METABOLİK ve ENDOKRİN HASTALIKLARDA UYKU BOZUKLUKLARI

Transkript

1 METABOLİK ve ENDOKRİN HASTALIKLARDA UYKU BOZUKLUKLARI Doç. Dr. Fatih Tanrıverdi Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġç Hastalıkları A.B.D. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları B.D.

2 AMAÇ ve KONUNUN ÖNEMĠ Kronik endokrin-metabolik sistem hastalıklarında görülen uyku bozukluklarını tanımlamak ve bu konunun birinci basamakta farkındalığını artırmak Tüm dünyada uyku bozukluklarının sık olması ve metabolik hastalıkların da pandemi düzeyine gelmesi, ve her iki problemin arasındaki epidemiyolojik ve nedensel iliģkilerin olması konunun klinik önemini ortaya koymaktadır

3 Diyabette uyku bozuklukları Ġnsülin direnci ve MS da uyku bozuklukları Obezitede uyku bozuklukları Muhtemel mekanizmalar ve patogenez Diğer endokrin sistem hastalıklarından hipotiroidide görülen uyku bozuklukları Tanı ve tedavi yaklaģımı Özet ve Sonuçlar

4 Uyku Bozuklukları Metabolik Hastalıklar DM MS-IR Obezite

5 DĠABETES MELLĠTUS Ġnsülin eksikliği, yokluğu veya insülin direnci sonucu meydana gelen, karbonhidrat, lipid ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açan bir hastalıktır Glisemik kontrolün evresi Normal (mg/dl) IFG/IGT Diyabet Açlık Plazma Glukozu < OGTT (2. saat tokluk glukozu) < ADA Diabetes Care, 1997 ADA Diabetes Care, 2004

6 TÜRKĠYE DE DĠYABET (1998) (2000) DM BGT (2002) DM (2025) TURDEP : %7 TURDEP : %13 TEMD-ERCĠYES ÜNĠVERSĠTESĠ ( ) (n: 4309) TÜRKĠYE GENELĠ: %11.7 DM, %8.5 BAG, OBEZĠTE: %36.1 WHO Diabetes Report 2000 I.Satman ve ark., Diabetes Care 25: , 2002

7 Otonom nöropati olan diyabetik hastalarda % 26 oranında OSA saptanmıģtır (23 vs. 25 hasta yaģ, VKĠ eģleģmiģ) Ficker JH, Eur Respir. J, 1998 Tip 2 diyabetik hastalarda yapılan yaklaģık 900 hastanın dahil edildiği 4 çalıģmada PSG ile OSA prevalansı % 73 olarak bildirilmiģtir (obez ve yaģlı hastalar alınmıģtır) Resnick HE 2003, Einhorn D 2007, Aronsohn RS 2010, Foster GD 2008 Tip 1 diyabetik hastalarda kontrollere göre anlamlı olarak yüksek oranda OSA saptanmıģtır (%17.2 vs. %5.1, P=0.01) van Dijk M, Diabetologia, 2011

8 Diabetes Care, 26 (3); DĠYABETĠK hasta ve 4402 diyabetik olmayan KVH riski taģıyan kontrol Tip 2 diyabetiklerde uyku ile iliģkili solunum bozuklukları anlamlı olarak sık Ancak veriler kiloya göre yeniden analiz edilince OSA daki temel etken VKĠ Solunumun santral konrolündeki bozukluk nedeniyle oluģan periyodik solunum oranı diyabetiklerde kilodan bağımsız yüksek bulunmuģtur Santral uyku apne sendromları altında sınıflanan periyodik solunum

9 110 tip 2 DM tanısında HBS (huzursuz bacaklar sendromu) oranı %27 (normal populasyonda %3-15) ve uyku kalitesinde bozulma %45 oranında saptanmıģ (yaģ, perifreral nöropati ve HBS ile iliģkili) Lopes LA, Diabetes Care, 2005 Kontrollü bir çalıģmada (124 DM vs. 87 kontrol) HBS prevalansı anlamlı olarak yüksek saptanmıģ (% 17.5 vs. % 5.5) Merlino G, Sleep, 2007 ÇalıĢmaların bir kısmı diyabette görülen HBS nin polinöropatiye bağlı olduğunu göstermiģ ve nöropatik ağrı tedavisinin dopaminerjik tedaviden daha etkili olduğunu bildirilmiģtir Polydefkis M, Neurology 2000; Gemignani F, J Pripher Neuropathy, 2007

