Yeni Bir İnfeksiyon Belirteci Olarak Prokalsitonin ve Solunum Hastalıklarındaki Önemi

Transkript

1 Yeni Bir İnfeksiyon Belirteci Olarak Prokalsitonin ve Solunum Hastalıklarındaki Önemi Gamze TÜRKER*, Öner Abidin BALBAY** * Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA ** Karadeniz Ereğli Göğüs Hastalıkları Hastanesi, ZONGULDAK İnflamatuvar hastalıkların tanısında kullanılan ve mevcut immün cevabı belirleyen birçok laboratuvar parametre (vücut sıcaklığı, beyaz küre, eritrosit sedimentasyon hızı, C reaktif protein v.s.) olup çoğu değişik güvenilirlikte ve nonspesifiktir. Prokalsitonin (PCT); inflamatuar yanıtın mevcut parametrelerinden farklı özellikleri olan yeni bir tanısal parametredir. PCT, özellikle bakteriyel inflamasyonda, sepsis ve multiorgan yetmezlik sendromunda (MOYS) indüklenir. PCT viral infeksiyonlar, otoimmün hastalıklar, neoplastik hastalıklar, cerrahi travmalarda ya çok az artar ya da hiç artmaz. Bu nedenle PCT bakteriyel ve nonbakteriyel inflamasyonun ayırıcı tanısında kullanılır (1). Kalsitonin Öncül Peptidlerinin Moleküler Yapısı ve Biyosentezi PCT moleküler ağırlığı yaklaşık 13 kd olan 116 aminoasitten (a.a.) oluşan bir proteindir. PCT nin a.a. dizilimi kalsitonin prohormonu ile eşdeğerdir arası (32 a.a.) dizilim kalsitonini oluşturmaktadır. Normal ve sağlıklı bireylerde hormonal olarak aktif kalsitonin, prohormonun intrasellüler proteolitik işleminden sonra tiroid bezinin C-hücreleri tarafından yapılır ve salgılanır (2,3). Günümüzde kalsitonine karşılık gelen homolog nükleotid dizilimleri olan dört gen bilinmektedir. Bu genler kalsitonin gen ailesi olarak adlandırılmaktadır. Ancak bunların hepsi de peptid hormon kalsitonin üretmemektedir. Kalsitonin ve öncül proteini olan PCT sentezinden CALC-I geni sorumludur. CALC-I geninin transkripsiyonundan sonra primer transkript yaklaşık 16 kd luk moleküler ağırlığı olan 141 a.a. lik bir proteini kodlayan mrna ya dönüştürülür. Bu protein preprokalsitonin olup içinde işaret dizisi (1-25 a.a.), PCT nin N-terminal bölgesi (N-PCT), kalsitonin dizisi ve PCT nin C-terminal bölgesini (katakalsin) barındırır (Şekil 1) (3,4). İşaret dizisi endoplazmik retikulumda parçalanır ve kalan protein PCT olarak adlandırılır (116 a.a.). Kalsitonini oluşturan dizinin etrafı polibazik a.a. lerle çevrilidir. Bunlar enzim prohormon konvertaz için spesifik proteolizis dizileridir. Proteolizis sonucu PCT nin parçalanma ürünleri ortaya çıkar. Bu ürünler N-PCT (57 a.a.), kalsitonin (32 a.a.), katakalsin (21 a.a.) ve diğer kombinasyonlardır (5). Sistin artıkları ile siklik bir yapının oluşması ve C- terminal glisinin karboksipeptidazla parçalanması ve bu molekülün aminlenmesi (peptilglisin amidetin) kalsitoninin son şeklidir ve matür kalsitonin adını alır. Matür kalsitonin ve öncül formlar içerisindeki kalsitoninlerin hepsine birden immünreaktif kalsitonin denir (2,3). Kalsitonin ve Öncül Moleküllerinin Salınımı PCT golgi cisimciği ve sekresyon granüllerinde seri posttranslasyonel proteolitik parçalanmaya uğrar. 321

