DİYARE & İLAÇLAR. Dr. Murat Olukman Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

Transkript

1 DİYARE & İLAÇLAR Dr. Murat Olukman Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

2

3 Sunum Planı: Diyare yapan ilaçlar Diyare tedavisinde kullanılan ilaçlar

4 DİYARE YAPAN İLAÇLAR

5 Her ilaç diyare yapabilir!!! Tanınması zor Tanı koydurucu tek kriter: İlaç tedavisi başlamasıyla eşzamanlı diyare olması ve tedavi kesildiğinde sonlanması Hasta öyküsü önemli! Diyare varlığında ilaç kullanımı mutlaka sorgulanmalıdır

6 700 den fazla ilaç diyare yapmaktadır* Tüm ilaçlara bağlı advers etkinin %7 si diyaredir Eski ilaçlarla yapılmış klinik çalışmalar yetersiz, iyi dizayn edilmemiş, ilaç ile diyare arasındaki ilişkiyi ortaya koymada yetersiz Yeni ilaçlar için yapılan randomize plasebo kontrollü çalışmalarda diyare bir advers olay olarak kabul edilir *Chassnay O, Michaux A, Bergmann JF: Drug İnduced diarrhoea. Drug Saf 2000

7 İLACA BAĞLI DİYARE MEKANİZMALARI GİS savunmasının bozulması PPI lara bağlı hipoklorhidri Antibiyotiklerin barsak florasını bozması Barsak motilitesinin artması Stimulan laksatifler SSRİ ilaçlar Kolinerjik ilaçlar (kolinesteraz inhibitörleri) Mukozal yüzeyin hasarlanması NSAİ ilaçlar Kanser kemoterapisi Sıvı sekresyonunun veya emiliminin bozulması Laksatifler

8 DİYARE YAPAN İLAÇLAR Hastaların >%20 diyare yapanlar Alfa-glukozidaz inhibitörleri Biguanidler Altın tuzları Kolşisin Antiretroviral tedavi Prostaglandinler Tirozin kinaz inhibitörleri Diğerleri >%10 Kemoterapötikler İmmunosupresanlar Metotreksat NSAİ ilaçlar Kolinerjik etkili ilaçlar Antibiyotikler Laksatifler Diüretikler Kalp glikozidleri ACE inhibitörleri Teofilin Kinidin, kinin Tiroid hormon preparatları COMT inhibitörleri (entakapon, tolkapon) Senna içeren bitkisel çaylar Çeşitli vitamin, mineraller

9 ANTİBİYOTİKLER İlaca bağlı diyarelerin %25 inden sorumlu! Hastalığın spektrumu: benign diyare psödomembranöz enterokolit Klinik tablo: benign, antibiyoterapinin ilk günü başlar (hangi antibiyotik olursa olsun), tedavi kesilince sona erer (yaklaşık 1 hafta içinde).

10 RİSK FAKTÖRLERİ-İLAÇLA İLGİLİ Antibiyotiğin spektrumu geniş spektrumlu Antibiyotiğin kullanım süresi uzayan tedavi tekrarlayan tedavi Antibiyotik kombinasyonlarının kullanımı Safrayla atılımın yüksek olması Birlikte kullanılan ilaçlar PPI, antidiyareik tedavi, opioidler

11 RİSK FAKTÖRLERİ-HASTAYLA İLGİLİ Yaş, cinsiyet < 6 yaş, > 65 yaş; erkek Altta yatan patolojiler geçirilmiş antibiyotik ishali şiddetli hastalık varlığı immunsüpresyon GİS in başka kronik hastalığı Hospitalizasyon süresinin uzun olması gastrik-intestinal cerrahi

12 EN SIK ANTİBİYOTİKLER Amoksisilin Ampisilin Klindamisin Sefalosporinler Aminoglikozidler Fluorokinolonlar (levofloksazin, siprofloksazin)

13 Ozmotik diyare Clostridium difficile Antibiyotikler kolon mikroflorasını değiştirir Antibiyotikler kolon mikroflorasını değiştirir Kolonda karbonhidratların sindirimi azalır Kolon lümeninde ozmotik yük artar Ozmotik diyare C. Difficile kolonizasyonu Toksinler salgılanır (Enterotoksin A sekresyonu) Kolit ve diyare

14 C.DİFFİCİLE DIŞI ANTİBİYOTİĞE BAĞLI DİYARE ÖRNEKLERİ Eritromisin Motilin benzeri bir etkiyle üst GI traktüste kontraksiyonları artırarak diyareye neden olur. Kolinerjik aktivite??? Düşük dozlarda (40-80 mg) Neomisin, Polimiksin, Basitrasin Mukozal hasar oluşturup malabsorbsiyon tipi diyare yaparlar. Enterositlerin enzim aktivitesini azaltırlar. Yağ emilimini azaltırlar

