların ortalama yaşam süresi erkeklerden daha uzun olduğu için, inmeye bağlı ölüm oranı kadınlarda daha yüksektir. Irk ve etnik köken inme için değerli bir bilgidir. Amerika da inmeye bağlı ölüm oranı zencilerde, beyaz ırktan yaklaşık 2 kat daha fazladır (73). Ayrıca bu risk, çevresel ve genetik faktörlerden de etkilenir. Asyalı toplumlarda, özellikle Japonya ve Çin de inme insidansı daha yüksektir (74). Çin toplumunda yapılan bir araştırmada inme rekürrensinin batı toplumundan daha sık olduğu gösterilmiştir (75). Ailesel inmedeki insidans artışı uzun zamandır bilinmektedir. Ailesel inme nedenleri olarak; inmeye genetik yatkınlık olması ve çevresel risklerden ailesel olarak ortak etkilenme olduğu düşünülmektedir (76,77). Değiştirilebilir Risk Faktörleri A. Kesinleşmiş faktörler: HT, kardiyak hastalıklar (AF, sol ventrikül trombüsü, Mİ, kalp kapak hastalığı), diğer kardiyak olası nedenler (patent foramen ovale, atriyal septal anevrizma, mitral kapak kalsifikasyonu), hiperlipidemi (HL), DM, sigara kullanımı, hiperinsülinemi ve glikoz intoleransı, karotis stenozu, orak hücreli anemi olarak bilinmektedir (1,4,23). Ateroskleroza, mikrovasküler anevrizmalara, iskemik kalp hastalıklarına, kalp ritim bozukluklarına neden olabilen HT, tüm inme alt tiplerine yol açabilir. Yapılan bazı çalışmalarda iskemik inmede HT varlığı % 75 oranında saptanmıştır. Hem iskemik inme için, hem de intraserebral hemoraji için major bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (72). HT 17

22 olanlarda iskemik inme riski 4 kat daha yüksektir. Sistolik kan basıncının 160 mmhg dan yüksek ve diastolik kan basıncının 95 mmhg dan yüksek olduğu değerlerde inme riskinin arttığı, kan basıncı artışıyla doğru orantılı olarak inme riskinde artış olduğu bilinmektedir (78). Sistolik kan basıncı GİA sonrası, inme ve kardiyovasküler olay gelişimi için en güçlü bağımsız risk faktörü olarak gösterilmiştir (79). Antihipertansif tedaviyle her yaş grubu, cinsiyet ve ırk için inme riski oranı yaklaşık % 40 azalmaktadır (78). Framingham Çalışması nda diastolik kan basıncının 5 6 mmhg düşürülmesinin, inme riskinde % 42 oranında azalma sağladığı belirtilmiştir (80). Ayrıca antihipertansif tedaviyle GİA insidansında % 25 oranında azalma olduğu bildirilmiştir (81). Tüm iskemik inme alt tipleri için HT gibi, DM da risk faktörü olarak kabul edilmektedir, ancak hemorajik inme için risk faktörü olup olmadığı tartışmalıdır. DM olmasının, inme alt tiplerinden büyük arter hastalığına bağlı iskemik inme gelişiminde daha önemli yeri vardır ve inme riskini 2,45 kat artırdığı bilinmektedir (82). DM her yaş grubunda iskemik inme riskini arttırır ve bu etki 65 yaş öncesinde daha belirgindir (27). DM olanlarda inme riski erkeklerde % 18 ve kadınlarda % 22 dir (83). İskemik inme veya GİA olan olguların incelendiği bir çalışmada, daha önceden DM tanısı olmayan olguların, yaklaşık yarısında DM veya bozulmuş glukoz toleransı saptanmıştır (84). Antidiyabetik tedaviyle; GİA, kardiyovasküler hastalık, inme ve periferik arter hastalığı gibi vasküler