İnflamatuvar Miyopatilerde Tanıya Gidiş ve Tedavi Algoritmaları

Transkript

1 REVIEW İnflamatuvar Miyopatilerde Tanıya Gidiş ve Tedavi Algoritmaları Diagnosis and Treatment Algorithms in Inflammatory Myopathies P. Oflazer 1 Received: 16 January 2016 / Accepted: 24 February 2016 / Published online: 15 March 2016 Copyright 2015 by AKONDER ÖZET İdiyopatik inflamatuvar miyopatiler önemli bir sağlık sorunudur. İnflamatuvar miyopatilerin alt grubunu oluştururlar. İskelet kasının inflamasyon ile karakterize hastalıklarıdır. Bu makalede idiyopatik inflamatuvar miyopatiler tanımları, sınıflandırmaları, alt tipleri ve tedavi seçenekleri ele alınmıştır. Anahtar Kelimeler: İdiyopatik inflamatuvar miyopatiler, otoimmunite, tedavi ABSTRACT Idiopathic inflammatory myopathies (IIM) are important health problem. IIM forming a sub-group of inflammatory myopathies is characterized by inflammation of skeletal muscle. IIM descriptions, classifications, subtypes and treatment options are reviewed in this article. Keywords: Idiopathic inflammatory myopathies, autoimmunity, treatment Giriş Tanıya Gidiş Yolu İnflamatuvar miyopatilerin bir alt grubu olan idiyopatik inflamatuvar miyopatiler (İİM), iskelet kasının inflamasyon ile karakterize hastalıklarıdır ve polimiyozit (PM), dermatomiyozit (DM) ve sporadik inklüzyon cisimcikli miyozit (s-icm) alt başlıklarından oluşur (1-5). Son yıllarda bu üç alt başlığa otoimmün nekrotizan miyopati (ONM) de eklenmiştir (6). Doğrudan kas hücresine yönelmiş sitotoksik hücresel immün yanıtla oluşan PM ve damar endoteline yönelmiş, kompleman aracılı B hücre yanıtıyla oluşan DM immün supresif tedaviye oldukça iyi yanıt verir (3-8). Daha çok statin kullanımının tetiklediği ONM ise, bazen dirençli olsa da, genellikle tedaviye yanıtlı bir durumdur. Buna karşılık T-hücre yanıtlı olmakla birlikte dejeneratif değişiklikler de gösteren s-icm tedaviye hemen hemen yanıtsızdır (6-8). 1 Istanbul University Medical Faculty, Department of Neurology, Istanbul pirayes@hotmail.com İdiyopatik inflamatuvar miyopatilerde tanı, öncelikle klinik kuşkulanmaya, daha sonra ise bu kuşkunun CK düzeyi, EMG ve mutlaka kas biyopsisi ile kesinleştirilmesine dayanır. Bu grup miyopatinin ilk üçü olan PM, DM ve ONM başlıca proksimal kas güçsüzlüğü, bazen de ek olarak yutma güçlüğü ve boyun ekstansiyon zaafı ile seyreder. Erişkin bir hastada bu semptomlar görüldüğünde, endokrin ve iyatrojenik miyopatiler kanıtlanamıyorsa mutlaka İİM akla gelmelidir. Dermatomiyozit, çocukluk çağında da görülebilir. Buna karşılık s-icm 40 yaş üzerindeki kişilerde görülen bir durumdur, daha çok distal kas zaafı ile seyreder. Distal kaslardan en çok ayak dorsifleksör kasları ile elin uzun parmak ekstansörleri tutulur. Tipik tablolarda quadriseps kas zaafı ve atrofisi eşlik eder. Ayrıca yutma güçlüğü ve boyun ekstansiyon zaafı da eşlik edebilir (1,2). Klinik planda İİM kuşkusu oluştuktan 1

