Parkinson s Disease Treatment

Transkript

1 REVIEW Parkinson s Disease Treatment Parkinson Hastaliği Tedavisi 1 K. Oguz, 2 H. Ulvi Abstract Parkinson s disease is classified in hypokinetic degenerative movement disorders of the central nervous systemic. Treatment of Parkinson s disease can be divided into three main headings: the first row is receiving medical treatment. In patients who do not benefit enough from drug treatment surgical approach should be considered as an option with proper patient selection. In all patients with Parkinson s disease, supportive therapy should be considered based on the patient s symptoms Keywords: Parkinson s, Medical Treatment, Surgery Treatment Özet Parkinson hastalığı santral sinir sistemiminin hipokinetik degeneratif hareket bozuklukları içerisinde sınıflandırılır. Parkinson hastalığında tedavi 3 ana başlıkta toplanabilir: İlk sırayı ilaç tedavisi almaktadır. İlaç tedavisinden yeterli faydayı göremeyen hastalarda cerrahi tedavi de doğru hasta seçimi koşulu ile bir seçenek olarak düşünülmelidir. Parkinson hastalarının yakınmalarına göre destek tedavisi de önemlidir. Anahtar Kelimeler: Parkinson, Medikal Tedavi, Cerrahi Tedavi Giriş Parkinson hastalığı (PH), beyinde substansia nigrada yer alan dopamin nöronlarının progresif olarak hasara uğramasıyla ile şekillenen nörodejeneratif bir hastalıktır. İlk kez 1817 yılında James Parkinson tarafından Shaking Palsi (titrek felç) adıyla tanımlanan hastalık en sık görülen Parkinsonizm tipidir. Parkinsonizmin kardinal klinik belirtilerini bradikinezi, rijidite, tremor ve postüral instabilite oluşturur. PH, hipokinetik hastalıklar için prototip tablo olup tremor, rijidite, bradikinezi-akinezi ve postüral anormallikler ile karakterizedir. 1 Gumushane Government Hospital, Department of Neurology, Gumushane 2 Ataturk University, Medicine Faculty, Department of Neurology, Erzurum hizirulvi@yahoo.com PH tanısında altın standart halen nörolojik muayenedir. PH izole parkinsonien bulguların varlığı ile karakterizedir. PH bulguların asimetrik olması, belirgin istirahat tremoru, levodopa ile klinik olarak anlamlı yanıtın varlığı ve hastalığın erken evresinde denge problemlerinin az ya da hiç olmaması ve parkinsonien bulgulara ilave bulguların olmaması ile başka parkinsonizm tablolarından klinik olarak ayrılır 1-7. PH, yaşları arasında başlar. Değişik ülke ve ırklarda yapılmış istatistikler bu hastalığın prevalansının genel popülasyonda %0,2-3, 55 yaş üzerinde ise %1 civarında olduğunu göstermiştir. Parkinson hastalığı genç yaşlarda da başlayabilir; tüm PH %5-10 unda hastalık semptomlarının başlangıcı yaşları arasında olup bu olgular genç yaşta başlayan PH grubunu oluşturur, 1

2 20 yaşın altında başlayan hastalarda da juvenil PH dan söz edilir. PH da belirtiler sinsi bir şekilde başlar ve yıllar içinde tablo giderek ağırlaşır. Hastalık genellikle müphem ve nonspesifik semptomlar ile giden bir prodrom dönemi ile başlar. Bu dönemde çabuk yorulma, halsizlik ya da kişilik değişiklikleri gözlenebilir ve motor bulgular da bu dönemde belirli belirsiz yakınmalar şeklinde olabilir. Semptomlar hastaların büyük bölümünde tek yanlı, sıklıkla da üst ekstremitede başlar, asimetrik bir tutulum dikkati çeker. Yaklaşık yıl içinde postüral reflekslerin bozulmasına bağlı olarak denge bozukluğu ve düşmeler gelişir. Böylece hasta giderek günlük işlerinde başkalarına bağımlı hale gelir 1-3,6. PH, geleneksel olarak motor sistem hastalığı olarak ele alınmaktaysa da, bugün artık motor ve nonmotor (otonomik, davranışsal, bilişsel ve duysal) tutuluş paterni ile çok daha kompleks bir hastalık olarak kabul edilmektedir. PH nın bu kadar zengin ve değişik semptomatoloji göstermesi hastalığın erken döneminde tanı karmaşası ve tedavinin gecikmesine yol açabilmektedir. Hastalık şiddeti Hoehn-Yahr ölçeğine göre evrelendirilir (Tablo 1). Semptomlar oluştuktan sonra ölüm 1 ile 33 yıl arasında gerçekleşirse de ortalama 10 yıl kadardır. Ancak Levodopa