olayların % 49 oranında azaldığı gösterilmiştir (85). Kalp hastalıkları özellikle embolik inme için önemli bir risk faktörüdür. Kardiyoembolik inmelerin yaklaşık yarısına neden olan AF, iskemik inme gelişim riskini 5 kat arttırır. AF nedenli inmeler daha şiddetli olabildiği için, mortalite ve morbidite riski diğer inme alt tiplerine kıyasla daha yüksektir. AF dışında kalp hastalıklarından; Mİ, sol ventrikülde trombüs gelişimi, kalp kapak hastalıkları sık görülen ve inme etiyolojisinde önemli olan risk faktörlerindendir (27,48,86). Aterosklerotik arter hastalığı ile HL arasındaki ilişki çalışmalarla gösterilmiştir (87). Kolesterolden zengin diyetin ateroskleroza neden olduğu bilinmekte olup, kolesterol düzeyi düşürüldüğünde KAH ve inme riskinin azaldığı görülmüştür (88). Günümüzde HL varlığının kardiyovasküler hastalıklardaki etkisinin, inme için de benzer olduğu bildirilmiştir (89). İskemik inme geçiren ve kardiyovasküler hastalığı bulunmayan olguların dahil edildiği bir çalışmada; lipid düşürücü tedaviyle, inme rekürrensi ve kardiyovasküler olay gelişim riskinin belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir (90). Bucher ve ark. (91) tarafından 1966 ile 1996 yılları arasında yapılan 28 çalışmanın meta-analizinde; lipid düşürücü tedaviyle KAH, mortalite ve 18

23 inme riskinin azaldığı bildirilmiştir. Ancak akut iskemik inmeli hastalarda statin tedavisinin vasküler disfonksiyona yol açarak, morbidite ve mortaliteyi artırabileceğini bildiren görüşler de vardır (92). Sigaranın serum fibrinojen, hemotokrit ve kan viskozitesini artırarak koagülasyon eğilimini yükselttiği, ayrıca endotel disfonksiyonuna neden olarak ateroskleroza zemin hazırladığı bilinmektedir. Sigara kullanımının iskemik inme riskini 1,8 kat artırdığı saptanmıştır (93,94). Çin toplumunda yapılan bir çalışmada sigara bırakıldıktan bir yıl sonra inme rekürrens oranında 1,71'den 1,39'a düşme olduğu bildirilmiştir (75). Diğer kesinleşmiş değiştirilebilir risk faktörlerine kıyasla daha az sıklıkta görülen orak hücreli anemi olgularında iskemik inme prevelansı % 11 olarak saptanmıştır (95). B. Kesinleşmemiş faktörler: Obezite, alkol kullanımı, hiperhomosisteinemi, fiziksel inaktivite, ilaç kullanımı, beslenme alışkanlıkları, hiperkoagülabilite, hormon tedavisi, serum fibrinojen düzeyi artışı, inflamasyon gelişmesi olarak sayılabilir. Ateroskleroz riskinde artışa neden olan, iskemik inme için risk faktörü olarak kabul edilen obezite ve fiziksel inaktiviteye; HT, DM ve HL eşlik etmesi durumunda inme riski belirgin olarak artar. Vücut kitle indeksi 30 kg/m2 üstü olması ve abdominal obezite varlığının, inme riskinde yaklaşık 2,3 kat artışa neden olduğu saptanmıştır (4,96,97). Frost ve ark. (66) yaptıkları çalışmada obezite varlığının, sol atriyum çapının genişlemesine neden olarak AF gelişme riskini belirgin olarak artırdığı gösterilmiştir. Hiperkoagülabilite varlığı venöz tromboza neden olabileceği gibi ayrıca, iskemik inmeye de yol açabildiği için önemli bir risk faktörüdür. Bu nedenle hiperkoagülabilite olan durumlarda