2 sonra CK ve EMG ile yaklaşım bir adım daha ileri götürülebilir. Kural olarak CK düzeyi PM, DM ve ONM de oldukça yüksektir (Normal düzeyin üst sınırının 5-20 katı). Bunlardan DM de bazen kas zaafı çok geri planda olabilir, bu durumda CK düzeyi az yüksek veya normal bile olabilir. s-icm de ise CK düzeyi kural olarak çok az yükselir (Normal düzeyin üst sınırının 3-5 katı). Bu grup miyopatilerin tümünde EMG de irritatif miyopati bulguları gözlenir. Ancak, unutulmamalıdır ki bu tipte bir EMG bulgusu, nekrozla seyreden tüm miyopatilerde, örneğin kas distrofilerinde de görülebilir. s-icm de açık denervasyon bulguları da görülebilir ve bu durum, bu hastalık ile motor nöron hastalıkları arasında ayırıcı tanı yapmayı gerektirebilir (2,8). İdiyopatik inflamatuvar miyopatilerde kesin tanı kas biyopsisi ile konur. Diğer tüm hastalıklarda özgün kas patolojisi teknikleri kullanılmasına rağmen, s-icm dışında kalan bu grup miyopatilerde konvansiyonel parafin inceleme rahatlıkla kullanılabilir. Bazı özelliklere dikkat ederek PM, DM, hatta ONM birbirinden patolojik olarak ayırt edilebilir: Non-nekrotik lifler çevresinde endomizyal inflamasyon PM, perimizyal alandaki perivasküler inflamasyon ve/veya perifasiküler atrofi DM, inflamasyon görülmeksizin dağınık kas nekrozu görülmesi ise ONM yi telkin eder (Şekil:1, 2, 3, 4). Şekil 2. Dermatomiyozit P. Oflazer A- Kas fasiküllerini birbirinden ayıran perimizyumda perivasküler inflamasyon B- Fasiküllerin periferindeki liflerde atrofi (Perifasiküler atrofi) Şekil 3. Otoimmün nekrotizan miyopati: İnflamasyon yok ancak bazı kas lifleri nekroz sürecinde. Şekil 4. Sporadik-İnklüzyon cisimcikli miyozit: Endomizyumda ki inflamasyonun yanında bazı kas lifleri içinde kırmızı materyel içeren vakuoller mevcut. Şekil 1. Polimiyozit A A- Nekrotik olmayan (Non-nekrotik) lifler çevresindeki endomizyumda inflamasyon B- Tüm kas liflerinin membranında, normalde olmaması gereken MHC-1 varlığı B Tanı Kesinleştikten Sonra İdiyopatik inflamatuvar miyopatilerde tanıyı kesinleştirdikten sonra, izlemi etkileyecek ve tedavi yan etkilerini izlememize yardım edecek bazı incelemelerin hasta dosyasına kaydedilmesi önemlidir. 1- Her hastada tedaviye başlamadan önce rutin hemogram, biyokimya, AST, ALT, amilaz ve tiroid hormonları değerleri, 2

3 Inflammatory Myopathies AJANS 2016; 4(1): Özellikle erişkin yaşta ortay çıkan DM de mutlaka yaş ve cinse uygun maliniteler taranmalı, bulunamadığı takdirde 5 yıl süre ile, her yıl bu izlem sürdürülmelidir. Bu incelemeler genellikle toraks BT, üst ve alt batın BT, mamografi, jinekolojik muayene, PSA, gerekirse gastroskopi ve/ veya kolonoskopi, PET içermektedir (1,3). Tedavi Tedavinin ana prensipleri: İdiyopatik inflamatuvar miyopatilerin tedavisi, bazı ana prensiplere dikkat edilerek yapılmalıdır (4,5). Öncelikle tanının doğru olduğundan emin olunmalıdır. Çünkü, bazı kas distrofilerinde de nekroz ve inflamasyon olabilmektedir. Hangi ilaç tedavisi kullanılırsa kullanılsın, her durumda, tanı konduğu andan itibaren hastaya fizyoterapi uygulanmaktadır. Özellikle erken dönemde uygulanmayan fizyoterapi, ilaç tedavisinin başarısını sınırlamaktadır. Prensip olarak hastada yüksek CK düzeyini değil, kas zaafını tedavi etmelidir: Hastada başlangıçta bulunan yüksek CK değeri genellikle kas zaafından daha erken düzelmeye başlar. Bu nedenle tedaviye başladıktan sonraki 2. ve 3. haftalarda birer kez CK düzeyine bakılması yeterlidir. Eğer CK düzeyi düşmeye başlamışsa bundan sonra, kas zaafında artma olmadıkça, CK