10 Ġnsomni (uykusuzluk) dünyada en sık görülen uyku problemlerinden biridir Diyabet ile insomni arasındaki iliģki az sayıda çalıģmada gösterilmiģ ve insomni ile nedensel bakımdan ile zayıf iliģki bulunmuģtur Scomro RP, Sleep Med, 2001 Ancak kısa uyku süresinin insülin direnci ve Tip 2 DM için önemli bir risk faktörü olduğu daha fazla sayıda çalıģmada gösterilmiģtir Vgontzas AN, Diabetes Care, 2009 Sleep debt study : (6 gece 4 saat uyku kısıtlaması) Glukoz toleransı AkĢam kortizol düzeyleri Sempatik sinir sistem aktivitesi Spiegel K, Lancet, 1999

11 Hipersomniler (aģırı uykululuk) genelde EDS ile karakterizedir ve diyabetik hastalarda OSA, insomni ve HBS olduğunda sık görülür EDS diyabetik hastalarda %15 oranında saptanmıģ ve OSA, obezite ve yaģtan bağımsız bir iliģki gösterilmiģ Bixler EO & Vgontzas AN, Endo Meeting, 2001 TNF-alfa ve IL-6 gibi inflamatuar sitokinlerin EDS ve yorgunluğa neden olduğu hipotezini destekleyen çalıģmalar mevcut Vgontzas AN, Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome, Sleep Medicine Reviews, 2005

12 Ġnsülin direnci (IR) ve Metabolik sendrom (MS) MS; KVS (x2) ve Tip 2 diyabet (x5) riskini belirgin artıran birbiri ile iliģkili çeģitli metabolik risk faktörlerinin bir araya geldiği bir klinik antiteyi temsil eder. Ancak halen patofizyolojik olarak iyi tanımlanmamıģtır En temel özelliği insülin direncinin olmasıdır ve abdominal obezite de sendromun belirleyicilerindenir NCEP- ATP III kriterine göre MS için aşağıdakilerden üçü olmalı: 1. Glikoz intoleransı (AKŞ > mg/dl) veya insülin direnci MS? 2. Bel çevresi (erkekte > 102 cm; kadında > 88cm) 3. Hipertansiyon ( 130/85) 4. Yüksek serum TG (> 150 mg/dl) 5. Düşük serum HDL-C (erkekte < 40 mg/dl; kadında < 50 mg/dl)

13 Bazı uyku apneik hastanda belirgin anatomik bozukluğun olmaması MS ile OSA birlikteliği ilk kez 90 ların sonunda Z sendromu olarak tanımlanmıģtır CPAP tedavisi ile metabolik bozuklukların düzelmediğini gösteren çalıģmaların olması Vilcox I Thorax, 1998 Obeziteden bağımsız olarak insülin direnci olan olgularda uyku bozuklukları olması Kronik insomni ve OSA gibi uyku bozukluklarının insülin direnci ve IR ye bağlı salgılanan bazı sitokin ve büyüme faktörlerinin boyunda doku proliferasyonu ve yumuģak doku ödemine neden olması MS a ve obeziteye yol açabileceği artık kabul görmektedir.. ĠNSÜLĠN DĠRENCĠ ve MS UYKU BOZUKLUKLARINA NEDEN OLABĠLĠR MĠ? Vgontzas AN, Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome, Sleep Medicine Reviews, 2005

14 Bel çevresinde cm lik artıģ (viseral obezite) OSA riskini 4 kat artırır Vgontzas AN. JCEM, 2000 Prediyabetik (BAG veya OGTT), insülin direnci olan bireylerde HBS sık saptanmıģtır Schlesinger I, Mov Disord, 2009; Bosco D, J. Neurol. Sci., 2009 Prospektif bir epidemiyolojik çalıģmada (1780 erkek, 1785 kadın) ilk defa yüksek bazal insülin düzeylerinin ve IR nin 6 yıl sonra OSA geliģimi ile anlamlı iliģkili olduğu gösterilmiģtir Balkau B, Diabetes Care, 2010

15 OBEZĠTE

16 VKI= Vücut ağırlığı (kg) / Boy² Normal: kg/m 2 ; Fazla kilolu: kg/m 2 ; Obez: 30 kg/m 2 > Health Risks Associated with Obesity Premature death Type 2 diabetes Heart disease High blood cholesterol Stroke Hypertension Gallbladder disease Osteoarthritis (degeneration of cartilage and bone in joints) Sleep apnea Asthma Breathing problems Increased surgical risk Cancer (endometrial, colon, kidney, gallbladder, and post-menopausal breast cancer) Complications of pregnancy Menstrual irregularities Hirsutism (presence of excess body and facial hair) Stress incontinence (urine leakage caused by weak pelvic-floor muscles) Psychological disorders such as depression Psychological difficulties due to social stigmatization (Adapted from

17 30-69 yaģ arasındaki obez hastalardaki OSA prevalansı kadında % 11-46, erkekte ise % Young T J App Phys,2005 Vücut ağırlığındaki 10 kg lık artıģ OSA geliģimini 2 kat artırdığı ve VKI deki her 6 kg/m2 lik artıģ OSA riskini 4 kattan fazla artırdığı gösterilmiģtir Vgontzas AN. JCEM, 2000; Shinhora E, J Intern Med., 1997 Prospektif bir populasyon çalıģmasında (n: 690) %10 luk kilo artıģı 6 kat OSA artıģına neden olmuģ, ve %10 luk kilo verilmesi ile AHI inde %26 lık azalma sağlanmıģ Peppard PE, JAMA, 2000

18 Obezitede uyku süresi ve kalitesi (uyku derinliği azalır - SWS süresi azalır), özellikle OSA nedeniyle, bozulmakta ve bu durum kısır döngü Ģeklinde obeziteyi daha kötü hale getirmektedir. Beccuti G., Sleep and obesity, 2011 (review) (SWS fazında GH salgılanır. AzalmıĢ SWS GH azalmasına ve kortizol artıģına neden olur)

19 Obezite hipoventilasyon sendromu (OHS): OBEZĠTE + KRONĠK DĠÜRNAL ALVEOLAR HĠPOVENTĠLASYON + UYKU ĠLE ĠLĠġKĠLĠ SOLUNUM BOZUKLUĞU (%90 ında OSA mevcut, %10 uyku hipoventilasyonu) OSA DE OHS prevalansı %10-15 olarak tahmin edilmekte Pulmoner hipertansiyon, kor pulmonale, hipersomni, polisitemi,hipoksi, bozulmuģ uyku yapısı ve sebebi açıklanamayan hipoventilasyon, klinik özellikleridir; ve erken mortaliteye neden olur Obeziteye bağlı solunum mekaniklerinin bozulması, artmıģ solunum yükü, leptin direnci nedeniyle azalmıģ solunumsal uyarısı.sorumlu tutulmuģ Erken tanı ve uygun tedavi önemli ve PSG tanı ve ayırıcı tanıda gerekli Mokhlesi B, Obesity hypoventilasyon syndrome: A State-of-Art-Review Respir Care., 2010 Mr. Pickwick in serüvenleri Joe karakteri

20 Metabolik hastalıklardaki uyku bozukluklarının patogenezi 1. Uyku bozukları kronik metabolik problemlere neden olur (hipoksi, oksidatif stres, HPA aks ve sempatik sinir sistemi aktivasyonu, iģtah nöroendokrinolojisindeki değiģiklikler, inflamatuar sitokinler ) 2. Metabolik hastalıklar uyku bozukluklarına neden olur: Diyabete bağlı hipoksi ve hiperkapniye solunum cevabının azaldığı ratlarda gösterilmiģ Leptin direnci solunum depresyonuna neden olur Otonom nöropati OSA ve HBS ye neden olabilir Obezite ve insülin direnci boyunda yumuģak dokuda ödem, proliferasyon veya inflamasyona neden olur Ġnflamatuar sitokinlerin mumtemel etkileri bildirilmiģ.