2 Türker G, Balbay ÖA. Preprokalsitonin Preprokalsitonin (PCT) Sinyal sekansı N-terminal bölge Kalsitonin Katakalsin AS AS AS AS Şekil 1. Preprokalsitonin, prokalsitonin ve parçalanma ürünleri. Matür aminlenmiş kalsitonin bu stoplazmik sekretuvar granüllerde depolanır. Uygun stimüluslarla granüller ekzositozla hücre dışına sekrete edilir. Buna regüle sekresyon denir (5). Normal koşullarda kalsitoninin dolaşıma salınımı kalsiyum bağımlı stimüluslarla düzenlenir. Kalsitoninin plazmadaki yarılanma süresi sadece birkaç dakikadır (6). Sistemik bakteriyel infeksiyonlar, sepsis ve MOYS plazmada yüksek konsantrasyonlarda kalsitonin öncül peptidleri bulunurken kalsitonin düzeylerinde artma olmamaktadır (7). Kalsitonin öncüllerinin sentezindeki artma; yoğun peptid senteziyle birlikte azalmış posttranslayonel işlemle ilişkilidir ve kalsiyumdan bağımsız stimüluslarla düzenlenir. Buna regüle olmayan sekresyon denir (5). PCT in vivo ve in vitro koşullarda çok stabil bir protein olup plazmada hormonal aktif kalsitonine parçalanmaz. PCT nin yarılanma süresi yaklaşık saattir (6). Sağlıklı bireylerde PCT plazma konsantrasyonları düşük düzeylerde olup mevcut PCT ölçüm yöntemlerinin belirleyebileceği düzeylerin altındadır (< 0.1 ng/ml). Ciddi infeksiyonlarda ve sepsiste PCT plazma konsantrasyonları 1 ng/ml den 1000 ng/ml ye kadar değişen düzeylerde bulunur. Bakteriyel inflamasyon ve sepsiste kalsitonin öncül peptidlerinin diğer parçalanma ürünleri plazmada bulunmaktadır. Bununla birlikte PCT bu peptidlerin esas ürünüdür (8-10). Normal fizyolojide, PCT nin kanıtlanmış en önemli rolü kalsitonin öncülü olmasıdır. PCT kalsitonin reseptörleri ile kısmi etkileşime girmesine rağmen kalsiyum, fosfat ve kemik metabolizmasındaki rolü bilinmemektedir (6,9,11). PCT ve Sitokinler Sağlıklı bireylerde, düşük miktarlarda intravenöz bakteriyel endotoksin enjeksiyonundan 2 saat sonra serumda PCT belirlenir, 6-8 saat içinde maksimum düzeyine ulaşır, 12 saat sonra plato oluşturur (11-13). Takip eden 2-3 gün içinde PCT değerleri normal düzeylerine düşer. Enjeksiyon sonrası PCT artışı tümör nekrozis faktör alfa (TNFα) ve İnterlökin-6 (IL6) artışından sonra gelmektedir (14). IL2 uygulaması PCT yi indükleyebilir. IL3 enjeksiyonu, PCT veya TNFα yı stimüle etmez. Bu nedenle bakteriyel endotoksinler ve TNF-α in vivo deneysel koşullarda en güçlü PCT indükleyicisidir. Klinik koşullarda PCT, IL6, TNFα nın seyrinde benzer bir ilişki vardır. Akut inflamasyonlarda, IL6 ve TNFα nın artışından sonraki birkaç saatte PCT değerleri artmaktadır. İnflamasyonun sonunda sırasıyla IL6, PCT ve CRP düşmektedir. Ancak subakut ve kronik inflamasyonlarda PCT, IL6 ve CRP sıklıkla paralel bir seyir izler (15). SOLUNUM SİSTEMİ ve PROKALSİTONİN Toplam immünreaktif kalsitonin miktarı, normal akciğerlerde insan vücudundaki herhangi bir dokudakinden daha fazladır. Bu hormon sıklıkla hava yolu lümenine kadar uzanan ve bazal membrana yakın yerleşmiş pulmoner nöroendokrin (PNE) hücrelerin içerisinde bulunur (16). Yeni doğanda bu hücreler kümeler halinde bir arada toplanmış olup nöroepitelyal cisimler olarak adlandırılır. Benzer hücreler trakea ve larinkste de bulunur. Fetus ve yenidoğanda bu hücrelerin büyük miktarda bulunması, bazı uyaranlara yanıt vermeleri (sigara duma- 322