sağaltımıyla yaşam çok daha uzar Tablo 1. Hoehn-Yahr ölceği 0. Klinik belirti olmaması 1. Yalnızca tek taraflı tutulma 2. Yalnızca iki taraflı tutulma 3. Postüral reflekslerin bozulması, dengesizlik veya düşme anamnezi, hafif veya orta derecede özürlülük 4. Tamamen ilerlemiş klinik tablo 5. Yatağa yada tekerlekli iskemleye bağımlı olma PH Tedavisi PH da substansia nigra nöron dejenerasyonunun nedeni kesin olarak anlaşılamadığı için bu süreci tamamen önleyici bir tedavi henüz K. Oguz and H. Ulvi bulunamamıştır. Ancak geçici de olsa belirtilerde düzelme oluşturacak yöntemler vardır. PH da tedavi 3 ana başlıkta toplanabilir: İlk sırayı ilaç tedavisi almaktadır. İlaç tedavisinden yeterli faydayı göremeyen hastalarda cerrahi tedavi de doğru hasta seçimi ile bir seçenek olarak düşünülmelidir. Parkinson hastasının yakınmalarına göre destek tedavisi de önemlidir. Parkinson hastalığının semptomatik ilaç tedavisindeki ana yaklaşım azalmış dopaminerjik geçişi arttırmaya yönelik bir substitüsyon tedavisidir. Hekim hastalık progresif ve kronik olduğundan tedaviyi devamlı izlemek ve optimize etmek durumundadır. Semptomları kökünden kazıma gayretine yönelik bir tedavi yaklaşımı önerilmez. Zira bu agresif tedavi ilaçların yan etkilerini artırmakla kalmayacak ileri yaşlarda ilaç kullanımı ile ilgili çözümü zor problemler ortaya çıkaracaktır. Tedavide hastalığın tanı konduğu andaki evresi, hastanın yaşı, önde gelen semptom dikkate alınarak her hasta için en iyi fonksiyonel iyileşme sağlamayı hedef alan ve her hastaya özel bir strateji seçilir 5-7, Erken evrede tedavi: Erken dönemde nigrostriatal nöron terminallerinde halen yeterli biyolojik dopamin vardır. Bu nedenle genç hastalarda L-dopa tedavisine hemen başlanılmamalıdır. L-dopa ne kadar erken verilirse motor komplikasyonlar da o kadar erken ortaya çıkarlar. Erken evredeki Parkinson hastalarında, genç / orta yaşta; Dopamin agonistleri, antikolinerjikler, amantadin, MAO-B inhibitörleri (selegiline, rasagiline), düşünülebilir. İleri yaşta (>60); düşük doz L-dopa, L-dopa+COMT inhibitörü, dopamin agonistleri düşünülebilir 5,7-12. İleri evre / geç dönemde tedavi: Prensip olarak L-dopa ve dopamin agonistleri kombine edilmelidir. L-dopa dozu ileri döneme göre tolere edilebilecek düzeyine inecek şekilde azaltılmalıdır. urada esas hedef motor fluktuasyonlar 2

3 Current Treatment Ajans 2015; 3(1): 1-10 ve santral nedenlere bağlı diskinezi ve hiperkinezilerin ortaya çıkmasını engellemektir. İleri evredeki Parkinson hastalarında, genç / orta yaşta; L-dopa; dopamin agonistleri, L-dopa+COMT inhibitörü; L-dopa komplikasyonlarının tedavisi, cerahi tedavi düşünülebilir. İleri yaşta (>60); L-dopa düşük doz; L-dopa+COMT inhibitörü, dopamin agonistleri, L-dopa komplikasyonlarının tedavisi Medikal Tedavi PH da temel patoloji dopamin (DA) eksikliği olduğundan, sağaltım bu eksikliği tamamlamaya yöneliktir. DA; inhibitör bir nörotransmitterdir. Lokomotor aktivite, tonüs, emosyon ve davranışların düzenlenmesinde önemli rolü vardır. PH da nigro-striatal yolda DA azalması ve bu yolun işlevinin giderek kalkması en önemli patolojik bulgudur. Normalde bazal ganglionlarda dopamin ile asetilkolin arasında varolan denge, asetilkolin lehine bozulur. Parkinson da DA inhibisyonu kalkar ve kolinerjik nöronlar aşırı aktif duruma gelir (Dopaminerjik hipoaktivite-kolinerjik hiperaktivite). DA, noradrenalin ve adrenalin (katekolaminler) aynı metabolik yol içinde oluşur (Şekil 1). Şekil 1: Katekolaminlerin metabolik oluşum yolu. Fenilalanin L-Tirozin Tirozin hidroksilaz L- Dopa Dopa-Dekarboksilaz Dopamin (MAO-B ve COMT) Homovalinik asit Dopamin-β-Hidroksilaz Noradrenalin PNMT (feniletonalamin N-metitransferaz; başlıca medullada) Adrenalin Katekolaminlerin yıkımında monoaminooksidaz (MAO) ve katekol-ometiltransferaz (COMT) enzimleri kullanılır. İnsanlarda DA; MAO-B ile parçalanır. Bu etki selegiline ve rasagiline ile selektif şekilde inhibe edilir. DA nin post-sinaptik reseptörleri iki türlüdür: D1 ve D2 reseptörleri. Sitriatum daki D2 dopaminerjik reseptörlerinin aktivasyonunun; parkinson belirtilerini düzeltmede D1 reseptörlerine oranla daha etkili olduğu bilinir. Verilen bilgilerin ışığında, PH nın ilaç ile sağaltımında üç yaklaşım yolu önerilebilir: 1. Nigro-striatal dopaminerjik yetmezliği gidermek için dışardan DA verilir. 