15 ANTİBİYOTİĞE BAĞLI DİYARE Tedavi Antibiyotik kesilir, uygun antibiyotiklere geçilir. 10 gün süreyle, günde; metronidazol (po 3x500 mg, 4x250 mg) vankomisin (po 4x125 mg) teikoplanin (2x mg) fusidik asit (3x500 mg) Rehidrasyon+nutrisyon Probiyotikler Çözünür lifler Kolestiramin (tercih edilmez.) Önlenmesi Antibiyotik reçete ederken etki spektrumu olası patojene uygun antibiyotik seçimi (kültür sonuçlarına göre) Belirli bir ilaçla GİS tolerans problemi bildirilmişse alternatif başka ilaç seçimi Doz ve tedavi süresinin hastaya göre uyarlanması

16 LAKSATİFLER Laktuloz, sorbitol Magnezyum tuzları (sülfat, oksid, hidroksid) veya sodyum tuzları (sülfat, sitrat, fosfat) Risinoleik asid (hint yağı) Fenolftalein Dioktil sodyum suksinat (dokusat sodyum) Sodyum pikosülfat Polietilen glikol (PEG) Senna glikozidleri (antrakinonlar) Sıvı parafin İspagula kabuğu, sterkulia, metilseluloz

17

18 LAKSATİFLER Osmotik diyareye en sık neden olan farmakolojik ajanlardır: 1. Magnezyum tuzları 2. Sodyum Fosfat 3. Uzun zincirli polietilen glikoller 1. Laktuloz: Hepatik ensefalopati tedavisinde kullanılır. Doza bağlı diyare yapar. 2. Lubiproston: Tip2 Klor kanalı açıcısıdır. Kronik konstipasyon ve irritabl kolona bağlı ağrı tedavisinde FDA onayı almıştır.

19 GASTROENTEROLOJİ İLAÇLARI 1. Ülseratif Kolit Tedavisinde Kullanılanlar: Mesalamin Olsalazin (en sık %12-25) Sülfolazin Mesalazin 2. Peptik Ülser Tedavisinde Kullanılanlar Misoprostol.PGE1 analoğu camp artışı ve intraluminal sıvı birikimi yaparak diyareye neden olur.

20 ANTASİDLER-H 2 BLOKERLER-PPI LAR Hidrotalsid, magaldrat Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol Ranitidin, famotidin, nizatidin Asidin nötralizasyonu veya baskılanması, oluşan gastrik hipoklorhidri C. Difficile enterik enfeksiyonlarını tetikler. Uzun süreli PPI tedavisinin en yaygın yan etkisi diyare (% ) PPI tedavisini kesmeyi gerektiren en sık yan etki PPI diyaresinin spesifik bir etkeni saptanmamıştır Sıklıkla suçlanan mikroorganizmalar: Salmonella, Campylobacter ve C. difficile Yaşlı ve immun sistemi baskılanmış hastalarda uzun süreli PPI tedavisi diyare açısından dikkatle izlenmeli!

21 ANTİDİYABETİK İLAÇLAR METFORMİN Disakkaridaz aktivitesini azaltır Malabsortif diyare yapar Hastaların %10-50 sinde görülür* Doz azaltılınca diyare de azalır AKARBOZ ve MİGLİTOL Alfa glukozidaz inhibitörüdür Karbonhidratların monosakkaritlere dönüşümünü inhibe ederler Tedavinin 4-8. haftasında diyare sıklığı azalır Bateman DN.Textbook of advers drug reactions, 1991, pp

22 KEMOTERAPİ VE İMMUNMODÜLATÖRLER Onkoloji ve transplantasyon hastalarında kullanılan ilaçlar çok sık diyareye neden olurlar. Diyare inflamatuar tipte bir diyaredir. İntestinal epitelyal homeoostasiz bozulmuştur. Epitelyal apoptozis artmıştır. Genetik yatkınlık rol oynayabilir. Hepatik glukoronidasyon aktivitesi yüksek kişilerde diyare daha az görülür.* *Innocenti F, Stadler WM, Iyer L. Clin Cancer Res, 2000

23 EN ÇOK DİYARE YAPAN KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR 1. Fluorourasil 2. Metotreksat 3. Cisplatin 4. İrinotecan Orta derece diyare Nekrotizan enterokolit

24 KEMOTERAPÖTİK AJANLARA BAĞLI DİYAREYE SONRASI GELİŞEN FIRSATÇI ENFEKSİYONLAR İnvaziv bakteriyel enfeksiyonlar: Tüberkülozis, Yersiniozis Ülseratif viral enfeksiyonlar: CMV, Herpes simpleks İnvaziv parazitik enfeksiyonlar: Amebiazis, Strongloides

25 HIV TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR Proteaz inhibitörleri Ritonavir: >%52 hastada diyare yapar*. Tedavinin başlangıcında daha sıktır. Ted: Loperamid Ters Transkriptaz inhibitörleri Didanozin: %17-28 oranında diyare yapar. Enterik kaplı tabletlerde diyare insidansı azalır**. *Cameron DW, Danner S. N Eng J Med 1995 **Gervasio JM. American Society of Health System Pharmacist,2005

26 DİYARE TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

27 AKUT DİYARE İntestinal sekresyon ve motiliteyi artırıcı etkenlerden uzak durma Kafeinli ve alkollü içecekler, baharatlı gıdalar, süt ürünleri Rehidratasyon İlk 24 saatte 2-3 litre sıvı su, gazı alınmış kafeinsiz kola-soda, çay, yağsız et suyu Sonraki gün posa bırakan yağsız yiyecekler pirinç lapası, çorba, ekmek, haşlama patates, yumurta 2-3 gün sonra normal diyete geçiş Yenidoğan ve çocuklarda oral rehidratasyon sıvısı (ORS) g/l: NaCl 3.5, glukoz 20, NaHCO 3 2.5, KCl 1.5 Etkene yönelik tedavi (antibiyoterapi, antiparaziter tedavi)

28 KRONİK VEYA NONENFEKSİYÖZ DİYARE Opiatlar Difenoksilat (+ Atropin = Ko-fenotrop) Loperamid Opium tentürü (opium paregorik) Parasempatolitikler Adsorban ve kitle oluşturanlar Attapulgit, kaolin, pektin Bizmut subsalisilat Probiyotikler NSAİ ilaçlar Aspirin İndometazin

29 OPİATLAR İntestinal µ (mü) veya δ (delta) opioid reseptör uyarısı İntestinal motiliteyi azaltır Mukozal emilimi artırır Sıvı ve elektrolit sekresyonunu azaltır Gaita hacminde azalma Tenesmusta azalma Abdominal kramplarda azalma

30 DİFENOKSİLAT Meperidin türevi sentetik Normal reçete ile satılan kontrole tabi ilaç! Ruhsatlı endikasyon Akut ve kronik ishallerin semptomatik tedavisi Kolostomi/ileostomi sonrası dışkılama sıklığını ve dışkının sıvı içeriğini azaltmak 1 tablet/1 ölçek (5 ml) 2.5 mg Difenoksilat HCl mg Atropin SO 4 (100:1) Başlangıç dozu 10 mg (4 tablet), diyare denetim altına alınıncaya kadar 6 saatte bir 5 mg (2 tablet) 48 saatten fazla kullanma! deterrent = caydırıcı

31

32 DİFENOKSİLAT solunum düzensizliği bulantı, kusma, abdominal gerilim diş etlerinde şişme YAN ETKİLER konstipasyon, paralitik ileus, toksik megakolon baş ağrısı, uykusuzluk, baş dönmesi öfori, depresyon ekstremitelerde uyuşukluk deri reaksiyonları antikolinerjik etkiler (ağız kuruluğu, görme bozukluğu, flushing, hiperpireksi, taşikardi, midriyazis) yüksek dozda (40-60 mg/gün)

33 DİFENOKSİLAT KONTRENDİKASYONLAR Solunum depresyonu (özellikle siyanoz varsa) Bronşiyal astım Kalp ve karaciğer yetmezliği Baş yaralanmaları Akut alkolizm KİBAS varlığında Psödomembranöz enterokolit ve enterotoksin üreten bakterilerin (Salmonelle, Shigella) neden olduğu diyareler Bağımlılık potansiyeli İki yaş altı çocuklar

34 LOPERAMİD Meperidin türevi sentetik, etki süresi daha uzun SSS e geçişi düşük Barsak etkisi δ (delta) reseptör aracılı (µ etkisi belirgin değil) Epitel hücrede elektrolit-su salgısını inhibe eder. Barsak düz kasını inhibe etmez. İkincil (özgül olmayan) etkileri var. Barsak epitelinde kalmodulini inaktive ederek kalsiyum etkinliğini azaltır. Barsak epitelinde kalsiyum kanallarını bloke eder (verapamil benzeri etki). Barsak epitelinden sıvı salgılanmasını artıran P maddesi ve nörotensini antagonize eder. Naloksonla etkileri kısmen bloke edilir.

35 Loperamid Normal reçeteyle verilir. 2 mg/tablet Ruhsatlı endikasyon Akut nonspesifik ve iltihabi barsak hastalıkları ile ilgili kronik diyarelerin semptomatik tedavisi Başlangıçta 4 mg (2 tablet), ardından 5 güne kadar her sulu defekasyondan sonra 2 mg genellikle kullanılan günlük doz 6-8 mg (3-4 tablet), maksimum günlük doz mg (6-8 tablet) 48 saatte yanıt yoksa ilaç kesilir.

36

37 LOPERMID-YAN ETKILER Karın ağrısı, şişkinlik ve rahatsızlık Bulantı, kusma, baş dönmesi Kabızlık Yorgunluk hissi Uyuşukluk ve sersemlik hali Ağız kuruluğu Aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri döküntüsü)

38 PARASEMPATOLİTİKLER Terapötik doz aralığının üst sınırında zayıf antidiyareik (yan etki pahasına!!!) Güçlü antispazmodik Diyarenin rutin tedavisinde kullanılmazlar. Eşlik eden spazm ve kolik giderilmesinde kullanılırlar. Barsak salgısını azaltıcı etki zayıf!

39 ADSORBAN-KİTLE OLUŞTURANLAR Aktive edilmiş attapulgit ve kaolin vb hidrate aluminyum silikat bileşikleri Pektin (atapulgit + pektin) Toz, tablet, süspansiyon şeklinde kullanım Mukozayı irite eden toksin-kimyasal etkenleri bağlar. Feçes kıvamını koyulaştırır. Pektin su tutabilir. Pektin kolon bakterilerince amonyak sentezini azaltır, dolaşıma kalın barsaktan amonyak girişini azaltır.

40

41 BİZMUT BİLEŞİKLERİ Subgallat, subnitrat, subkarbonat, subsalisilat En sık kullanılan bizmut subsalisilat Adsorban (aluminyum bileşiklerine benzer) Antibakteriyel V. cholerae ve E. Coli toksinlerini bağlar. Antisekretuvar, antiinflamatuvar Barsak bakterilerince salisilata parçalanır, PG sentezini inhibe eder, suelektrolit salgılanmasını azaltır. Kolon motilitesini inhibe eder.

42 262 mg bizmut 262 mg salisilat

43 Seyahat diyaresinin önlenmesinde BİZMUT SUBSALİSİLAT 2 tablet alınır, her dak.da doz tekrarlanır, günde max 8 doz (16 tablet) 24 saat içinde diyare kontrol altına alınır. Klaritromisin ve metronidazole dirençli H. pilori enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde uygun antibiyotiklerle beraber Peptik ülseri olan hastalarda endikedir Tabletler < 3 mg sodyum içerir. Uzun süreli kullanımda ensefalopatiyle seyreden kronik bizmut zehirlenmesine neden olur. Feçesi ve dili siyaha boyar!!

44 PROBİYOTİKLER Yoğurt, süt, maya gibi gıdalarda bulunan nonpatojen, kolonize olmayan canlı mikroorganizmalar, çoğunlukla bakteriler. Ağızdan alındıklarında barsağın mukozal bariyerini korurlar. Etki mekanizması: Normal floranın tekrar kolonizasyonunu hızlandırır. Flora dengesini sağlar. Bağışıklığı artırır. Patojen ve toksinleri temizler.

45 PROBİYOTİKLER Bifidobacterium Lactobacillus paracasei alt türleri (Lactobacillus GG) Lactobacillus casei Lactobacillus plantarum 299v Enteroccus facecium (SF68) Saccharomyces boulardii Saccharomyces cervisia Bacillus clausii Clostridium butyricum Lactobacillus acidophilis *

46

47 SACCHAROMYCES BOULARDII Günde 1-2 saşe veya kapsül İyi tolere edilir. Epigastrik rahatsızlık ve meteorizm yapabilir. Sürekli oral uygulandığında GİS de kolonize olmaz, transit geçer. Tedavi kesildikten sonra 2-5 gün içinde feçesten kaybolur. Mide, barsak, karaciğer ve pankreas salgılarına karşı dayanıklıdır. Antibiyotiklere ve sülfonamidlere dirençlidir. Antifungal ilaçlara duyarlıdır.

48 BİLİNEN VE TANIMLANMIŞ ANTİDİYARETİK İLAÇLAR Antisekretuar ajanlar (İnsanlarda çalışılmış) 1. Sentetik opiatlar 2. Somatostatin analogları (Octreotid) 3. Enkafalinler 4. Enkafalinaz inhibitörleri Potansiyel antisekretuar ajanlar 1. Kalsiyum-Kalmodulin antagonistleri 2. Klor kanal blokerleri 3. Sigma reseptör antagonistleri 4. 5-HT antagonistleri 5. Substan P antagonistleri 6. VIP antagonistleri C.Scarpignato, F.Di Mario. Recent Advances in Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics, 2006

49 TEŞEKKÜR EDERİM