3 Yeni Bir İnfeksiyon Belirteci Olarak Prokalsitonin ve Solunum Hastalıklarındaki Önemi nı, hipoksi, nitröz oksit, nikotin, dietil nitröz amin) kalsitoninin akciğerin olgunlaşmasında ve patofizyolojisinde önemli rol oynadığını göstermektedir (5,17). Kalsitonin kalsiyumun transsellüler ve intrasellüler hareketlerini etkiler ve böylece intrapulmoner parakrin bir etki meydana getirebilir. Lokal pulmoner kan akımını düzenlediği ve kartilaj büyümesini arttırdığı gösterilmiştir. Dolayısıyla bronşiyal ağacın kondrogenezine etki edebilmektedir. Ayrıca diğer peptidlerle etkileşime girer. Örneğin bombesin benzeri peptidlerin ve substans P nin bronkokonstriktör etkilerini bloke eder (18). Dolaşımdaki kalsitoninin esas olarak tiroidin C hücrelerinden köken aldığı bilinmekle birlikte akciğerin kulchitsky hücreleri, gastrointestinal sistem, lökositler ve pituiter bez gibi dokularda da bulunmaktadır (11). Tiroidin C hücrelerinde PCT intrasellüler olarak kalsitonine dönüştürüldükten sonra dolaşıma salınır. Bu nedenle dolaşımdaki PCT konsantrasyonu düşüktür. Sepsis gibi bazı klinik durumlarda serum PCT düzeyleri artmış iken serum kalsitonin düzeyleri normal sınırlarda kalabilmektedir. Septik tiroidektomili hastalarda artmış serum PCT düzeylerinin saptanması, serumda PCT ve kalsitoninin herzaman eşzamanlı artmaması nedeniyle bazı durumlarda PCT nin tiroid dışında başka sentez yerlerinin olduğunu göstermektedir (19). AKCİĞER PATOLOJİLERİNDE PCT a. Pnömoni: Akut bakteriyel pnömonilerde her zaman plazma düzeyleri artmaz. Pnömonideki PCT düzeyleri sıklıkla sepsis, peritonit veya ağır yumuşak doku infeksiyonundakinin üzerinde değildir. Ancak bu PCT düzeylerinin bazı olgularda yüksek olmayacağı anlamına gelmez. Bu düşük PCT değerleri inflamasyonun lokal seyirli olması ile ilişkilidir ve birlikte septik belirtiler veya ARDS gelişirse yükselebilir (20). İzole akut pnömonili hastalarda immünreaktif kalsitonin düzeyi artar. Viral nedenli pnömonilerde serumda immünoreaktif kalsitonin düşük düzeylerdedir. Viral nedenli akciğer infeksiyonlarında bir süre sonra bakteriyel süperinfeksiyon geliştiğinden sekonder olarak PCT değerlerinde yükselme olabilmektedir (5). Aspirasyon pnömonisinde genellikle PCT ve kalsitonin düzeyleri artar. Aspirasyonu takiben komplikasyon gelişmezse PCT değerleri birkaç gün içinde düşer (21). b. Tüberküloz: Tüberkülozla ilgili çok fazla çalışma olmamakla birlikte mevcut yayınlarda tüberküloz hastalarında hem tanı aşamasında hem de tedavi süresince serum PCT hafif artmış veya normal düzeylerdedir (22). c. Kronik akciğer hastalıkları: Bazı kronik nonneoplastik akciğer hastalıklarında serum kalsitonin ve kalsitonin öncül molekülleri hafif artmış bulunabilir. Bu hastalıklarda PNE hücreleri hiperplastiktir. Sigara içme alışkanlığı olan kronik obstrüktif akciğer hastalıklı bireylerde hafif artmış PCT değerleri bulunabilir. Bu değerler sağlıklı insanlardakinin çok az üzerindedir. Kronik inflamasyon ve bakteriyel süperinfeksiyonlar bu durumu açıklayabilir (2). Pulmoner hastalıklarda, sistemik inflamasyon nedeniyle PCT stimülasyonuna ek olarak nöroendokrin hücreler üzerinde lokal bir biyolojik etkinin olduğu tartışmalıdır. Sigara dumanına maruz kalan tiroidektomili hamsterlerde akciğer nöroendokrin hücrelerden kalsitonin peptid deplasyonu gösterilmiştir. Bu nöroendokrin hücrelerin sadece parakrin yolla değil aynı zamanda hematokrin yolla dolaşıma salgılama yaptıkları speküle edilmektedir (8,17). d. Adult respiratuar distres sendromu (ARDS): ARDS oluşumunda farklı etyolojiler bulunabilir. Bakteriyel nedenli etyolojiler ve diğer infeksiyonlar, noninfeksiyöz veya toksik nedenler, emboli, otoimmün hastalıklar ve ilaçla tedavinin ciddi yan etkileri sayılabilir. Prognoz ve tedavi