2. Striatum daki post-sinaptik dopaminerjik reseptör yerlerine moleküler yapı olarak DA benzeri farmakolojik ajanlar göndermekle de fizyolojik işlev düzeltilebilir. Bu tür maddelere Dopamin agonistleri adı verilir. 3. Sitriatum da artmış olan kolinerjik aktivite antikolinerjikler le azaltılır. Bugün için PH tedavisinde ideal bir ilacın varlığından sözetmek mümkün gözükmemektedir 8. Ülkemizde PH tedavisinde kullanılan ilaçlar Tablo 2 de gösterilmiştir. Levo-dopa: Bugün halen PH tedavisinde en etkili ve altın standart kabul edilen ilaç levodopa dır. Sağaltıma önce minimal dozla başlanır ve sık kontroller ile optimal devam dozu belirlenir. Bununla birlikte levodopa nın hastanın yaşam kalitesini bozan motor komplikasyonlara (motor dalgalanmalar ve diskineziler) zemin hazırladığı, zaman içerisinde etkinliğinin giderek azaldığı ve PH nın aksiyel motor semptomları (postural instabilite, dizartri, pali lali, disfaji, fleksör postür, donma gibi) ve tremor üzerine etkisinin sınırlı olduğu bilinmektedir. DA, kan-beyin bariyerini aşamaz. Bu yüzden öncü maddesi olan Levo-dopa kullanılır. Saf Levodopa alındığında gastroentestinal yoldan absorbe olur ve tüm organlara yayılır. Periferik organlarda bulunan dopadekorboksilaz enzimi, levodopayı hızla DA ne çevirir. 3

4 K. Oguz and H. Ulvi Tablo 2. Parkinson hastalığında kullanılan ilaçlar ve tedavi dozları İlaç kimyasal ismi İlaç ticari ismi Etkisi Başlangıç İdame dozu dozu Levodopa Laradopa Dopaminerjik 500 mg-1 g 3 g- 5 g L-dopa+Dopadekarboksilaz inhibitörü L-dopa +Dopa dekarboksilaz inh+comt Madopar (l-dopa +Benserazid); Sinemet (ldopa + Carbidopa) Stalevo 50, 100, 150 mg tb. Dopaminerjik 125 mg 750 mg-1 g Dopaminerjik 100 mg mg Biperiden Akineton Antikolinerjik 2 mg 3-12 mg Trihexyphenidyl Artane / Aparkan Antikolinerjik 2,5 mg 5-20 mg Bornaprin Sormodren Antikolinerjik 2 mg 6-12 mg Diphenhydramine Benadryl Antikolinerjik 25 mg mg Apomorfin Apo-go Dopamin agonisti Bromocriptin Parlodel Dopamin agonisti 5 mg mg Lisurid Dopergin Dopamin agonisti 0,1 mg 0,6-2,0 mg Pergolid Permax Dopamin agonisti 0.05 mg 1-4 mg Pribedil Trivastal Dopamin agonisti 50 mg 150 mg Ropinirole Requip tb. Dopamin agonisti 3-12 mg Pramipexole Pexola tb. Dopamin agonisti 125 mg g Cabergolin Cabaser tb. Dopamin agonisti 1 mg 2-4 mg Amantadine Symmetrel Antiviral 100 mg mg Entecapon Comtan kap. COMPT inhibitörü 200 mg mg Selegiline Moverdin,Seldepar MAO-B Inhibitörü 10 mg mg Rasagiline Azilect tb. MAO-B Inhibitörü 1 mg 1 mg DA ise kan-beyin bariyerini aşamadığından beyine etkili olmaz. Bu dönüşen miktar ağızdan verilen levodopa dozunun %70-80 nidir. Bu nedenle, beyine geçecek etkili dozu sağlayabilmek için L-Dopa yı 10 g a kadar artan dozlarda vermek gerekir. Bu kadar yüksek doz ise aşırı yan etkilere yol açar. Bugün için L-dopa saf olarak kullanılmamakta, daima dopa dekarboksilaz inhibitörleri ile verilmektedir. Dopa-dekarboksilaz enzimini periferde bloke eden dopa-dekarboksilaz inhibitörleri verilirse periferde DA ne dönüşen kısım azalacağından, saf L-dopa dozunu 3/1 veya 6/1 oranında indirmek mümkün olur. Bu inhibitörler benserazid veya carbidopa dır. İnhibitörler kan beyin bariyerini aşamazlar ve santral dopa-dekarboksilaz enzimini etkilemezler ve böylece L-dopa beyinde yeterli miktarlarda DA e dönüşebilir. Ayrıca periferde dopamin oluşumu da azaldığından periferik dopaminerjik yan etkiler de kısmen engellenmiş olur. L-Dopa nın kan beyin bariyeri bulunmayan area postrema daki kusma merkezi üzerine etkisi ile gastroentestinal sistemde bulantı, kusma ve iştahsızlık; kardiyovasküler sistem üzerine etkisi ile ortostatik hipotansiyon ve aritmi, çok nadir olarak da anjina pektoris ve myokard infarktüsü gibi yan etkileri vardır. Ayrıca santral dopaminerjik yan etkiler (kognitif ve psikiyatrik) içerisinde özellikle halüsinasyonlar ve psikotik bulgular ciddi problemler yaratabilir. Bunlardan daha önemli olarak santral sinir sistemi üzerinden diskinezilere sebep olabilir. Diskineziler; distonik, koreik, atetozik, myoklonik hareketler şeklinde olup, ilaç alımı 4