21 OSA Tip 2 diyabet Aralıklı hipoksi Uyku bölünmesi / yoksunluğu OBEZİTE Oksidatif stres Nörohumoral değişiklikler (HPA aks, SS akt., GH aksı?) İnsülin Direnci INFLAMASYON Hipertansiyon MS Esra Tasali and Mary S. M. Proc Am Thorac Soc Vol 5. pp , 2008 Dislipidemi

22 Diğer endokrin sistem hastalıklarında görülen uyku bozuklukları Hipotiroidi toplumda %2-5 civarında görülür ve en sık nedeni kronik otoimmün tiroidittir (hashimoto tiroiditi ) Kilo artıģı, metabolik bozukluklar, halsizlik, yorgunluk, hipersomni ve gün içi artmıģ uykululuk hali, apatik görünüm, seste kabalaģma.. Hastalardaki en önemli uyku problemi OSA dır, ancak santral uyku apnesi de bildirilmiģtir (Grunstein RR, Am J Med., 1988) Uyku apnesinin muhtemel sebepleri; ÜSY da mukoprotein depolanması, kas fonksiyonlarının bozulması, ventilatuvar kemoreseptör duyarlılığında azalma.

23 Primer OSA ve hipotiroidi ile birlikte olan OSA klinik olarak karıģabilir OSA lı hastaların % inde önceden bilinmeyen hipotiroidi bildirilmiģ ve tiroid hormon replasmanı ile OSA da gerileme var Skjodt NM, Am.J Crit. Care Med, 1999; Winkelman JW, Sleep, hasta; %9.3 klinik hipotiroidi; genel populasyonda % 5.9 Özellikle obez OSA li kadın hastalarda rutin TSH ölçümü yapılmalı.. High prevalence of previously unknown subclinical hypothyroidism in obese patients referred to a sleep clinic for sleep disordered breathing. Nutr Metab Cardiovasc Dis Oct;14(5): Resta O, Pannacciulli N, Di Gioia G, Stefàno A, Barbaro MP, De Pergola G. 78 hasta; %11.5 daha önce bilinmeyen hipotiroidi

24 Tanısal yaklaģım Diyabet, obezite, MS-IR, PCOS*, hipotiroidi gibi kronik metabolik hastalığı olan her hastada uyku problemi sorgulanmalı Uyku ile ilgili bozukluklar 3 ana semptom ile kendini belli eder: 1. Insomni-uykusuzluk (uykumu alamıyorum, dalamıyorum) 2. Hipersomni (gündüz aşırı uykululuk, yorgun olarak uyanma) - OSA, uyku ile ilişkili solunum bozuklukları - narkolepsi 3. Parasomni (Gece içinde uyku ya da uyanıklıklar sırasındaki hareket veya davranışlar) - Huzursuz bacak sendromu Birinci basamak için hazırlanmış tanıya yönelik anketler? Kesin tanı ve ayırıcı tanı için ilgili uzmana yönlendirme

25 Tedavi yaklaģımı Uyku problemi saptanan diyabetik, obez ve IR olan hastalar Diyabet ve obezitenin uygun tedavisi Uyku problemine yönelik tedavi Hipotiroidide öncelikle eksik düzeyleri normalize edilmeli, 2. aşamada uyku problemi tedavi edilebilir

26 Özet ve Sonuçlar 1. Tip 2 diyabette obeziteden bağımsız olarak OSA, santral uyku apnesi, HBS, EDS problemleri sık görülür ve uzun süreli diyabeti olan hastaların en az % kadarında bir uyku problemine rastlanır. 2. IR, PCOS ve MS in komponentlerinden abdomnal obezite OSA riskini artırır ve bu hastalarda uyku problemleri geliģirse diyabete gidiģ hızlanır.