farklı etyolojilerde farklılıklar gösterir. Klinik koşullarda ARDS nin altında yatan etyolojiyi tanımlamak kolay değildir. ARDS nin etyolojisi aydınlatılamadığında PCT bu durumda tanısal destek sağlar. Bakteriyel nedenli ARDS hastalarında serum PCT düzeyi sıklıkla 5 ng/ml nin üstündedir. Toksik nedenli ARDS lerde ise düşük PCT değerleri ile karakterizedir. Genellikle 3 ng/ml yi aşmaz. Bu iki grubun ayrımında, IL6 ve CRP nin kullanılması nonspesifik inflamasyonlarda artması nedeniyle olası değildir (20). e. Akciğer kanseri: Öncelikle nöroendokrin tümörler serumda PCT yönünden araştırılmıştır. Bunlar insülinoma, nöroblastoma, karsinoid tümör, malign feokromasitoma veya nonspesifik nöroen- 323

4 Türker G, Balbay ÖA. dokrin tümörlerdir. Bu tümörler nöral crest orijinli olup multipl peptid sekresyonu potansiyeline sahiptirler. Özellikle bu tür malignensiler nöropeptid sentezlemektedirler (23). Bazı malign tümörler paraneoplastik olarak prokalsitonin veya benzer peptitler sentezleyebilirler. Kalsitonin veya kalsitonin öncülleri sentezlediği gösterilen küçük hücreli akciğer kanseri ve tiroid medüller C hücre kanseri iyi birer örnektirler (24). Bu malign hücreler hem kalsitonin hem de PCT yi eşzamanlı olarak sentezleyerek plazma konsantrasyonlarını artırabilirler. Serum immünreaktif kalsitonin ölçümü tiroid medüller C hücre kanserinin tanısında ve takibinde önemlidir (2). PCT KULLANIM ENDİKASYONLARI a. Sistemik inflamasyonla seyreden infeksiyonların tanısında: Normal insanlarda PCT plasma konsantrasyonu ölçülebilir (< 0.1 ng/ml) düzeyin altındadır. 0.5 ng/ml nin üzerindeki PCT düzeyleri her zaman akut bir inflamasyonu veya infeksiyonu gösterir. Özellikle ağır akut bakteriyel infeksiyonlar ve septik inflamasyonda PCT değerleri artarken lokalize bakteriyel infeksiyonlarda ya hiç indüklenmez yada hafif artar (1,12,13,25). b. Bakteriyel infeksiyonların seyri ve tedavinin kontrolünde: Peritonit, yaygın yumuşak doku infeksiyonu, flegmonlar, anastomoz kaçağı, pnömoni, ARDS ve diğer infeksiyonlarda PCT konsantrasyonlarındaki yükselme artmış inflamatuar reaksiyonun işareti olacağından tanının yeniden gözden geçirilmesi gerekir. İnflamatuar bir odağın başarılı cerrahi eliminasyonu veya yeterli antibiyotik tedaviye yanıt, azalmış PCT değerleri ile karakterizedir (26). c. Sepsis, şok ve MOYS de tedavi kontrolü ve prognostik araştırmalarda: Sepsis ve MOYS un monitorizasyonu sırasında uzamış yüksek PCT düzeyleri devam eden inflamasyonu göstereceğinden ileri tanısal girişimler veya tedavi rejiminin değişmesi gerekebilir (27). Devamlı artan PCT düzeyleri kötü bir prognoz göstergesidir (28). Azalan PCT değerleri iyi bir prognoz, inflamasyonda düzelme veya infeksiyona yeterli tedavi yanıtını gösterir (29). d. İnflamasyonun ve sebebi bilinmeyen ateşin kaynağının ayırıcı tanısında: Akut pankreatitin biliyer-toksik etyolojisinin ayırımında (30,31). İnfantlarda menenjitlerin bakteriyel-viral etyolojisinin ayırımında (32-34). ARDS nin bakteriyel-toksik etyolojisinin ayırımında (20). Özellikle immünsüprese hastalarda sebebi bilinmeyen ateşin kaynağının bakteriyel veya nonbakteriyel olduğunun ayırımında (35). Viral veya otoimmün hastalıkların akut bakteriyel infeksiyondan ayırımı (36,37). Akut ateşli yenidoğan ve infantlarda sepsis ve sistemik bakteriyel infeksiyonun erken belirlenmesinde (32,33,38,39). e. Kritik