5 Current Treatment Ajans 2015; 3(1): 1-10 kronikleştikçe artar. Günlük L-dopa dozunu azaltmakla bu istem dışı devinimler de azalır. Ülkemizde levodopa preparat olarak dopa dekarboksilaz enzim inhibitörleri ile kombine olarak standart ya da kontrollü salınımlı formlarda ya da bunlara COMT (Katekol- O-metiltransferaz) enzimi inhibitörünün (entakapon) de eklendiği üçlü kombinasyon formunda bulunmaktadır. L-dopa özellikle rijidite ve bradikinezi üzerine etkili, tremora etkisi değişkendir 5-6,12,16. Ancak, özellikle genç hastalarda, motor komplikasyon oluşturma potansiyeli kullanımını sınırlamaktadır. Levodopa uzun süre kullanıldığında hastalar önce etki süresinin kısalmasına bağlı bir dozun etkisinin diğer dozu yakalayamadığı (doz sonu fenomeni = wearing off ) dönemler, daha sonra da beklenmedik zamanlarda iyi ( on ) ve kötü ( off ) oldukları on-off fenomeni gibi etkinlik dalgalanmaları yaşamaya başlarlar. Tedavinin ilerleyen dönemlerinde gelişen motor komplikasyonlar arasında diskineziler (tepe dozu ve difazik) de önemli bir sorun grubunu oluşturur. Diskinezi gelişimi için risk faktörleri genç yaş, uzun hastalık süresi ve uzun süre levodopa kullanımıdır 5,12. Yaşlı hastalarda levodopa ile motor komplikasyon gelişme riski daha azdır ve yaşlı hastalar diğer anti-parkinsonien ilaçların nöropsikiyatrik yan etkilerine daha duyarlıdır. Bu nedenle yaşlı populasyonda levodopa nın erken kullanımı daha uygundur. L-Dopa ya daha uzun süre devamla (5-6 yıl sonra) hastaların 2/3 ünde açılmakapanma on-off fenomeni ortaya çıkar. On-off şeklindeki motor dalgalanmalar kısa sürelidir ve ne zaman ortaya çıkacağı kestirilemez. Hasta hiperkinetik ve normotonik bir durumdan çabucak akinezik ve rijit bir klinik tabloya geçer, birdenbire hareketsizleşir, adeta donar. Off un başlangıcında yüzde kızarma, terleme gibi otonomik belirtilerde görülür. L-dopa ile açılıp kapanmaları olan hastalarda ilerde mental değişimler ve konfüzyon hali de görülebilir. Açılıp kapanmalara engel olmak için; sık aralıklarla daha düşük dozlarda, uzun etkili peroral L-dopa kullanılır (Madopar HBS ve Sinemet CR gibi). Kontrollü salınımlı formların emilimi düzenli olmayıp, etkinliği de standart tabletin yaklaşık üçte ikisi ile dörtte üçü kadardır. Bunun nedeni levodopa nın sadece ince barsaktan emilmesi ve yavaş salınımlı tabletteki levodopa nın bir kısmının kalın barsağa eriştiğinde halen salınmamış olmasıdır. Genel olarak yavaş salınımlı levodopa yı gece yatmadan önce kullanma eğilimi mevcuttur. Böylece uyku sırasında daha uzun süre ile mobilite sağlanmış olur. Ayrıca kontrollü salınımlı form yaşlı hastalarda emilim hızını azaltmak ve levodopa pik plazma seviyelerini düşürmek amacıyla ilk basamak ilaç olarak da düşünülebilir. Böylece yaşlı hastalarda tepe dozunda ortaya çıkan uyku hali ve konfüzyon olasılığı azalır. L-dopa bağırsak emilimi aşamasında, hem de kanbeyin bariyeri geçişi sırasında nötral bir aminoasit olduğu için diğer aminoasitlerle yarışmaya girer. Düşük proteinli diet uygulanır. L-dopanın yemeklerden yarım saat önce aç karına alınması önerilir. Bulantı, kusma oluyorsa L-dopa dan 1 saat önce domperidon (motilium tb) verilir. Her şeye karşın açılıp kapanmalar sürüyorsa, sübkütanöz yolla apomorfin veya lisuride infüzyonu yapılabilir. Duedonal veya jejunal yolla (nazogastrik yol veya jejunostomi) devamlı L-dopa verilebilir 5-6, Dopamin agonistleri: Bunların başlıcaları tablo 2 de gösterilmiştir. Dopamin reseptör agonistleri, dopamin metabolizmasına girmeden ve böylece nörodejeneratif süreçten bağımsız olarak post-sinaptik dopamin reseptörlerini uyararak semptomatik etkilerini gösteren ilaçlardır. Dopamin agonistleri hem Parkinson semptomlarının tedavisinde levodopa dan 5