düzeyinin kontrol edilmesi gereksizdir. Asıl izlenmesi gereken, kas zaafı ve hastanın fonksiyonel durumudur. Ancak, tedavi süreci içinde hastada kas zaafında artış görülürse CK düzeyi hemen yeniden değerlendirilmelidir. Tedavide kullanılan bazı ilaçların, özellikle kortikosteroidlerin, miyotoksik oldukları bilinmektedir. Tedavi sürecinde hastada yeniden bir kas zaafı gelişirse bu olsaılık da dikkate alınmalı ve tedavi düzenlemesi ona göre yapılmalıdır. Tedavi yan etkilerinin yakından monitorizasyonu da diğer bir prensiptir (4,5). PM, DM ve ONM: Hafif Olgularda Tedavi Algoritması Oturduğu yerden dayanarak ama kendisi kalkabilen, düz zeminde desteksiz yürüyebilen, kollarını zor da olsa kaldırıp başını yıkayabilen, başını yastıktan kaldırabilen, hafif yutma güçlüğü olabilen hastalar, hafif klinik tablo içindeki hastalar olarak kabul edilebilir. Bu hastalarda tedavide izlenebilecek yol, aşağıdaki gibi olabilir (4,5): 1- Oral prednizolon: Steroid miyopatiye en az neden olan korikosteroid olduğu bilindiğinden, oral kortikosteroid seçiminde prednizolon, kullanımı zor olsa da, her zaman tercih edilmelidir. Başlangıç dozu 1mg/kg/gün olmalı ve ilaç günde tek doz olarak, sabah verilmelidir. Yanıt başlayıncaya kadar, ki bu süre bazen 2 ayı aşabilmektedir, başlangıç dozu sürdürülmeli, hasta yan etkiler açısından izlenmelidir. Klinik yanıt, yani kas zaafında düzelme başladıktan sonra ilaç dozu, kademeli olarak azaltılmalı ve tercihen alternan olarak idame dozuna inilmelidir. Doz azaltımı, yüksek dozlarda iken belki haftada 5mg düşme şeklinde olabilir ama özellikle 40mg/ gün dozuna inildiğinde doz azaltımı 2 haftada bir, alternan olarak 2,5 veya 5mg düşme şeklinde olmalıdır. İdame dozu, koruma amaçlıdır ve hastada alevlenmeye neden olmayan en düşük dozdur. Bu doz genellikle 10-15mg/günaşırı olmaktadır. Ancak, unutulmamalıdır ki bazı hastalar bu dozun üzerinde de bozulma gösterebilirler. Bu yeni bozulmanın steroid miyopati olmadığından emin olunduğunda doz yeniden yükseltilmeli ve bir daha bu bozulma dozunun altına inilmemelidir. İdame dozu, yıllarca sürdürülebilir. 3

4 2- Oral Methotrexate: Kortikosteroid idame dozunu minimuma indirebilmek veya kesebilmek, ayrıca tedavi etkinliğini artırmak üzere methotrexate kullanılabilir. Methotrexate, kortikosteroidle birlikte, veya kortikosteroide yanıt alınamadığında başlanabilir. Başlangıç dozu genellikle 15-20mg/hafta dır. Haftada 1 gün verilir. Tercihan doz, sabah ve öğle saatlerine paylaştırılacak şekilde düzenlenmelidir. Öncesinde ve ilaç alındığı gün folik asit takviyesi yapılabilir. Hemogram ve AST, ALT, amilaz ve diğer yan etkiler izlenmelidir. Başlangıç dozu 2-3 ay sürdürüldükten sonra doz tedricen düşürülerek aylar içinde idame dozuna inilebilir. İdame dozu, hastadan hastaya değişmekle birlikte, genellikle 2,5 veya 5mg/hafta dır. Bu idame dozunda ilaç 1-2 yıl kullanılabilir. 3- Azathioprin: Steroid yanına methotrexate yerine azathioprine de başlanabilir. Koruma amaçlıdır ve ilacın koruma özelliğinin yaklaşık 1 yılda ortaya çıkacağının bilinmesi önemlidir. Azathioprine başlarken doz önce düşük tutulmalı, 7-15 günde bir doz artırılarak başlangıç ve idame dozu olarak 100mg/gün dozuna ulaşılmalıdır. Bu dozda yıllarca kullanılabilen, güvenli bir tedavi ajanıdır. Yan etkiler açısından hemogram, AST, ALT ve amilaz izlenmelidir. 