27 Özet ve Sonuçlar 3. Obezitede %50-70 civarında OSA görülür ve % 10 kilo verlince AHI %25 azalır, ancak OSA nın hastaların kilo vermesinde önemli engel olduğu düģünülmektedir.. 4. Hipotiroidi ve subklinik hipotiroidi de toplumda sık görülür, OSA ve santral apne ile birlikteliği gösterilmiģtir. OSA lı hastaların yaklaģık %5-10 civarında hipotiroidi gösterilmiģtir.. OSA lı kadın hastalarda rutin TSH taraması önerilmektedir

28 ÖYLE KOLAY BİR SANAT DEĞİLDİR UYUMAK. ONUN UĞRUNA BÜTÜN GÜN UYANIK DURMAK GEREKİR F. NİETZSCHE UYKUYU HAFİF ÖLÜM, ÖLÜMÜ DE AĞIR UYKU BİL. MUHAMMED İKBAL

29 Teşekkürler

30 Polikistik over sendromu (PKOS) fertil çağdaki kadınların%8-10 unda görülen metabolik bir sorundur PCOS lu premonapozal kadının alındığı bir çalıģmada VKĠ eģleģmiģ kontrolere göre OSA riski 5-30 kat fazla bulunmuģtur (prevalans %17-56) Vgontzas AN, JCEM, 2001; Tasali E, JCEM, 2008 PCOS lu genç obez kadınlarda OSAnın CPAP ile tedavisi insülin sensitivitesini düzeltmiģ ve sempatik aktiviteyi azalttığı gösterildi Tasali E, JCEM, 2011 PCOS da insülin direnci ve diyabet geliģiminin önemli belirleyicilerinden birisi OSA.

31 5. Diyabet, obezite, MS-IR, PCOS, hipotiroidi gibi kronik metabolik hastalığı olan her hastada uyku problemi sorgulanmalı ileri tanı ve ayırıcı tanı için ilgili uzmana hastalar yönlendirilmelidir 6. Diyabet, obezite, MS-IR gibi durumlarda primer hastalığın tedavi baģarısı için uyku problemine yönelik tedavi giriģimleri genellikle gereklidir..

32 AKROMEGALĠ Genel toplumda sık görülmez ve GH salgılayan hipofiz adenomlarına bağlı geliģir GH ve IGF-I yüksekliği ile klinik bulgular oluģur Anatomik ve metabolik bozukluklar görülür Akromegalide uyku apne sendromu (en sık OSA ancak santral (%20) ve mikst olabilir) sıklığı %45-80 oranında bildirilmiģ Grunstein RR., Ann. Intern. Med., 1991; Weiss V., J. Endocr. Invest.; 2000 Kraniyal deformiteler, faringeal yumuģak doku hipertrofisi, makroglosi,, GH-IGF-I yüksekliğine bağlı solunum merkezi inhibisyonu.. Muhtemel mekanizmalar Tam kür sağlansa bile OSA düzelmeyebilir, yeterince çalıģma yok.

33 ERĠġKĠNDE GH EKSĠKLĠĞĠ Son yıldır eriģkinde GH eksikliği klinik antite olarak kabul edilmektedir Hipofiz adenomları ve tedavisi, Sheehan sendromu ve kafa travmaları en sık GH eksikliği nedenleridir GH ve IGF-I düģüklüğüne bağlı; halsizlik, yorgunluk, abdominal obezite, dislipidemi, kas oranında artma, biliģsel bozukluklar ve hafıza problemleri.. Tanrıverdi F, Expert Rev Pharm. Out. Res.; 2006 ; Endo Guideline, JCEM,2011 OSA ya bağlı GH aksında bozulma saptanmıģ ve bu durum bazı metabolik bozukluklardan sorumlu olabilir? GH eksikliğine bağlı uyku bozuklukları konusu halen araģtırılmakta GH GH eksikliğinde eksikliği olan EDS Sheehan artmıģ sendromlu ve SWS süresi hastalarda uzamıģ daha olarak çok saptanmıģ NREM, daha az REM uyku tesbit edildi. GHRT nin uyku parametreleri üzerine bir etkisi tespit Copinschi edilemedi G., JCEM, 2010