6 sonraki en güçlü ilaç grubunu oluşturmaları, hem de levodopa ya göre daha az motor komplikasyon oluşturmaları nedeniyle tercih edilmektedirler. DA agonistleri her türlü parkinson semptomu üzerinde etkili olup, özellikle piribedil istirahat tromoru üzerine oldukça etkilidir. Genellikle D2 reseptör agonistik aktivitenin semptomatik anti-parkinsonien etkiyi oluşturduğu kabul edilmektedir. Bromokriptin, pergolid, pramipeksol ve ropinirol D2 reseptörlerinin yanında D3 reseptörlerini de aktive ederler, fakat bu iki reseptöre afinite oranları farklıdır. En yüksek D3 reseptör afinitesini pramipeksol göstermektedir. D3 reseptör aktivasyonunun etkisinin ne kadar önemli olduğu bilinmemektedir. D3 reseptörleri mezolimbik dopaminerjik yolakta yoğun bulunduğundan, apati, motivasyon ve depresyon üzerine olumlu etkilerle ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Agonistler PH da genel olarak iki amaçla kullanılır. Hastalığın erken döneminde monoterapi şeklinde verilmesi özellikle genç hastalarda L-dopa başlanmasını 3-5 yıl geciktirir. Hastalık daha ileri evresinde L-dopa ile birlikte verilmesi ise L-dopanın yol açtığı komplikasyonları önemli derecede azaltırlar. Toksik metebolitleri olmaması, yarı ömürlerinin uzun olması avantajlarıdır. Tedavide bugünkü yaklaşım tedaviye bir dopamin agonistiyle başlayıp ihtiyaç halinde bir levodopa preparatı eklemek yönündedir. Ancak agonistlerin etkisi genelde levodopa kadar güçlü olmadığından ve bu ilaçlar genelde yavaş titrasyona ihtiyaç gösterdiklerinden bazen, özellikle hızla etki alınmak istenen ağır hastalarda tedaviye doğrudan levodopa preparatlarıyla başlamak gerekebilir 5-7, Emetik bir ajan olan apomorfin en etkili agonisttir ve son zamanlarda nazal spreyler veya otomatik olarak doze edilen parenteral injeksiyonlar şeklinde kullanımı artmıştır. Suda çözünebilen apomorfin subkutan olarak enjekte edilerek off K. Oguz and H. Ulvi dönemlerini atlatmak için (kurtarma tedavisi) hızlı etkili bir dopaminerjik ajan olarak kullanılır. Emetik etkisi nedeniyle hastaya ilacı başlamadan önce bulantıyı engellemek için domperidon tedavisi verilmelidir. Apomorfin, diskinezi ve off dönemleri arasında dalgalanma gösteren hastalarda sabit bir yanıt elde etmek için sürekli subkutan infuzyon şeklinde de uygulanabilir. Hem D1 hem D2 reseptörlerini, dopamine benzer bir şekilde aktive etmesi nedeniyle apomorfin en güçlü dopamin agonistidir. Levodopayla karşılaştırıldığında agonist kullanımında yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakan hasta sayısı daha fazladır 5,6,12. Dopamin agonistleri ile levodopa ya göre daha sık görülen yan etkiler uyku hali, uyku atakları, konfüzyon, ortostatik hipotansiyon, bulantı ve sıklıkla eritemin eşlik ettiği ayak bileği/bacak ödemidir 12,14,. Dopamin agonistlerinin periferik dopaminerjik yan etkileri (bulantı, kusma, ortostatik hipotansiyon gibi) genellikle tedavi başlangıcında ortaya çıkar ve zamanla tolere edilir. Ancak başlangıçta ilaç dozunun yavaş arttırılması ve bazen domperidon (periferik dopamin antagonisti) kullanımını gerektirir. Agonistlerin santral yan etkileri (kognitif ve psikiyatrik) de levodopaya göre daha sıktır. Özellikle halüsinasyonlar ve psikotik bulgular ciddi problemler yaratabilir. Agonistler yaşlı ve özellikle demansiyel bulguları olan hastalarda konfüzyon ve halusinasyonlara daha kolaylıkla yol açabilirler. MAO-B İnhibitörleri: Dopaminin sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlamaya yönelik olarak verilen, dopamini yıkan ana enzim olan monoaminooksidaz-b yi (MAO-B) inhibe eden ajanlardır. PH da MAO-B monoterapisinin semptomatik etkili olduğu gösterilmiştir. MAO-B inhibitörlerinin semptomatik etkisi levodopa ve dopamin agonistlerinden daha 6