etkin tedavi yapılması iskemik inme gelişim riskini azaltmaktadır (98,99). Alkolün uzun süre fazla miktarda kullanılmasının intrakraniyal ateroskleroz riskini artırdığı bilinmektedir. Alkol kullanan olguların uzun dönem takiplerinde; serum fibrinojen ve trigliserid düzeyinin yükseldiği, ayrıca HT, AF riski ve kardiyomiyopati riskinde artış olduğu bildirilmiştir (19). Fazla miktarda alkol kullanımının, iskemik inme ve GİA gelişimine neden olduğu, ek olarak inme rekürrensi riskini de arttırdığı gösterilmiştir (93). Hormon replasman tedavisi kullananlarda, inme riskinde artış olduğunu gösteren birçok çalışma mevcutken, karşıt görüşler de vardır. Oral kontraseptif ilaçlardaki östrojen, trombosit ve koagülasyon faktörleri üzerinde yaptığı etkiyle tromboz gelişimini kolaylaştırırlar. Oral kontraseptif ilaç kullanan olgularda, iskemik inme riskinde 5 ile 25 kat arasında artış olduğu bildirilmiştir (100). 19

24 Genç inme etiyolojisinde yer alan madde kullanımı ve bağımlılığı; hiperviskoziteye, vaskülite ve trombosit fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. Yapılan çalışmalarda inme riskinde yaklaşık 7 kat artışa neden olabileceği bildirilmiştir (23,101). Sosyoekonomik durumun da inme gelişimine etki edebileceği gösterilmiştir. Vasküler risk faktörlerinden bağımsız bir şekilde düşük sosyoekonomik durum olmasının; inme riskinde artışa yol açtığı, ayrıca daha genç yaş grubunu etkilediği ve daha kötü prognoza sahip olduğu bildirilmiştir (102). Yeni Risk Faktörleri Homosistein, inflamasyon belirteçleri olan serum haptoglobulin, komplemanlar (C3 ve C4), fibrinojen, C-reaktif protein (CRP), seruloplazmin ateroskleroz oluşumunda yeni risk faktörleri olarak kabul edilmektedir (17,18). Çalışmamızda kullanıldığı için CRP, D-dimer ve fibrinojen daha ayrıntılı olarak anlatılacaktır. İnflamasyon: Son yıllarda yapılan çalışmalarda infeksiyona bağlı ateroskleroz gelişebileceği görüşü ortaya atılmıştır. Bazı bakteri ve viruslerin arteroskleroz gelişimine yol açtığına dair sonuçlar bildirilmiştir (103,104). İnfeksiyona karşı gelişen akut faz yanıtıyla, serum fibrinojeni gibi inflamasyon belirteçleri artarak ateroskleroz ve trombotik olaylar için zemin oluşur. Ayrıca iskemik inme sonrası akut dönemde akut faz reaktanlarının düzeylerinde artış olduğu bilinmektedir (17). Çalışmalarda CRP düzeyinin yüksek olmasının kardivasküler olay gelişimi için risk olduğu bildirilmiştir. Aspirin ve statin verilerek yapılan tedaviyle, CRP düzeyinde düşüş sağlandığı ve iskemik inme riskinde de azalma olduğu saptanmıştır (17,105). Akut faz reaktanları: Doku hasarı veya enfeksiyon gelişmesi durumunda, cevap olarak akut faz yanıtı ile birlikte birçok mekanizma devreye girer. Akut faz belirteçleri protein yapıda ve pozitif veya negatif faz reaktanı görevinde olup genellikle karaciğerde üretilir. Bu belirteçlerin duyarlılıkları, yarılanma ömürleri, molekül büyüklükleri ve serum düzeyleri birbirinden farklıdır. Negatif faz reaktanlarından bazıları; albümin, kortikosteroid bağlayıcı protein ve transferrin olarak sayılabilir. Pozitif akut faz reaktanlarından bazıları ise; serum fibrinojen, CRP, haptoglobulin, amiloid A, seruloplazmin, hemopeksin, alfa-2 makroglobulin, ferritin, C3 ve C4 olarak sayılabilir (106). Çalışmamızda CRP, fibrinojen ve D-dimer değerlendirildiği için daha ayrıntılı ele alınacaktır. Ancak birçok belirteç iskemik inme öncesi 20