4- Fizyoterapi Başlangıçtan itibaren tedavinin bir parçası olmalıdır. PM, DM ve ONM: Orta Ağırlıktaki Hastalarda Tedavi Algoritması Oturduğu yerden kendisi dayanarak ve çok zor kalkabilen, düz zeminde ancak destekli yürüyebilen, kollarını kaldırıp başını yıkayamayan, ancak başkasının yardımı ile yıkayabilen, başını yastıktan zor kaldırabilen, yataktan çok zor doğrulabilen ama yatakta -zor da olsa kendisi dönebilen, yutma güçlüğü olabilen hastalar orta ağırlıkta klinik tabloya sahip hasta tanımı içine girebilir. P. Oflazer Bu hastalarda (4,5): 1- Fizyoterapi: Derhal başlanmalıdır. 2- Oral prednizolon: Hafif olgularda kullanılan prensipler burada da geçerlidir. Veya; 3- IV metil-prednizolon: Başlangıç tedavisi olarak IV metil-prednizolon uygulaması da seçilebilir. Bu durumda değişik rejimler kullanılabilir. Başlangıç dozu1gm/gün dür.bu doz 5 gün sürdürüldükten sonra giderek azaltılabilir ve belli bir dozdan itibaren orak kortikosteroid ile yer değiştirebilir. Bizim tercihimiz, oral predniolon dozunu düşük tutarak (Örneğin 30mg/gün) bununla birlikte Günaşırı toplam 5 kez 1gm/gün IV metil-prednizolon uygulamak ve bu uygulama bittiğinde,daha önce başlanmış olan oral steroid dozunu sürdürmektir. Yanıt alınamazsa veya gerekirse değişik zamanlarda 1-2 kez daha IV metil- Prednizolon uygulanabilir. Bu uygulama sırasında diğer yan etki monitorizasyonları yanında hastanın arteryel tansiyonu ve glisemi düzeyi yakından izlenmelidir. 3- Methotrexate: Hafif olgularda kullanılan prensipler burada da geçerlidir. 4- IVIg: Tedaviye yanıt alınamaz ise IVIg, tedaviye eklenebillir. IVIg in tedavide tek başına kullanım yeterli değildir. PM, DM ve ONM: Ağır Olgularda Tedavi Algoritması Oturduğu yerden kalkamayan veya yatağa bağımlı, yürüyemeyen, kollarını kendine bakım için kullanamayan, distal zaafı da olabilen, başını yastıktan kaldıramayan, yataktan doğrulamayan ve yatakta kendisi dönemeyen, belirgin yutma güçlüğü olan hasta. Bu hastalar: ağır klinik tabloya sahip hastalar olarak değerlendirilebilir (4,5). 1- Nazogastrik veya perkütan gastrostomi (PEG) ile besleme 4

5 Inflammatory Myopathies AJANS 2016; 4(1): Yatağa bağımlı hasta bakım 3- Fizyoterapi, derhal başlanmalıdır. 4- IV ve Oral kortikosteroidler: Bu durumdaki hastalarda, yukardaki prensipler doğrultusunda IV metil-prednizolon ve 1mg/gün dozunda oral prednizolonbaşlanmalıdır. Tedavi prensiplerinde değişiklik olmamakla birlikte yanıtın alınması bu olgularda 3-4 ayı bulabilir. 5- Methotrexate: Diğer olgularda kullanılan prensipler burada da geçerlidir. PM ve DM: İnterstisyel Akciğer Hastalığı Tedavisi 2- Hipotiroidi: Herhangi bir dönemde eklenen hipotiroidiyi CK düzeyi veya kas patolojisi ile PM/ DM den ayırt etmeye olanak yoktur. Hipotiroidi var ise bu durum tedavi edilmeli, bir süre beklenmelidir. Buna rağmen CK düzeyi düşmüyor veya kas zaafı artıyorsa tedavi yeniden düzenlenmelidir. 