7 Current Treatment Ajans 2015; 3(1): 1-10 zayıftır. Ldopa ya yanıtları değişken olan hastalarda tek başına verildiğinde, hastaların ancak 1/3 ünde önemli klinik iyileşmeye yol açar. L-dopa ile birlikte verildiğinde L-dopa dozunu azaltmak gerekir. Nöroprotektif etkisi olduğu ileri sürülmektedir.selejilin ve rasajilin beyinde MAO enziminin dopamin yıkımından sorumlu izoformu olan MAO tip B (MAO- B) yi geri dönüşümsüz olarak bloke ederler. Günümüzde PH tedavisinde kullanılan selejilin ve rasajilin in benzer kimyasal yapıları vardır. Ancak rasajilin, selejilinden farklı olarak, amfetamin ve metamfetamin e metabolize olmaz ve sempatomimetik etkisi yoktur, yan etki profili açısından daha güvenlidir. MAO inhibisyonu, yüksek oranda tiramin içeren besinler alındığında ortaya çıkan cheese effect (peynir etkisi) denilen hipertansif krizler ve serotonin sendromuna yol açabilir. Ancak selektif MAO-B inhibitörleri bu konulardaki kaygıları azaltmışlardır. Peynir etkisi özellikle katekolaminlerin ve diyet ile alınan tiramin gibi vazopressörlerin yıkımından sorumlu MAO-A enziminin inhibisyonu ile ilişkilidir. Bu nedenle MAO-B inhibitörleri, non-selektif MAO inhibitörü ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. Ayrıca MAO-B inhibitörlerini serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) ile birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. Özellikle selejilin, serotonin sendromu riski nedeniyle SSRI lar ile birlikte kullanılmamalıdır. Rasajilin in Faz 3 çalışmalarında standart doz SSRI kullanımına izin verilmiş ve sorun yaratmadığı saptanmıştır. Ancak yüksek doz SSRI ve rasajilin in birlikte kullanımı ile ilgili yeterli bilgi ve deneyim yoktur. COMT inhibitörleri: Kullanıma yeni çıkan bir başka ilaç grubudur. Levodopa, periferde dopa dekarboksilaz enzimi ile dopamine çevrilebildiği gibi, katekol-o-metiltransferaz (COMT) enzimi ile de 3-O-metildopa oluşturmak üzere metabolize edilir. COMT inhibitörleri, çevre dokularda levodopayı dopamine çeviren bir diğer enzim olan COMT u inhibe eden ve böylelikle beyne geçen levodopa miktarını arttıran ajanlardır (entacapone, tolcapone). COMT inhibitörleri daima levodopa ile birlikte kullanılmalıdır. Bu maddeler levodopa nın tepe plazma seviyelerini değiştirmeden, plazma yarı ömrünü uzatırlar. Böylece levodopa nın her bir dozunun etki süresini uzatırlar. L-dopa dozunun %30 azaltılmasına imkan verirler. Bu azalma, L-dopa nın yan etkilerini azaltır, örneğin açılma, kapanma evrelerini azaltır ya da engeller. Ülkemizde entakapon preparat olarak tek başına bulunduğu gibi, levodopa ve dopa dekarboksilaz enzim inhibitörü ile birlikte üçlü kombinasyon formunda da bulunmaktadır Entakapon kullanan az sayıda (%5) hastada ilaç başlanmasından sonra 6 hafta içerisinde ortaya çıkan diyare bildirilmiştir. Diyare patlayıcı tarzda olabilir, hasta uyarıcı bir belirti fark etmeyebilir, idyosinkratik olduğu düşünülen bu etkinin mekanizması bilinmemektedir. Ayrıca entakapon idrar renginin kırmızımsı kahverengiye dönmesine yol açar, bu zararsız kimyasal bir etkidir Antikolinerjikler: Antikolinerjikler 1950 lerden beri yaygın olarak kullanılmakta olup, tremor şiddetini azaltmada özellikle etkili oldukları kabul edilmektedir. Dopamin in azalmasıyla ortaya çıkan striatal dopamin ve asetilkolin aktiviteleri arasındaki dengesizliği düzeltmek için verilir. Daha çok istirahat tremoru ve rijiditeye etkilidirler. Öncelikle tremoru ön planda olan genç hastalarda tercih edilir yaşın üzerindekilerde unutkanlık ve mental fonksiyonlarda yavaşlama gibi santral ve ağız kuruması, konstipasyon, üriner retansiyon, taşikardi ve akomodasyon güçlüğüne bağlı 7

8 K. Oguz and H. Ulvi bulanık görme gibi periferik yan etkileri vardır Cerrahi tedavi Amantadin (symmetrel, ratiopharm, PK-Merz): Antiviraldir. İndirekt bir dopaminerjik etki ile PH semptomlarını düzelttiği tesadüfen saptanmıştır. Ancak amantadin tüm dopaminerjik ilaçlardan daha zayıf etkilidir. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte veziküllerden dopamin salınımını arttırarak ve sinaptik aralıktan dopamin geri alınımını engelleyerek etki gösterdiği, ayrıca antikolinerjik etkisinin olduğu ileri sürülmektedir. Son yıllarda glutamat ın NMDA tipi reseptörlerini bloke ederek diskineziler üzerine etkili olduğu saptanmıştır. Ülkemizde amantadin sülfat olarak bulunmaktadır. Erken evredeki hastalarda her türlü semptoma yönelik olarak verilir. Ayrıca ileri evredeki hastalarda L-dopa diskinezilerinde oldukça yarar sağlar. Ayaklarda ödem, livedo retikülaris ve ileri yaştaki hastalarda psikoza yol açabilir Sonuç olarak; PH nın tedavisi yıllar süren uzun süreli bir maraton gibi düşünülebilir. Şu an için genel destek gören kural tedaviye teşhis konulduğu an başlanması şeklindedir. Seçilecek ilk ilaç hastanın yaşı, belirtilerin tipi, ağırlığı ve fonksiyonel etkilenmenin derecesi göz önüne alınarak belirlenmektedir. Halen PH tedavisinde en etkili ilaçlar levodopa içeren preparatlardır. Hastanın özel şartlarını değerlendirmek zorunluluğunun yanında, genel bir kural olarak özellikle genç yaştaki hastalarda hemen levodopa tedavisiyle başlanmaması, ilk tedavi seçeneği olarak dopamin agonistleri, MAO-B inhibitörleri gibi ilaç gruplarının yeğlenmesi söylenebilir. Ancak hastanın yaşı ne olursa olsun fonksiyonel etkilenme ve hastanın yaşam kalitesi gerektirdiği anda levodopa tedavisine başlanmasının gerekliliği de unutulmamalıdır. Yıllar içinde hastaların hemen hepsi kombinasyon tedavilerine ihtiyaç duyarlar. Parkinson hastalığının cerrahi tedavisi son yıllarda giderek artan sayıda bir uygulamadır. Buradaki hedef artmış aktivitenin izlendiği subtalamik nükleus, globus pallidus (GP) ve talamus daki aktivitenin azaltılmasıdır. Bu amaçla iki yöntem kullanılır; birinde bu bölgeler yakılır, diğerinde ise bu bölgelere bir elektrot sokularak pil yardımı ile aktivitesi azaltılır. Cerrahi tedavi özellikle ilaç tedavisine iyi yanıt veren ancak ilaçların yan etkileri ya da dalgalanmalar nedeni ile etkin tedavi alamayan, 70 yaşından genç, kesin Parkinson hastalığı tanısı olan, cerrahi sonrasında iyi takip edilebilecek, ciddi psikiyatrik hastalığı ya da bunaması 1,5-7,14 olmayan hastarda düşünülmelidir. Talamatomi: Talamusun ventral intermedius çekirdeğinin lokalize iğne elektrodla stereotaktik destrüksiyonu(termokoagülasyon)ile kontralateral el veya ayaktaki tremor kaybolmakta ve %70-80 hayat boyu bir daha görülmemektedir. Tremoru ön planda olan ve rijiditesi hafif ve hipokinezisi az ya da hiç olmayan olgularda başarı şansı daha yüksektir. Hipokneziye etkisi yoktur. Bulguları unilateral ve medikal tedaviye cevap vermeyen, nispeten genç vakalarda düşünülür. İki taraflı cerrahi girişim genellikle yapılmaz, çünkü bu konuşma bozuklukları, yutma güçlükleri ve denge bozuklukları oldukça sık olarak ortaya çıkmaktadır. Subtalamotomi operasyonları sadece tremor değil aynı zamanda bradikneziyede iyi geldiği anlaşılmıştır 1,5,14. Derin talamik stimulasyon: Yine kontralateral Talamus Ventral İntermediat nukleusuna uygulanır. Özellikle kontralateral bradikinezi ve tremorda etkili olur. Subtalamik stimulasyonda L-dopa tedavisine bağlı diskinezilerde iyi sonuç alındığı bildiriliyor 1,7,14. 8

9 Current Treatment Ajans 2015; 3(1): 1-10 Pallidotomi: GP internal segmentinin posteroventral bölümünde lezyon oluşturulur. Bradikinezi ve L-dopa tedavisine bağlı diskinezilerinde etkili. Son yıllarda tıbbi tedaviden yeterli sonuç alınamayan parkinsonlu hastaların bazal gangliyonlarına, otolog adrenal medulla hücre tranplastasyonu ile tedavi denemeleri yapılmış ve uzun süreli takiplerde başarılı sonuçlar alınamamıştır. Daha sonra fetal dopaminerjik hücre süspansiyonları greft materyali olarak kullanılmaya başlanmış ve bundan alınan sonuçların adrenal medulla greftlerinden daha başarılı olduğu bildirilmiştir. Ancak bu yöntemler henüz deneme aşamasında olup, bu transplanstasyon yöntemleri ilerisi için umut verici gibi gözükmektedir 1,5-7,14. Destek tedavisi Destek tedavisinde olmazsa olmaz olan