nmede mikrobaloncuklar ile sonotromboliz reperfüzyon sonras intrakraniyal kanamay öngörebilir

Transkript

1 nmede mikrobaloncuklar ile sonotromboliz reperfüzyon sonras intrakraniyal kanamay öngörebilir L. Dinia, MD M. Rubiera, MD, PhD M. Ribo, MD, PhD O. Maisterra, MD G. Ortega, MD M. del Sette, MD, PhD J. Alvarez-Sabin, MD, PhD C.A. Molina, MD, PhD Yaz flma adresi ve reprint istekleri için Dr. Carlos A. Molina, Unitat Neurovascular, Hospital Universitari Vall d Hebron, Universitat Autonoma de Barcelona, Passeig Vall d Hebron , Barcelona, spanya cmolina@vhebron.net ÖZET Girifl: Ultrason ile aktive edilen mikrobaloncuklar (MB) p ht y k m n kolaylaflt rmas na ra men hayvan modellerinde MB aktivasyonunun kan-beyin bariyerinin bozulmas na ve kanamaya neden oldu u gösterilmifltir. Biz de akut inmede MB nin sa lad sonotromboliz sonras hemorajik transformasyon (HT) riskini incelemeyi amaçlayan vaka-kontrol çal flmas yürüttük. Yöntemler: nme bafllang c ndan sonraki 3 saat içinde V doku plazminojen aktivatörü (tissue plasminogen activator, tpa) ile tedavi edilen toplam 296 akut inme hastas n de erlendirdik. Hastalardan 188 ine tpa bolusundan sonra 2 saat sürekli TKD monitorizasyonu ile 2.5 mg MB 3 doz halinde uyguland (MB grubu). Bu hastalar, geçmiflteki 98 inme hastas yla (kontrol grubu) karfl laflt r ld. HT varl ve kapsam 24. saat BT de kör olarak de erlendirildi. Bulgular: 1, 2, 6 ve 12. saatlerdeki rekanalizasyon oranlar kontrol grubuna göre MB grubunda daha yüksekti (p < 0.05). MB uygulamas nda hemorajik infarkt riski daha yüksekti (H )1-H 2 (%21 ve %12, p = 0.026) ve 24. saatte klinik düzelme daha iyiydi (%54.9 ve %31.1, p = 0.004). Her iki gruptaki parenkimal hematom (PH)1-PH2 ve semptomatik intrakraniyal kanama oranlar benzerdi. Ayr ca, MB nin sa lad sonotromboliz sonras kanaman n boyutu reperfüzyon zaman ile ilintiliydi. Erken (<6 saat) rekanalizasyon MB grubunda H yi ba ms z olarak öngörüyordu (odds oran 6.3, %95 güven aral ), fakat kontrol grubunda bu iliflki yoktu. Gecikmifl rekanalizasyon (>6 saat) veya rekanalizasyon geliflmemesi hem MB (p = 0.024) hem kontrol gruplar nda (p = 0.045) PH1-PH2 ile iliflkiliydi. Sonuç: Bu hipotez oluflturan çal flma mikrobaloncuklar uygulanmas n n erken rekanalizasyon ve yüksek oranda hemorajik transformasyon ile iliflkili oldu unu göstermektedir, fakat semptomatik intrakraniyal kanama riskini artt rmad görülmektedir. Buna karfl n, bu verilere dayanarak kesin yarg lara var lamaz. Neurology 2009;73: SÖZLÜK CLOTBUST = Combined Lysis of Thrombus by Ultrasound Trial; KBB = kan-beyin bariyeri; DM = diabetes mellitus; ECASS = European Cooperative Acute Stroke Study; FDA = G da laç daresi; H = hemorajik infarkt; HT = hemorajik transformasyon; HTN = hipertansiyon; KA = internal karotis arter; MB = mikrobaloncuklar; OSA = orta serebral arter; NIHSS = NIH nme Skalas ; PH = parenkimal hematom; SKB = sistolik kan bas nc ; S KK = Semptomatik ntrakraniyal Kanama; TKD = transkraniyal Doppler; TIBI = Serebral skemide Tromboliz; tpa = doku plazminojen aktivatörü; TUCSON = Klinik Sonotrombolizde Ultrason; US = ultrason. Ultrason ile Kombine Trombüs Y k m Çal flmas nda (The Combined Lysis of Thrombus by Ultrasound Trial, CLOTBUST) akut iskemik inmede sürekli 2 MHz transkraniyal doppler (TKD) monitorizasyonunun, doku plazminojen aktivatörü (tpa) ile sa lanan arteriyel rekanalizasyonu artt rd gösterildi. 1 Yak n zamanlarda da, mikrobaloncuk (MB) uygulamas n n ultrason (US) ile sa lanan sonotrombolizin h zlanmas na neden oldu u gösterildi. Böylece, tam ve h zl arteriyel rekanalizasyon geliflti. 2 US ile trombüs çevresindeki s v n n hareket etmesinin sa lanabildi i gösterilmektedir (mikroak nt ), böylece t kanma çevresinde tpa n n kar flmas ve ilaç konsantrasyonunun artmas kolaylafl r. 3 5 Ayr ca, US ile geliflen bas nç dalgalar tpa n n fibrin a n içine girmesini teflvik eder. US kullan ld nda, MB ses enerjisinin yans ma ve emilimini artt r r. US ile aktivasyon s ras nda MB, patlayana kadar sürekli enerjinin emilimine neden olacak dalgalar ve rezonans Stroke Unit (L.D., M.d.S.), Department of Neurology, University of Genova, San Martino Hospital, talya ve Unitat Neurovascular (M. Rubiera, M. Ribo, O.M., G.O., J.A.-S., C.A.M.), Hospital Universitari Vall d Hebron, Universitat Autonoma de Barcelona, spanya. Beyan: Yazar beyanlar makalenin sonundad r. Copyright 2009 by AAN Enterprises Inc. 365

2 oluflturur, böylece trombüse ses enerjisi yay - l r. 6 Bu nedenle, US arac l kl MB y k m US nin p ht çözücü etkisini h zland r r. 7 Trombolitik ilaçlar olmad nda dahi MB nin p ht çözülmesini h zland rabilmesine karfl n MB aktivasyonu endotele de zarar verebilir, bu nedenle hayvan modellerinde de kan-beyin bariyerinin y k lmas na ve mikrovasküler kanamalara neden oldu u görülmüfltür Arteriyel rekanalizasyonun zamanlamas klinik son durumun yan s ra hemorajik transformasyon (HT) riskinin de belirlenmesinde önemlidir: akut inmede gecikmifl rekanalizasyon (belirtilerin bafllamas ndan 6 saat) HT riskini ba ms z olarak öngörebilir. 11 Radyolojik olarak belirlenen HT nin boyutlar çok farkl l k gösterir, petefliyal hemorajik infarkttan (H ) kitle etkisi gösteren genifl parenkimal hematoma (PH) kadar çeflitli flekillerde geliflebilir. H, erken baflar l rekanalizasyon ve daha iyi klinik son durumun bulgusu olarak görülmektedir. 12 Biz de, akut iskemik inmede galaktoz temelli MB ile sa lanan sonotromboliz sonras HT riskini incelemek amac yla vaka-kontrol çal flmas yürüttük. YÖNTEMLER Hedef popülasyon belirtilerin bafllang - c ndan sonraki 3 saat içinde baflvuran akut iskemik inme hastalar n içermekteydi. nme bafllang c hastan n nörolojik bulgu olmadan görüldü ü son an olarak tan mland. Birbirinin ard s ra baflvuran orta serebral arter (OSA) sulama alan ndaki laküner olmayan inme hastalar n prospektif olarak de erlendirdik. Acil servise ulaflt ktan sonra çal flmaya dahil edilmeden hastalara standart nörolojik ve kardiyolojik muayeneler, acil karotis US ve TKD, EKG, biyokimya ve kontrasts z BT incelemeleri yap ld. fiubat 2005 ten Ocak 2008 e kadar ard s ra baflvuran ve inme bafllang c ndan sonraki 3 saat içinde TKD ile OSA da t kanma saptanan akut iskemik inme hastalar n de erlendirdik. Bu hastalar n aras ndan optimal zamansal pencereye sahip 3 saat içinde tpa aday olanlar n hepsine 2 saat sürekli TKD monitorizasyonu ile MB uyguland. OSA t kanmas olan 258 hastadan antikoagulan kullanan hastalar (n 18), TKD monitorizasyonu için zamansal pencerenin suboptimal oldu u hastalar (n 22), beklenen HT riski yüksek oldu u için 85 yafl n üstündeki hastalar (n 13), nörolojik bulgulardaki spontan düzelmenin dramatik oldu u hastalar (n 9) ve ilk BT de OSA sulama alan n n %33 ünden fazlas nda erken infarkt bulgular olan hastalar (n 8) çal flma d fl nda b rakt k. Sonuç olarak, çal flmaya 188 hasta dahil edildi ve bu hastalara, 2 saat sürekli TKD monitorizasyonu ile tpa bolusunu takiben 2, 20 ve 40. dakikalarda 3 doz halinde 2.5 mg galaktoz temelli MB uyguland (MB grubu). Hangi hastalara TKD monitorizasyonu ile MB uygulanaca na hangilerine uygulanmayaca na tedavi eden hekim karar verdi. Dahil edilen hastalar, Haziran 2003 ten Ocak 2005 e kadar de erlendirilen tpa ve 2 saat TKD monitorizasyonu ile tedavi edilen geçmiflteki 98 inme hastas yla karfl laflt r ld (kontrol grubu). tpa bolusundan sonraki ilk 24 saat içinde rekanalizasyonun hem zamanlamas hem derecesi kaydedildi. Yirmi dördüncü saatteki BT de HT varl ve boyutlar kör olarak de erlendirildi ve H 1, H 2, PH1 ve PH2 olarak s n fland r ld. Standart protokol onay, kay tlar ve bilgilendirilmifl onamlar. Tüm hastalardan veya yak nlar ndan bilgilendirilmifl onam al nd. Çal flma, Vall d Hebron Hospital etik komitesi taraf ndan onayland. Klinik de erlendirme. lk de erlendirme s ras nda ve belirtilerin bafllang c ndan sonraki 6, 12 ve 24. saatlerde NIH inme skalas (NIH Stroke Scale, NIHSS) ile inmenin klinik ciddiyeti de erlendirildi. NIHSS e itimli bir nörolog veya e itimli k demli nöroloji asistan taraf ndan yap ld. Erken nörolojik kötüleflme veya düzelme ilk de erlendirmeden 24 saat sonraki NIHSS skorunun 4 puan art fl ya da azalmas fleklinde tan mland. NIHSS skorunda 4 puan art fla neden olan klinik kötüleflme ve kanama bu nörolojik kötüleflmenin en olas nedeni oldu unda intrakraniyal kanama semptomatik (S KK) olarak kabul edildi. Ayr ca, S KK riskini araflt rmak için NIH (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) tan m da kullan ld (herhangi bir kanama ve herhangi bir klinik kötüleflme). TKD de erlendirmesi. Baflvuru s ras nda acil serviste tpa uygulamas ndan önce 1 kanall 2 MHz donan m (Spencer Technologies, Seattle, WA ya da DWL Multi-Dop X4) ile standart TKD incelemesi uyguland. Her iki birim de, G da laç daresi nin (Food and Drug Administration, FDA) onaylad 2 MHz puls dalga tan sal transduser ile donat ld. Yay lan güç ç kt s mümkün olan maksimum düzeye ayarland ve seçici insonasyon derinli i FDA onayl eflik olan 750 mw un alt nda tutuldu. Örnek hacimler veya insonasyon kap lar güç-hareket Doppler birimleri (Spencer Technologies M mode) için 3 6 mm ve tek kanall transkraniyal Doppler birimleri (Multi-Dop X4) için mm fleklinde ayarland. TKD de erlendirmesi, akut inme s ras nda rekanalizasyon monitorizasyonu aç s ndan büyük tecrübesi olan 2 sertifikal ultrason uzman taraf ndan yap ld. Arteriyel t kanma tan - s için standart tan sal ölçütler serisi kullan ld. Proksimal OSA t kanmas, Beyin skemisinde Tromboliz (Thrombolysis in Brain Ischemia, TIBI) derecelendirme sistemine 15 göre ayn taraftaki anteriyor serebral arter ve posteriyor serebral arterde ak m ile birlikte insonasyon derinli inde OSA boyunca minimum ak m sinyalinin varl fleklinde tan mland. Distal OSA t kanmas, ayn taraftaki komflu arterlerde ak m sinyali ile birlikte semptomatik arterde karfl taraftaki OSA ile karfl laflt r ld nda %30 dan az ak m ile künt veya kesik kesik sinyaller fleklinde tan mland. OSA t kanmas n n yeri belirlendikten sonra rezidual ak m sinyallerinin sürekli monitorizasyonu Marc 500 head frame (Spencer Technologies) ile yap ld. Görüntülemek için TIBI skalas ile ölçülen en kötü rezidual ak m (TIBI 1 3) derinli i seçildi. tpa MB uygulamas ndan sonraki ilk 2 saat içinde rekanalizasyon TKD ile sürekli monitorize edildi. Tüm hastalarda, 1 ve 2. saatlerde rekanalizasyon durumu kaydedildi. Sürekli TKD monitorizasyonundan sonra erken ( 6 saat) veya geç ( 6 saat) rekanalizasyonun zaman n belirlemek için tpa bolusunun 6 ve 12. saatlerinde TKD kaydedildi. nme bafllang c ndan sonraki 24 saat içinde nörolojik kötüleflme oldu unda ek TKD incelemesi yap ld. 366 Neurology 73 September 8, 2009

3 Önceki incelemede ak m olmamas veya minimum düzeyde ak m olmas na karfl n künt veya kesik kesik sinyaller oldu unda TKD de rekanalizasyon k smi fleklinde tan mland. Diyastol sonu ak m h z normal veya normalin üstünde oldu unda (normal ya da stenotik sinyal) TKD de tam rekanalizasyon karar na var ld. tpa bolusundan rekanalizasyon tamamlanana (k smi veya tam) kadar geçen süre 2 saat sürekli TKD monitorizasyonu s ras nda kaydedildi. Sürekli TKD monitorizasyonu s ras nda p ht y k m h z yay nlanm fl ölçütlere göre ani veya yavafl olarak grupland r ld. 14 Anormal dalga formlar nda de ifliklik olmamas rekanalizasyon geliflmedi ine iflaret etti. MB uygulamas ndan sonra rekanalizasyon, MB ye ba l geliflen ak m sinyalinin sonlanmas ndan sonra kal c olan düzelme fleklinde tan mland. BT görüntüleme çal flmalar. Baflvuruda tüm hastalara inme bafllang c ndan sonraki 3 saat içinde BT yap ld ve 24 saat sonra (ya da h zl nörolojik kötüleflme olmuflsa daha erken) tekrar edildi. lk BT de infarkt sonucu hiperdens OSA bulgusunun varl, erken fokal hipodensite veya fliflme Avrupa Müflterek Akut nme Çal flmas (European Cooperative Acute Stroke Study, ECASS) ölçütlerine göre de erlendirildi. lk BT de akut iskemik ödemden kaynaklanan hipodensitenin boyutu veya fliflme normal, OSA sulama alan n n %33 ü veya OSA sulama alan n n %33 ü fleklinde grupland. HT varl ve tipi yay nlanm fl ölçütlere göre tan mland H, kitle etkisi olmayan petefliyal infarkt ve PH kitle etkisi olan kanama fleklinde tan mland. H de kendi içinde H 1 (küçük petefliler) veya H 2 (birleflme e iliminde petefliler) fleklinde iki gruba ayr ld. PH, hematom infarkt alan n n %30 unu kaplad nda ve kitle etkisi az oldu unda PH1 ve ciddi kitle etkisi olan hematom infarkt alan n n %30 unu kaplad nda PH2 fleklinde s n fland. BT görüntüleme, klinik ve TKD verileri aç s ndan kör olan akut inmede tecrübeli nöroradyolog taraf ndan de erlendirildi. statistiksel analiz. Analizler, SPSS 9.0 yaz l m (SPSS Inc., Chicago, IL) ile yap ld. Gruplar aras farklarda istatistiksel anlaml l k, kategorik verilerde 2 uçlu Fisher n kesinlik testi ve ki kare testi ve sürekli de iflkenler için Kruskal-Wallis testi ve Student t testiyle de erlendirildi. Test edilen de iflkenler aras ndaki ilintiyi do rulamak için Pearson ρ katsay s uyguland. HT olas l, maksimum olas l k oran n temel alan ileri basamakl lojistik regresyon analizi ile de erlendirildi. Tek de iflkenli testte p 0.1 de eri olan de iflkenler dahil edildi. statistiksel anlaml l k, p 0.05 olarak kabul edildi. Tablo Değişken Serilerin demografik verileri, risk faktör profilleri ve ilk klinik bulguları tpa US grubu (n 98) tpa US MB grubu (n 188) p Değeri Yaş, y (ortalama ± SD) Erkek 49 (%50) 90 (%45) 0.46 DM 29 (%28) 36 (%18) 0.18 HTN 58 (%60) 92 (%48) 0.36 NIHSS skoru 18 (15 19) 19 (16 20) 0.78 Glukoz, mg/dl SKB, mmhg Proksimal tıkanıklık 72 (%76) 113 (%69) 0.45 Karotis hastalığı 25 (%26) 47 (%26) 0.87 Kapıdan iğneye, dk Gelişten tedaviye geçen süre dk TKD de tıkanıklık 0.88 İKA terminal 12 (%12) 26 (%14) Proksimal OSA 62 (%63) 113 (%60) Distal OSA 24 (%25) 49 (%26) tpa doku plazminojen aktivatörü; US ultrason; MB mikrobaloncuklar; DM diabetes mellitus; HTN hipertansiyon; NIHSS NIH İnme Skalası; SKB sistolik kan basıncı; TKD transkraniyal Doppler; İKA internal karotis arter; OSA orta serebral arter. BULGULAR OSA t kanmas ile iliflkili akut inme geçiren ve inme bafllang c ndan sonraki 3 saat içinde V tpa ile tedavi edilen toplam 296 hasta (%52 erkek, %48 kad n) de erlendirildi. Demografik veriler, risk faktör profili ve ilk klinik bulgular tabloda gösterilmifltir. Ortalama yafl y ld (yafl aral y l). Ortanca NIHSS skoru 17 idi (çeyrekler aras aral k 15 20). nme bafllang c ile ilk TKD incelemesi aras ndaki zaman aral dakikayd. TKD ile 38 hastada (%13) internal karotis arterde terminal t kan kl k, 175 inde (%60) proksimal OSA t kan kl ve 83 ünde (%27) distal OSA t kan kl saptand. MB ve kontrol gruplar aras nda yafl, ilk NIHSS skoru, p ht y k m, erken BT bulgular, inme alt tipi ve tedaviye kadar geçen zaman benzerdi (tablo). Birinci saatte (MB %32.2 ve kontroller %21), 2. saatte (MB %50.0 ve kontroller %36.7), 6. saatte (MB %63.8 ve kontroller %44.5) ve 12. saatteki (MB %74.3 ve kontroller %56.2) rekanalizasyon oranlar MB grubunda kontrol grubuna oranla daha yüksekti (p 0.05; flekil). Ayr ca, 24. saatte klinik düzelme sa lanan hastalar n oran MB grubunda kontrol grubuna göre daha yüksekti (MB %55 ve kontroller %31, p 0.034). Sonuç olarak, kontrol BT de 65 hastada HT gösterildi. MB uygulanan hastalarda uygulanmayanlara oranla HT oran yüksek olma e ilimindeydi (MB n 48/%26 ve kontroller n 17/%19, p 0.12). Seride saatlerde HT alt tiplerinin da l - m flu flekildeydi: H 1 29 hastada (%9.7), H 2 21 hastada (%7), PH1 4 hastada (%1.3) ve PH2 6 hastada (%2) belirlendi. MB uygulamas nda H 1- H 2 riski (MB 40/%21 ve kontroller 11/%12, p 0.026, odds oran [odds ratio, OR] 5.8, %95 güven aral [CI] ) ve 24. saatteki klinik düzelme derecesi (MB 110/%54.9 ve kontroller 30/%31.1, p 0.004) daha yüksekti. PH1 PH2 (MB 6/%3.3 ve kontroller 4/%3.8, p 0.8), S KK oranlar (MB 5/%2.9 ve kontroller 3/%2.1, p 0.580) ve Nörolojik Hastal klar ve nme Ulusal Enstitüsü S KK (National Institute of Neurological Neurology 73 September 8,

4 Şekil Arteriyel rekanalizasyon yüzdesi MB ve MB dışı gruplarında ilk 12 saatteki arteriyel rekanalizasyon oranları sa 2 sa 6 sa 12 sa Rekanalizasyon yok Vakalar (MB+tPA+US) Kontroller (tpa+us) Rekanalizasyon oranları doku plazminojen aktivatör (tpa) ultrason (US) mikrobaloncuk (MB) gruplarında tpa US grubundan anlamlı derecede yüksekti (**p 0.05). Disorders and Stroke SICH) (MB 10/%5.8 ve kontroller 7/%4.9, p 0.89) her iki grupta benzerdi. Lojistik regresyon analizi ile MB uygulamas - n n daha yüksek H 1-H 2 riski tafl d (%21 MB grubu ve %12 kontrol grubu, p 0.026, OR 5.8, %95 CI ) ve 24. saatteki klinik düzelme derecesinin daha fazla oldu u (MB %54.9 ve kontroller %31.1, p 0.004) gösterildi. PH1-PH2 (MB %3.3 ve kontroller %3.8, p 0.8), S KK oranlar (MB %2.9 ve kontroller %2.1, p 0.580) ve Nörolojik Hastal klar ve nme Ulusal Enstitüsü S KK (National Institute of Neurological Disorders and Stroke SICH) (MB %5.8 ve kontroller %4.9, p 0.89) iki grup aras nda benzerdi. Ayr ca, MB ile sa lanan sonotromboliz sonras kanama boyutu reperfüzyona kadar geçen zaman ile iliflkiliydi. Erken ( 6 saat) rekanalizasyon MB grubunda H riskini ba ms z olarak öngörebildi (OR 6.3, %95 CI ), fakat kontrol grubunda benzeri iliflki yoktu gecikmifl rekanalizasyon ( 6 saat) veya rekanalizasyon geliflmemesi ( 6 saat) hem MB grubunda (p 0.024) hem kontrol grubunda (p = 0.045) PH1-PH2 ile iliflkiliydi. MB grubunda (%51, %95 CI %41 62) kontrol grubuna (%37, %95 CI %28 46) oranla 3. ayda ba ms zl k (modifiye Rankin Skalas skoru 0 2) sa lanan hastalar n oranlar daha yüksekti (p 0.052). Buna karfl n, mortalite oran MB grubunda (%12) ve kontrol grubunda (%15) benzerdi. TARTIfiMA MB ve US ile etkisi artt r lan V tpa tedavisinin etkilerini konu alan çeflitli deneysel ve klinik çal flmalarda, standart tpa tedavisi alanlara oranla kombine tedavi alan hastalarda daha yüksek rekanalizasyon oranlar bildirildi Çal flmam z, OSA t kan kl olan hastalarda MB olmadan tpa ve US ile tedavi edilen hastalarla karfl laflt r ld nda tpa US MB kombine tedavisinin hem erken rekanalizasyon hem asemptomatik hemorajik transformasyon ile iliflkili oldu unu gösterdi. HT, infarkt sonras görülen s k ve do al bir sonuçtur. Kan beyin bariyerinde (KBB) bozulmaya ba l d r ve olas l kla iskemi s ras nda aktive olan serbest radikaller ve matriks metaloproteinaz yolaklar ndan kaynaklan r. 22 Asemptomatik HT nin, erken reperfüzyon ve iyi son durumu temsil etti i ileri sürülmesine karfl n PH1 PH2 gecikmifl rekanalizasyon ve kötü son durum ile iliflkili olabilir. 12,23 25 Çal flmam zda, hem PH1 PH2 ve S KK geliflmesi sonotromboliz s ras nda MB uygulamas yla iliflkisiz görülmektedir. Hava dolu galaktoz temelli MB kullan lan gözlemlerimiz Klinik Sonotrombolizde Transkraniyal Ultrason (Transcranial Ultrasound in Clinical Sonothrombolysis, TUC- SON) çal flmas ndakinin tersi yönündedir. 26 Sistemik tpa ve US ile perflutren-lipid mikrosfer kombinasyonunun doz-eskalasyon faz 2 çal flmas olan TUCSON çal flmas ikinci doz aflamas nda semptomatik KK oran n n yüksek (%27) olmas nedeniyle erken durduruldu. Çal flmam z, TUCSON çal flmas ndan farkl l k göstermektedir. Çünkü TUC- SON çal flmas nda sürekli infüzyon olarak verilen perflutren-lipid yerine, biz, bolus fleklinde verilen galaktoz temelli MB kulland k. Di er yandan, TUCSON çal flmas nda sadece en yüksek doz aflamalar nda S KK geliflti ve tedavi öncesi ve sonras nda sistolik kan bas nc artan hastalarla s n rl yd. 26 Perflutren-lipid mikrosferlerine dair güvenlik endifleleri nedeniyle mikrosferlerin intrakraniyal kanamay tetikleyecek flekilde dokularda nas l etki etti- ini belirlemek için ileri çal flmalar gerekmektedir. MB uygulanan hastalarda daha yüksek oranda asemptomatik H görülmesi erken rekanalizasyonu temsil etti ini düflünmekteyiz. Baflka bir olas l k da MB nin KBB nin bozulmas na neden olarak reperfüzyon sonras HT olas l n artt rmas d r. Deneysel çal flmalarda, US ile aktive edilen MB kullan m n n KBB yi geçici olarak açabilece i ve böylece US maruziyetine oranla endotel geçirgenli i ve HT riskinin daha fazla olaca gösterildi Di er yandan, MB nin patlamas yla ortaya ç kan flok dalgalar, geniflleyen MB ve damar duvar n n çarp flmas na neden olarak endotel hasar na yol açabilir. 30 Çal flmam z, reperfüzyondan sonraki kanama miktar n n kan-beyin bariyeri y k m n n derecesini yans tabilece i fikrini desteklemektedir. 15 Olas l kla, kal c t kan kl ktan birkaç saat sonra KBB y k m n n ciddiyet ve boyutu reperfüzyondan sonra genifl kanamaya neden olur. Bu bulgu, ge- 368 Neurology 73 September 8, 2009

5 cikmifl rekanalizasyon ya da reknalizasyon geliflmemesiyle PH geliflimi aras ndaki iliflkiyi aç klayabilir. Çal flmam zda bu hasar, tpa US MB uygulamas yla iliflkili görülmemektedir. Çal flmam z n baz k s tl l klar vard r. Karfl - laflt rmalar için geçmiflteki hastalar aras ndan kontroller kulland k, H ile iliflkili hem örneklem boyutu hem de erken rekanalizasyon önceden de- erlendirilmedi. Bu nedenle, küçük örneklem boyutu düflünüldü ünde kontrol grubu H oran ile iliflkili erken rekanalizasyonun belirleyebilecek güçte olmayabilir. lk demografik ve klinik profiller MB ve MB d fl gruplarda benzer olmas na karfl n inme akut faz nda kan bas nc ndaki de iflkenlik ve serum glukoz de ifliklikleri gibi olas kar flt r c faktörler gruplar aras nda HT riskini etkileyebilir. lk özellikler benzer olmas na karfl n küçük örneklem grubu nedeniyle istatistiksel anlaml l a ulaflmayan klinik aç dan anlaml farkl - l klar bulunmaktad r. Ayr ca, çal flmam zda t kan kl k ve rekanalizasyon yapan kifliye ba l olan TKD ile ölçüldü. Sonuç olarak, çal flmam zda ileri basamakl lojistik regresyon analizi ile validasyon olmadan HT olas l n de erlendirdik. Bu çal flma hipotez üretmeye yöneliktir ve bu verilere dayanarak kesin yarg lar oluflturulamaz. BEYAN Dr. Dinia Avrupa Nöroloji Dernekleri Federasyon undan (European Federation of Neurological Societies) burs ald. Dr. Rubiera, Dr. Ribo, Dr. Maisterra, Dr. Ortega, Dr. del Sette, Dr. Alvarez-Sabin ve Dr. Molina aç klama bildirmemekteler. 1 Ocak 2009 da al nd. Son haliyle 9 Haziran 2009 da yay na kabul edildi. KAYNAKLAR 1. Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, et al; CLOTBUST Investigators. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2004;351: Molina CA, Ribo M, Rubiera M, et al. Microbubble administration accelerates clot lysis during continuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 2006;37: Francis CW, Blinc A, Lee S, et al. Ultrasound accelerates transport of recombinant tissue plasminogen activator into clots. Ultrasound Med Biol 1995;21: Siddiqi F, Odrljin TM, Fay PJ, et al. Binding of tissueplasminogen activator to fibrin: effect of ultrasound. Blood 1998;91: Tsivgoulis G, Alexandrov AV. Ultrasound-enhanced thrombolysis in acute ischemic stroke: potential, failures, and safety. Neurotherapeutics 2007;4: Unger EC, Matsunaga TO, McCreery T, et al. Therapeutic applications of microbubbles. Eur J Radiol 2002;42: Dijkmans PA, Juffermans LJ, Musters RJ, et al. Microbubbles and ultrasound: from diagnosis to therapy. Eur J Echocardiogr 2004;5: Dalecki D, Raeman CH, Child SZ, et al. Hemolysis in vivo from exposure to pulsed ultrasound. Ultrasound Med Biol 1997;23: Sheikov N, McDannold N, Vykhodtseva N, et al. Cellular mechanisms of the blood-brain barrier opening induced by ultrasound in presence of microbubbles. Ultrasound Med Biol 2004;30: Meairs S, Alonso A. Ultrasound, microbubbles and the blood-brain barrier. Prog Biophys Mol Biol 2007;93: Molina CA, Montaner J, Abilleira S, et al. Timing of spontaneous recanalization and risk of hemorrhagic transformation in acute cardioembolic stroke. Stroke 2001;32: Molina CA, Alvarez-Sabín J, Montaner J, et al. Thrombolysis-related hemorrhagic infarction: a marker of early reperfusion, reduced infarct size, and improved outcome in patients with proximal middle cerebral artery occlusion. Stroke 2002;33: Demchuk AM, Burgin WS, Christou I, et al. Thrombolysis in brain ischemia (TIBI) transcranial Doppler flow grades predict clinical severity, early recovery, and mortality in patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 2001;32: Alexandrov AV, Burgin WS, Demchuk AM, et al. Speed of intracranial clot lysis with intravenous tissue plasminogen activator therapy: sonographic classification and shortterm improvement. Circulation 2001;103: Fiorelli M, Bastianello S, von Kummer R, et al. Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct: relationship with early clinical deterioration and 3-month outcome in the European Cooperative Acute Stroke Study I (ECASS I) cohort. Stroke 1999;30: Berger C, Fiorelli M, Steiner T, et al. Hemorrhagic transformation ofi schemic brain tissue: asymptomatic or symptomatic. Stroke 2001;32: Cintas P, Nguyen F, Boneu B, et al. Enhancement of enzymatic fibrinolysis with 2-MHz ultrasound and microbubbles. J Thromb Haemost 2004;2: Molina CA, Ribo M, Rubiera M, et al. Microbubble administration accelerates clot lysis during continuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke 2006;37: Alexandrov AV, Mikulik R, Ribo M, et al. A pilot randomized clinical safety study of thrombolysis augmentation with ultrasound-activated perflutren lipid microspheres. Stroke 2008;39: Perren F, Loulidi J, Poglia D, et al. Microbubble potentiated transcranial duplex ultrasound enhances IV thrombolysis in acute stroke. J Thromb Thrombolysis 2008;25: Larrue V, Viguier A, Arnaud C, et al. Transcranial ultrasound combined with intravenous microbubbles and tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: a randomized controlled study. Stroke 2007;38:472. Abstract. 22. Khatri P, Wechsler LR, Broderick JP. Intracranial hemorrhage associated with revascularization therapies. Stroke 2007;38: Thomalla G, Sobesky J, Kö hrmann M, et al. Two tales: hemorrhagic transformation but not parenchymal hemorrhage after thrombolysis is related to severity and duration ofi schemia: MRI study of acute stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator within 6 hours. Stroke 2007;38: Neurology 73 September 8,

6 24. Fiehler J, Boulanger J-M, Kakuda W, et al. Bleeding risk analysis in stroke imaging before thrombolysis (BRASIL): a pooled analysis of T2*-weighted magnetic resonance imaging data of 600 patients. Stroke 2006;37: von Kummer R. Brain hemorrhage after thrombolysis: good or bad? Stroke 2002;33: Barreto AD, Sharma VK, Lao AY, et al. Safety and doseescalation study design of Transcranial Ultrasound in Clinical Sonolysis for acute ischemic stroke: the TUCSON Trial. Int J Stroke 2009;4: Hynynen K, McDannold N, Vykhodtseva N, et al. Noninvasive MR imaging-guided focal opening of the blood brain barrier in rabbits. Radiology 2001;220: McDannold N, Vykhodtseva N, Hynynen K. Targeted disruption of the blood brain barrier with focused ultrasound: association with cavitation activity. Phys Med Biol 2006;51: Fatar M, Griebe M, Stroick M, et al. Neuroprotective effect of combined ultrasound and microbubbles in a rat model of middle cerebral artery infarction. In: ter Haar G, Rivens I, eds. Therapeutic Ultrasound. Melville, NY: American Institute of Physics; 2005: Miller DL, Gies RA. Enhancement of ultrasonicallyinduced hemolysis by perfluorocarbon-based compared to air-based echo-contrast agents. Ultrasound Med Biol 1998;24: Neurology 73 September 8, 2009