hastaların monitorizasyonu ve kontrolünde: Hematoloji ve onkoloji İmmünsuprese hastaların monitorizasyonu (35). Onkoloji hastalarında ateş etyolojisi ve kemoterapi sonrası nötropenide (40). Transplantasyon Akut organ rejeksiyonu veya akut viral infeksiyonun bakteriyel ve mikotik infeksiyondan ayırımı (41). Transplantasyon sonrası immünsüprese hastalarda bakteriyel infeksiyonun monitorizasyonunda (42). Cerrahi Postoperatif bakteriyel ve infeksiyöz komplikasyonların göstergesi olarak (43). İnfeksiyöz odağın cerrahi eradikasyonundan sonra tedavinin kontrolünde (44). Peritonitte, anastomoz kaçağında, nonspesifik abdominal semptomlarda hastalığın seyrinin monitorizasyonunda. Multipl travmalı hastalarda infeksiyon monitorizasyonunda (45). f. Cerrahi ve dahili yoğun bakımda: Septisemi, sepsis ve MOYS da prognozun belirlenmesinde ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIYS) ile sepsis ayırımında (27,28). 324

5 Yeni Bir İnfeksiyon Belirteci Olarak Prokalsitonin ve Solunum Hastalıklarındaki Önemi Yüksek riskli hastalarda komplikasyonlar ve hastalığın seyrindeki değişiklik hakkında erken bilgi almak için (29). Yanık hastalarındaki inhalasyon injurisinin şiddetinin ve erken prognozunun belirlenmesinde (8,9,46). Yoğun bakımda uzun süre kalan ve mekanik ventilasyondaki hastalarda (42). Çeşitli Hastalıklarda Serum PCT nin Seyri (20) Artmış PCT - Sistemik inflamatuvar reaksiyonun olduğu bakteriyel infeksiyonlar (peritonit) - Parazitik infeksiyonlar (malarya) - Sepsis, MOYS - Yaygın fungal infeksiyonlar - ARDS (bakteriyel etyoloji) - Pankreatit (bilier etyoloji) - Bakteriyel menenjit - Yenidoğan sepsisi - Yaygın cerrahi girişimler sonrası Hafif artmış veya hiç artmamış PCT - Viral infeksiyonlar (hepatit B, HIV) - Otoimmün ve kronik inflamatuvar hastalık - Allerjik reaksiyonlar (tip I-IV) - Sınırlı bakteriyel infeksiyonlar, abseler - ARDS (toksik etyoloji) - Pankreatit (toksik etyoloji) - Viral menenjit - Lokal mikroorganizma kolonizasyonu - Sınırlı cerrahi girişimler Hastalık PCT (ng/ml) Kronik inflamatuvar hastalık < 0.5 Otoimmun hastalık < 0.5 Viral infeksiyonlar (Hepatit B gibi) < 0.5 Hafif veya lokal bakteriyel infeksiyonlar < 0.5 SIYS, multipl travma ve yanıklar Pnömoni Ağır bakteriyel infeksiyonlar, sepsis ve > 2 multi organ yetmezliği SONUÇ (sıklıkla ) PCT serum düzeyi yaygın bakteriyel inflamasyonda artarken nonbakteriyel inflamasyonda ya çok az artmakta ya da hiç artmamaktadır. Bu nedenle bakteriyel nonbakteriyel inflamasyonun ayırıcı tanısında güvenilir bir parametredir. Göğüs hastalıkları pratiğinde PCT; Yoğun bakımda izlenen sepsis şüphesi bulunan olguların belirlenmesinde, ARDS nin bakteriyel-nonbakteriyel etyolojisinin ayırıcı tanısında, Kemoterapi sonrası nötropeni gelişen ve sepsis şüphesi bulunan hastaların erken belirlenmesi ve monitorizasyonunda, Hiçbir infeksiyon odağı gösterilemeyen kan kültürleri negatif yaygın bakteriyel infeksiyon şüphesi bulunan olguların erken tanısında, yararlı olacağı kanısındayız. KAYNAKLAR 1. Karzai W, Oberhoffer M, Meier HA, Reinhart K. Procalcitonin-A new indicator of the systemic response to severe infections. Infection 1997;24: Becker KL, Nylen ES, Cohen R, Snider RH. Calcitonin: Stucture, Molecular Biology, and Actions in Principles of Bone Biology. Acad. Press. 1996;34: Le Moullec JM, Jullienne A, Chenais J et al. The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS 1984; 167: Oberhoffer M, Vogelsang H, Jager L, Reinhart K. Katacalcin and calcitonin immunoreactivity in different types of leukocytes indicate intracellular procalcitonin content. J Crit Care 1999;14: Nylen E, Snider R, Thompson K et al. Pneumonitis- associated hyperprocalcitoninemia. Am J Med Sci 1996; 312: Thomas L. Clinical Laboratory Diagnostics - Use and assesment of clinical laboratory results. 1 st ed, Germany: TU Ranks Verlaasaessellsehaft mbh. 1998;

6 Türker G, Balbay ÖA. 7. Snider RH, Nylen ES, Becker KL. Procalcitonin and its component peptides in systemic inflammation: Immunochemical characterization. J Invest Med 1997;45: Becker KL, O Neill WJ, Snider RH et al. Hypercalcitonemia in inhalation burn injury: A response of the pulmonary neuroendocrine cell? Anatomic Record 1993;236: O Neill WJ, Lordan MH, Lewis MS et al. Serum calcitonin may be a marker for inhalation injury in burns. J Burn Care Rehabil 1992;13: Nylen ES, Jeng J, Jordan MH et al. Late pulmonary sequela following burns: Persistence of hyperprocalcitonemia using a 1-57 amino acid N-terminal flanking peptide assay. Respirat Med 1995;89: Braithwaite SS. Procalcitonin-Marker or Mediator? Crit Care Med 1998;26: Al-Nawas B, Krammer I, Shah PM. Procalcitonin in diagnosis of severe infections. Eur J Med Res 1996;1: Steinbach G, Grünert A. Procalcitonin - a new indicator for bacterial infections. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106: Dandona P, Nix D, Wilson MF et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1994;79: De Werra I, Jaccard C, Corradin B et al. Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor necrosis factor receptors, and procalcitonin concentrations: Comparisons in patients with septic shock, cardiogenic shock and bacterial pneumonia. Am. Rev. Crit Care Med 1997;25: Becker KL, Snider RH, Moore CF et al. Calcitonin in extrathyroidal tissues of man. Acta Endocrinol 1979;92: Tabassian AR, Nylen ES, Linnoila RL et al. Stimulation of hamster pulmonary neuroendocrine cells and associated peptides by repeated exposure to cigarette smoke. Am Rev Respir Dis 1989;140: Burch WM. Calcitonin stimulates growth and maturation of embryonic chick pelvic cartilage in vitro. Endocrinology 1984;144: Assicot M, Gendral D, Carsin H et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993;341: Brunkhorst FM, Forycki ZF, Beier W, Wagner J. Discrimination of infectious and non-infectious etiologies of the adult respiratory distress syndrome (ARDS) with procalcitonin immunoreactivity. Clin Intens Care (2nd International Conference on Sepsis in the ICU) 1995;6(Suppl 3): Abstract. 21. Becker KL, Nash U, Silva OL et al. Increased serum and urinary calcitonin levels in patients with pulmonary disorders. Chest 1981;79: Lawn SD, Obeng J, Acheampong JW, Griffin GE. Serum procalcitonin concentrations in patients with pulmonary tuberculosis. Trans R Soc Trop Med Hyg 1998;92: Ghillani PP, Motte P, Troalen F et al. Identification and measurement of calcitonin precursors in serum of patients with malignant diseases. Cancer Res Dec 1989; 49: Türker G. Akciğer kanserlerinde bir tümör belirteci olarak prokalsitoninin yeri. Uzmanlık tezi, Ankara Al-Nawas B, Shah PM. Procalcitonin, a new diagnostic and prognostic marker for infections. Clin Microbiol Infect 1998;4: Whang KT, Steinwald PM, White JC et al. Serum calcitonin precursors in septic and systemic inflammation. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Faist E, Baue AE, Schildberg FW. The immune concequences of trauma, shock and sepsis - Mechanism and therapeutic approaches. 1 st ed, Germany: Pabst Science Publishers, 1997;2: Schröder J, Staubach KH, Zabel P et al. Procalcitonin as a marker of severity in septic shock. Langenbeck s Arch Surg 1999;384: Karzai W, Reinhart K. Sepsis: Definitions and diagnosis. Int J Clin Pract 1998;95:(Suppl) Rau B, Steinbach G, Gansauge F et al. The potential role of procalcitonin and interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. Gut 1997;41: Oezcueruemez PM, Kunz D, Hardt PD et al. Diagnostic relevance of interleukin pattern, acute-phase proteins, and procalcitonin in early phase of post - ERCP pancreatitis. Dig Dis Sci 1998;43: Monneret G, Labaune JM, Isaac C et al. Procalcitonin and C-reactive protein levels in neonatal infections. Acta Pediatr 1997;86: Gendrel D. Assicot M, Raymond J et al. Procalcitonin as a marker for the early diagnosis of neonatal infection. J Pediatr 1996;128: Gendrel D, Raymond J, Assicot M et al. Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. Clin Infect Dis 1997;24: Al-Nawas B, Shah PM. Procalcitonin in patients with and without immunosuppression and sepsis. Infection 1996; 24: Eberhard OK, Haubitz M, Brunkhorst FM et al. Usefulness of procalcitonin for differentiation between activity of systemic autoimmune disease and invasive bacterial infection. Arthritis Rheumatism 1997;40: Schwenger V, Sis J, Breitbart A, Andrassy K. CRP levels in autoimmune disease can be specified by measurement of procalcitonin. Infection 1998;26: Chiesa C, Pacifico L, Mancuso G, Panero A. Procalcitonin in pediatrics: Overview and challenge. Infection 1998; 26: Chiesa C, Panero A, Rossi N et al. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis 1998;26:

7 Yeni Bir İnfeksiyon Belirteci Olarak Prokalsitonin ve Solunum Hastalıklarındaki Önemi 40. Bernard L, Ferriere F, Casassus P et al. Procalcitonin as an early marker of bacterial infeciton in severely neutropenic febrile adults. Clin Infect Dis 1998;27: Staehler M, Hammer C, Meiser B, Reichart B. Procalcitonin: A new marker of differential diagnosis of acute rejection and bacterial infection in patients after heart and lung transplantation. Transplant Immunol 1998;6: Meisner M, Tschaikowsky K, Schmidt J, Schüttler J. Procalcitonin (PCT) - Indications for a new diagnostic parameter of severe bacterial infection and sepsis in transplantation, immunosupression and cardiac assist devices. Cardiovascular Engineering 1996;1: Reith HB, Mittelkötter U, Debus ES et al. Procalcitonin in early detection of postoperative complications. Dig Surg 1998;15: Meisner M, Tschaikowsky K, Hutzler A et al. Postoperative plasma concentrations of procalcitonin after different types of surgery. Intensive Care Med 1998;24: Hergert M, Lestin HG, Scherkus M et al. Procalcitonin in patients with sepsis and polytrauma. Clin Lab 1998;44: Von Heimburg D, Stieghorst W, Khorram-Sefat R, Pallua N. Procalcitonin-a sepsis parameter in severe burn injuries. Burns 1998;24: Yazışma Adresi Gamze TÜRKER Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Keçiören/ANKARA 327