rehabilitasyondur. Hastalara düzenli egzersiz önerilmektedir. Ayrıca ağrı, gündüz uykululuk durumu, midebağırsak hareketlerinde yavaşlama, REM uyku davranış bozukluğu, kabızlık, depresyon vs. gibi Parkinson hastalığının motor dışı belirtilerinin düzeltilmesine yönelik tedaviler de uygulanmalıdır 5-7,11,14. Prognoz: İdyopatik Parkinson hastalığı kural olarak yavaş ilerleyen bir hastalıktır. Dopaminerjik tedavinin kullanılmaya başlamasıyla hastaların prognozu anlamlı olarak düzelmiş ve ortalama yaşam beklentileri uzamıştır. Bununla birlikte prognoz hastadan hastaya ciddi farklılıklar gösterir. Hastaların yaklaşık üçte biri tüm hastalık boyunca tedaviye cevap verip önemli bir kısıtlama olmadan yaşamlarını sürdürürken bir kısmında tedavi cevabı zamanla bozulur, bir kısmı ise başlangıçtan itibaren tedaviye kısıtlı cevap verirler veya hiç vermezler. Bu son gruptaki hastaların büyük bir kısmının, başlangıçta klinik olarak idyopatik Parkinson hastalığından ayırt edilemese dahi Parkinson artı sendromlarına dahil olduğu düşünülmektedir. Kaynaklar 1. Emre M, Hanağası HA, Şahin HA, Yazıcı J. Hareket Bozuklukları. İn: Öge AE, Bahar SZ. İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Ders Kitabı. Nobel Tıp Kitab Evleri, 2004 ; Rajput AH, Rajput A, Rajput M. Epidemiology of Parkinsonism. In: Pahwa R, Lyons KE, Koller WC (eds) Handbook of Parkinson s Disease, 3rd edition, Marcel Dekker Inc., New York, 2003: Fahn S, Parkinsonism in Rowland LP (ed) Merritt s Textbook of Neurology, 9 th edition, Williams and wilkins, 1995; Jankovic J. Pathophysiology and Clinical Assessment of Parkinsonian Symptoms and Signs. In: Pahwa R, Lyons KE, Koller WC (eds) Handbook of Parkinson s Disease, 3rd edition, Marcel Dekker Inc., New York, 2003: Morgan JC, Sethi KP. Treatment of erly Parkinson s Disease. In: Ebadi M, Pfeiffer FR. Parkinson s Disease, CRC Press, 2005; Tetrud JW. Managemed of Advenced Parkinson s Disease. In: Ebadi M, Pfeiffer FR. Parkinson s Disease, CRC Press, 2005; Özekmekçi S, Apaydın H, Şahin Ş. Parkinson Hastalığı, Novartis, 2001; Jankovic J, Lang AE. Movement Disorders: Diagnosis and assessment. In: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD. Neurology in Clinical Practice. The Neurological Disorders. 4th ed.,boston, Butterworth-Heinemann, 2004; Jiang Y, Ellis T, Greenlee AR. Genotyping Parkinson Disease- Associated Mitochondrial Polymorphisms. Clin Med Res. 2(2): 2004;

10 K. Oguz and H. Ulvi 10. Pankratz N, Foroud T. Genetics of Parkinson Disease. Neurorx. 2004; 1(2): Fahn S, Sulzer D. Neurodegeneration and Neuroprotection in Parkinson Disease. Neurorx. 2004; 1(1): Çakmur R, Dönmez Çolakoğlu B, Yılmaz R, Akbostancı MC. Parkinson hastalığının tedavisinde kanıta dayalı yaklaşım. Türkiye Klinikleri Nöroloji 2008; 4: Stowe RL, Ives NJ, Clarke C, et al. Dopamine agonist therapy in early Parkinson s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008: 16;(2). 14. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, et al. Review of the therapeutic management of Parkinson s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson s disease. Eur J Neurol. 2006;13(11): Duda JE, Stern MB. Moderate Parkinson s Disease. In: Ebadi M, Pfeiffer FR. Parkinson s Disease, CRC Press, 2005; Mizuno Y, Abe T, Hasegawa K, Kuno S, Kondo T, Yamamoto M, Nakashima M, Kanazawa I; STRONG Study Group. Ropinirole is effective on motor function when used as an adjunct to levodopa in Parkinson s disease: STRONG study. Mov Disord. 2007; 22: Moller JC, Oertel WH, Koster J, Pezzoli G, Provinciali L. Longterm efficacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson s disease: results from a European multicenter trial. Movement Disorders 2005; 20: Schade R, Andersohn F, Suissa S, et al. Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation.n Engl J Med Jan 4;356(1): Titlic M, Tonkic A, Jukic I, et al. Side effects of ropinirole in patients with idiopathic Parkinson s disease.bratisl Lek Listy. 2008;109(6):