25 veya sonrasında risk ve prognoz tayininde kullanılmaktadır. Yapılan bir çalışmada CRP ve seruloplazmin seviyelerinin, iskemik inme geçiren olgularda akut dönem prognozu tahmin için kullanılabileceği belirtilmiştir (107). Smith ve ark. (18) tarafından iskemik inmeli hastalarda yapılan bir çalışmada inflamasyon belirteçlerinin infarkt boyutu, inme şiddeti ve uzun dönem prognoza olan etkisi değerlendirilmiş. İnme sonrası ölçülen lökosit, interlökin-6, CRP, sedimentasyon ve kortizol seviyelerinin yüksek olmasının; infarkt boyutunun geniş olması, artmış inme şiddeti ve kötü prognozla ilişki olduğu saptanmıştır. C-reaktif protein (CRP): Protein yapıda olan CRP; pentraxin ailesi üyesi, karaciğerde sentezlenen bir inflamasyon belirtecidir. Makrofaj, monosit ve yağ dokusunda mevcuttur. Enfeksiyon veya doku hasarı sonrası endotelde inflamatuar yanıt oluşturarak, sitokin salınımına neden olur. Plazma yarı ömrünün yaklaşık 19 saat gibi kısa olması, doğru ve kolay ölçümünü sağlaması nedeniyle önemlidir (106,108). CRP normal düzeyi değişken olmakla birlikte 0,3-0,8 mg/dl arasındadır. Ayrıca CRP nin, damar endotel disfonksiyonuna neden olduğu ve koagülasyon sistemini etkilediği gösterilmiştir. CRP, yapılan çalışmalar sonucunda kardiyovasküler olay gelişim riskini belirlemek için kullanılabilmektedir. KAH olan hastalarda CRP düzeyleri ölçümünün, risk ve prognoz değerlendirmesinde faydalı olduğu gözlenmiştir. Ancak CRP düzeyleri; enfeksiyon ve doku zedelenmesi gibi birçok olaydan etkilendiği için, kullanımı kısıtlı nonspesifik bir laboratuar bulgusudur (109). Koroner arterlerdeki stabil olmayan ateromatöz plak sayısının, CRP düzeyinin artışıyla doğru orantılı yüksek olduğu bildirilmiştir. Ayrıca yüksek CRP düzeyinin koroner olaylarla birlikte, SVH ve periferik arter hastalığı için risk ve prognozda önemli olduğu bildirilmiştir (110). Bazı nedenlerden CRP düzeyleri etkilendiği için kullanımı genellikle kısıtlıdır. Bunlar; yaş, alkol ve sigara kullanımı, malignite, enfeksiyon, HT, travma, hormon replasman tedavisi, statin kullanımı ve kan trigliserid düzeyidir (111,112). Andersen ve ark. (113) tarafından yapılan bir çalışmada AF bulunan hastalarda CRP düzeylerinin daha yüksek olduğu görülmüştür. Aviles ve ark. (114) tarafından yapılan başka bir çalışmada CRP düzeylerinin yüksek olmasının AF gelişme riskini artırdığı belirtilmiştir. İskemik inmeli hastalarda CRP düzeyi kullanılarak; inme şiddetini, prognozu ve mortaliteyi tahmin etmeyi amaçlayan birçok çalışma yapılmıştır. İskemik inme geçiren 498 olgunun incelendiği Bergen İnme Çalışması nda; inme sonrası ilk 24 saat içinde CRP düzeyleri ölçülmüş, artmış CRP düzeylerinin, inme şiddeti ve uzun dönem mortalite ile ilişkili 21