3- Özellikle yaşlı hastalarda, tedavi süresince başlanmış statin tedavisi de ONM tetikleyebilir. Başlangıçta PM olan hastalarda, daha sonra gelişen ONM yi ayırt etmeye olanak yoktur. Öncelikle statin kesilmeli, bir süre beklenmelidir. Zaaf artmaya devam ediyor ise her iki hastalık açısından da yeni bir tedavi düzenlemesi söz konusu olmalıdır. Polimiyozit ve dermatomiyozitin seyri sırasında, özellikle anti-jo-1 antikoru pozitif olan hastalarda, miyozite ait bulgular remisyonda olduğunda bile, hatta en sık bu dönemde, interstisyel akciğer hastalığı gelişebilir. Hastanın, tedavi sürecinde kuru öksürük ve nefes darlığının olup olmadığı her vizitte sorgulanmalıdır. İnterstisyel akciğer hastalığının varlığı kanıtlandığında siklofosfamid, siklofosfamid + IVIg veya yalnızca IVIg kullanımının yararlı olduğu bildirilmektedir (4,5). PM, DM ve ONM: Yanıt Alınamayan Olgularda Ne Yapmalı Başlangıç tedavisine 2 ay içinde yanıt vermeyen hastalarda tedaviye IVIg başlanabilir. Buna rağmen 3-4 ay içinde yanıt alınamayan hastalarda ise tedaviye 1gr/ay siklofosfamid veya 30-35mg/kg/ gün siklofosfamid eklenebilir. Tümüyle yanıtsız olgularda Rituximab 100mg/2hafta veya 375mg/ m2/hafta (4 hafta) önerilmektedir. PM ve DM: Tedaviye Yanıt Vermiş Hastalarda Yeniden Ortaya Çıkan Zaaf Nasıl Değerlendirilmeli? Tedavi ile klinik düzelme gösteren hastalarda yeniden zaaf ortaya çıktığında bunun PM veya DM aktivasyonu olup olmadığının anlaşılması, tedavinin yeniden düzenlenmesi açısından önem taşımaktadır. Hastalık aktivasyonunu taklit edebilecek durumlar başlıca şöyle sıralanabilir (1,2,4,5): 1- Steroid miyopati: Genellikle steroid dozu henüz yüksek iken ortaya çıkar. Alt proksimal bir zaafla kendini gösterir. CK düzeyini yükseltmediğinden, hastada CK düzeyinin değerlendirilmesi, hastalık aktivasyonunu ayırt etmek için önemlidir. S-ICM: Tedavi Algoritması s-icm, İİM ler içinde tedaviye yanıtsızlığı ile bilinen bir alt gruptur. Bazı olgularda başlangıçta yutma güçlüğünün IVIg tedavisine olumlu yanıt verdiği, aerobik egzersiz programının ise kas zaafı açısından olumlu olduğu bildirilmektedir. Bu hastalarda m. quadriceps zaaf ve atrofisi olduğundan diz ortezi kullanılması, düşmeleri önleyebilir. Düşük ayağa bağlı yürüme bozukluğu da ortez kullanımı ile giderilebilir. Kaynaklar 1. Myology: Basic and Clinical. Editörler: A. Engel and W. McKnight, 2004 (3. Baskı), Bölüm: İnflammatory 5

6 P. Oflazer Diseases, The Polymyositis and Dermatomyositis, , McGraw-Hill; NewYork 2. Myology: Basic and Clinical. Editörler: A. Engel and W. McKnight, 2004 (3. Baskı), Bölüm: İnflammatory Diseases, Inclusion Body Myositis, , McGraw-Hill; NewYork 3. Nöroloji E-Kitap. Editörler: A. Emre Öge, B. Baykal. Güncelleme: Bölüm: Sinir Sistemi Hastalıkları: Kas ve Nöromüsküler Kavşak Hastalıkları. Bölüm Yazarları: P. Serdaroğlu, F.Deymeer 4. Nöromüsküler hastalıklar tedavi algoritmaları. Türk Nöroloji Derneği, Nöromüsküler Hastalıklar Bilimsel Çalışma Grubu Yayını 5. Emste FC, Reed AM. Idiopathic inflammatory myopathies: Current trends in pathogenesis, clinical features and up-to-date treatment recommendations. Mayo Clin Proceedings. 2013; 88: Liang C, Needham M. Necrotizing Autoimmune Myopathy. Cuu Opin Rheumatol 2011; 23: Needham M, Mastaglia FL. Immunotherapies for Immune-Mediated Myopathies: A Current Perspective. Neurotherapeutics 2016; 13: Dalakas MC. Inflammatory Muscle Diseases. N Eng J Med 2015; 372: