ÖZET. ANAHTAR KEL MELER: Pediatrik, intravenöz, parasetamol, kaudal, bupivakain. SUMMARY

Transkript

1 ÇOCUKLARDA KAUDAL BLO A EK OLARAK UYGULANAN NTRAVENÖZ PARASETAMOLÜN ZAMANLAMASININ POSTOPERAT F ANALJEZ YE KATKISI ÖZET Arzu MERCAN, Hatice TÜRE, Levent ELEMEN, M. Murat SAYIN, Selami SÖZÜB R, Bora AYKAÇ Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon (AM, HT, MMS, BA) ve Çocuk Cerrahisi (LM, SS) Anabilim Dallar Amaç: Bu çal flmada; kaudal blo a adjuvan olarak, kaudal blo u takiben 3. ve 4. saatlerde uygulanan intravenöz parasetamolün postoperatif analjezik etkinli e katk s n n karfl laflt r lmas amaçlanm flt r. Yöntem: ASA I, vücut a rl 33 kg ve üzeri olan, inguinal ve genital cerrahi geçirecek olan 97 hasta rastgele olarak 4 gruba ayr ld. Tüm hastalara postoperatif analjezi amac ile kaudal blok uyguland. Kontrol grubunda (grup K, n=24) kaudal blo a ek olarak baflka bir analjezik uygulanmaz iken; grup P 3 de (n=23) kaudal enjeksiyonu takiben 3. saatte; grup P 4 de (n=24) 4. saatte 15 mg kg -1 parasetamol V ve grup RP de (n=26) ise kaudal enjeksiyonu takiben 3. saatte 20 mg kg -1 parasetamol rektal olarak uyguland. Vizüel analog skala ile a r de eri 4 veya daha yüksek oldu unda, V meperidin uyguland. Postoperatif 10 saat boyunca tüm hastalar n a r skorlar ve ek analjezik gereksinimleri kaydedildi. Bulgular: Demografik veriler ve cerrahi süreler bak m ndan gruplar aras nda fark yokken, analjezik gereksinimi olan hasta say s 6. saatte grup K da di er üç gruptan, a r skorlar da 8. ve 10. saatlerde grup K ve P 3 de di er iki gruptan yüksek bulundu. Sonuç: Çocuklarda inguinal ve genital cerrahi sonras analjezide, kaudal blo a ek olarak verilen intravenöz parasetamolün 4. saatte uygulanmas n n 3. saatte uygulanmas na göre postoperatif analjezi süresini ve kalitesini daha çok artt rd kan s na var lm flt r. ANAHTAR KEL MELER: Pediatrik, intravenöz, parasetamol, kaudal, bupivakain. SUMMARY TIMING OF INTRAVENOUS PARACETAMOL APPLICATION FOR POSTOPERATIVE ANALGESIA WITH CAUDAL BLOCKADE IN CHILDREN Objective: The aim of this study was to investigate whether a supplemental dose of intravenous paracetamol at the third or fourth hour would enhance the quality of the analgesia provided by caudal blockade in children. Methods: Ninety seven, ASA I, inguinal and genital surgery patients weighing over 33 kg were randomized into four groups. Patients in group K (n=24) did not receive any analgesia except for caudal blockade. Paracetamol (15 mg kg -1 ) was given intravenously at the third hour of caudal injection to the group P 3 (n=23) patients and at the fourth hour of caudal injection to the group P 4 (n=24) patients and rectal paracetamol (20 mg kg -1 ) to the group RP (n=26) patients at the third hour of caudal injection. Pain scores and additional analgesic requirements were recorded for 10 hours postoperatively. Results: The groups were comparable with respect to demographic data. A significantly higher number of patients required relief analgesic at the 6 th postoperative hour in group K and higher levels of pain scores were recorded in groups K and P 3 at the 8 th and 10 th postoperative hours. Conclusion: Supplemental intravenous paracetamol at the fourth hour of caudal blockade enhances the duration and the quality of postoperative analgesia better than its application at the third hour in children undergoing inguinal and genital surgery. KEY WORDS: Children, intravenous, paracetamol, caudal, bupivacaine. G R fi Çocuklarda postoperatif a r, uzun sürebilecek davran fl bozukluklar na yol açabildi inden etkin tedavisi gerekir (1). Bu amaçla, bebek ve çocuklarda kaudal blok yayg n olarak kullan lmakta ve uygulanan ajana ba l olarak, 4-6 saat süre ile postoperatif analjezi sa lanabilmektedir (2-7). Kaudal blok d fl nda parasetamol de postoperatif a r tedavisinde yayg n olarak kullan lan bir ajand r. Özellikle, oral al m n zorlaflt erken postoperatif dönemde, rektal olarak uygulanan parasetamolün, postoperatif a r kontrolüne katk s oldu u bilinmektedir (8,9). Ancak rektal yolla kullan ld nda parasetamolün biyoyararlan m n n düzensiz ve emiliminin yavafl oldu u bilinmektedir (8,10-13). Son y llarda klinik kullan ma giren V parasetamol uygulamalar giderek artmakta (14-16), ancak V parasetamolün zamanlamas n n ve uygulanma zaman n n kaudal blo un etki süresine katk s hakk nda çal flma bulunmamaktad r. Do ru zamanlama ile kaudal blo un etkisinin azalmaya bafllamas 94

2 ve parasetamolün etkisinin maksimuma ulaflmas n n eflzamanl olmas sa lanarak, postoperatif dönemde daha az miktarda ilaçla daha etkin bir analjezi sa lanabilece i akla gelmektedir. Bu çal flma; kaudal blo u takiben 3. ya da 4. saatlerde uygulanan V parasetamolün, postoperatif analjezik etkinli e katk lar n n karfl laflt r lmas amaçlanarak planlanm flt r. GEREÇ VE YÖNTEM Yerel Etik Komite onay ve ebeveyn izinleri al nd ktan sonra, genel anestezi alt nda günübirlik olarak inguinal ve genital cerrahi uygulanacak, vücut a rl 33 kg üzerinde, ASA I, 97 hasta rastgele olarak 4 gruba ayr ld. Ameliyat öncesi haftada analjezik kullanan, çal flmada kullan lan ilaçlar n herhangi birine alerjisi olan ve kaudal blok için kontraendikasyonu bulunan çocuklar çal flma kapsam d fl nda b rak ld. Operasyondan 30 dakika önce 15 mg oral midazolam ile premedikasyon yap ld. Kalp at m h z, kan bas nc, end-tidal karbondioksit bas nc (ETCO 2 ), oksijen satürasyonu (SpO 2 ) ve ciltten vücut s cakl monitörize edilen hastalarda; anestezi indüksiyonu %50 O 2 -N 2 O kar fl m içinde %8 sevofluran ile, anestezi idamesi; %50 O 2 -hava kar fl m içinde %1-3 sevofluran ve mcg kg -1 dk -1 remifentanil infüzyonu ile sa land. Tüm hastalarda anestezi indüksiyonunu takiben hava yolu endotrakeal entübasyon ile sa lan p, sol yan pozisyon verilerek, kaudal i ne (Epican Paed Braun) ile 30 kg üzerinde çocuklarda sabit doz olarak kullan labilecek olan 20 ml %0.25 bupivakain (Marcaine %0.5, AstraZENECA) kullan larak kaudal enjeksiyon yap ld (17). Operasyon süresince hastalar, ETCO 2 bas nc mm-hg olacak flekilde kontrollü olarak ventile edildi. Cerrahinin bitiminde anestezik ilaçlar sonland r l p, hastalar uyand r larak derlenme ünitesine al nd. Tüm hastalar n postoperatif a r lar, derlenme ünitesi ve serviste görevli hastalar n tedavisinden habersiz, postoperatif a r konusunda düzenli olarak e itim alan hemflireler taraf ndan 10 puanl vizüel analog skala (VAS) ile 0, 1, 2, 4, 6, 8 ve 10. saatlerde de erlendirildi. Derlenme ünitesine geliflte al nan VAS de eri 0. saat olarak kabul edildi, bu de er derlenme hemfliresi taraf ndan, di er ölçümler servis hemfliresi taraf ndan al nd. A r skoru 4 ve üzerinde olan hastalara mg kg -1 dozunda V meperidin bölünmüfl dozlarda uyguland. Kontrol grubunda (grup K, n=24) hastalara ek analjezik uygulanmazken, grup P 3 de (n=23) kaudal enjeksiyonu takiben 3. saatte; grup P 4 de (n=24) kaudal enjeksiyonu takiben 4. saatte, 15 mg kg -1 parasetamol 15 dakikada V olarak; grup RP de (n=26) ise kaudal enjeksiyonu takiben 3. saatte 20 mg kg -1 parasetamol rektal olarak uyguland. Postoperatif a r skorlar, ek analjezik gereksinimleri, bulant, kusma, kafl nt ve di er yan etkiler aç s ndan takip edilen hastalar n, tüm verileri kaydedildi. Veriler Kruskall-Wallis ANOVA testi ile, fark gösteren parametrelerde de t-test ile gruplar ikili olarak SPSS 13.0 istatistik program ile de erlendirildi. BULGULAR Gruplar aras nda demografik veriler, cerrahi tan ve operasyon süreleri aç s ndan istatistiksel fark saptanmad (Tablo I, II). Çal flmaya dahil edilen çocuklar n yafllar 6-12 aras nda de ifliyordu ve ortalamas 9.1±1.9 y l idi. Peroperatif kaydedilen hemodinamik parametreler gruplar aras nda benzerdi. Tablo I: Gruplar n demografik özellikleri ve cerrahi süreleri (ort+sd). Grup K Grup P 3 Grup P 4 Grup RP (n24) (n23) (n24) (n26) Yafl (y l) 8.6± ± ± ±1.8 Vücut a rl (kg) 35.7± ± ± ±3.9 Operasyon süresi (dk) 23.8± ± ± ±8.5 Tablo II: Cerrahi türleri n (%) Grup K Grup P 3 Grup P 4 Grup RP (n24) (n23) (n24) (n26) Sünnet 16 (%66) 16 (%69) 16 (%66) 18(%69) nguinal herni 6 (%25) 4 (%17) 4 (%16) 5 (%19) nmemifl testis 2 (%8) 2 (%8) 3 (%12) 3 (%11) Hidrosel 0 1 (%4) 1 (%4) 0 Toplam 24 (%100) 23 (%100) 24(%100) 26 (%100) Postoperatif 10 saat süresince kaydedilen a r skorlar n n ortalamalar karfl laflt r ld nda; ilk 4 saat ortalamalar nda bir fark yoktu (Tablo III). Postoperatif 6. saatte a r skoru ortalamas ; kontrol grubunda 4.0±1.8, P 3, P 4 ve RP gruplar nda ise s ras ile 1.3±1.7, 0.8±1.4 ve 0.7±1.3 olarak bulundu. Kontrol grubunun (Grup K) postoperatif 6. saatteki a r skorlar ortalamas di er gruplara göre anlaml olarak yüksekti (p<0.01) (Tablo III). Postoperatif 8. ve 10 saatlerde tüm gruplarda yeterli analjezi seviyesi sa lanm fl olmas na karfl n, kontrol grubunda ve grup P3 de hastalar n a r skorlar ortalamalar n n di er iki gruba göre anlaml olarak yüksek oldu u görüldü (p<0.01) (Tablo III). Grup K dan 6, grup P 3 den 2, grup P 4 den 1 ve grup RP den 1 olmak üzere toplam 11 hastan n ek analjezik gereksinimi oldu ve bu hastalar n 10'una postoperatif 6. saatte analjezik ilaç verildi. Di er hasta grup RP ye dahildi. Kontrol grubunda ek analjezik gereksinimi olan hasta say s di er gruplardan anlaml olarak yüksek bulundu (p<0.01) (Tablo IV). 95

3 Hastalar n hiçbirinde postoperatif bulant, kusma ve di er yan etkiler görülmedi. Tablo III: Gruplar n a r skorlar (ort+sd) Postop Grup K Grup P 3 Grup P 4 Grup RP (sa) (n24) (n23) (n24) (n26) ± ± ± ± ± ± ±1.8* 1.3± ± ± ±0.9* 2.3±1.0* 0.7± ± ±1.4* 2.3±1.3* 1.5± ±0.9 *p<0.01, di er gruplara göre Tablo IV: Ek analjezik gereksinimi olan hastalar n gruplara ve postoperatif saatlere göre da l m Postop t Grup K Grup P 3 Grup P 4 Grup RP (sa) (n24) (n23) (n24) (n26) (%3) 6 6 (%25)* 2 (%8) 1(%4) 1(%3) Toplam 6 (%25)* 2 (%8) 1(%4) 2 (%6) *p<0.01, di er gruplara göre TARTIfiMA Çocuklarda ço u ilac n eriflkinlere ait çal flma sonuçlar n n temel al nmas yla kullan ld yay nlanm flt r (18). Parasetamol gibi çok yayg n kullan lan ilaçlar hakk nda bile V kullan m için pediyatrik veriler k s tl d r. Ancak yak n zamanda V parasetamolün tolerans ve analjezik etkinli i bir arada çal fl larak yay nlanm flt r (15). Parasetamolün, çocuklarda analjezik olarak rektal ve oral biyoyararlan m, farmakokineti i, doz çal flmalar yap lm flt r. Özellikle belli doz aral nda güven ile kullan labildi i yay nlanm fl bir analjeziktir (10-13,19-24). Peroperatif dönemde oral al m n n k s tl olmas nedeniyle rektal yoldan daha s k uygulanmaktad r. Ancak rektal uygulamada oral uygulamaya göre biyoyararlan m %54 civar nda daha azd r (22) ve kifliden kifliye de- iflkenlik gösterebilmektedir (10-13, 21-24). Parasetamolün analjezik etkinli i, yüksek oranda lipid çözünürlü üne ve analjezik konsantrasyonlarda düflük protein ba lanma kapasitesine sahip olmas nedeni ile de do rudan plazma konsantrasyonuna ba l d r (19,25). Rektal uygulama sonras nda maksimum plazma konsantrasyonlar na ulaflma süresinin 1-3 sa (11-21) ve 2-4 sa (10, 12, 13, 23, 24) gibi farkl sürelerde bildirilmifl olmas, biyoyararlan m n n daha az olmas (26) ve kifliden kifliye de- iflkenlik göstermesi (10-13, 21-24) nedenleri ile oral al m n olmad perioperatif dönem için V yol iyi bir alternatif gibi görünmektedir. Proparasetamol, parasetamolün ilk enjekte edilebilir ön ilaç formudur ve eflde er dozu parasetamolün iki kat d r. Haz rlanm fl hali stabil olmad ve enjeksiyon yerinde s kl kla a r ya neden oldu u için çocuklarda ortopedi ameliyatlar ndan sonra analjezik etkinli i gösterilmifl olmas na karfl n (14), çok yayg n olarak kullan lmamaktad r. ntravenöz uygulamaya haz r solüsyon halinde bulunan 2. nesil V parasetamolün plazma ph de erine daha yak n olan 5.5 ph de eri ve 290 mosmol kg -1 olan plazma ozmolaritesine daha yak n ozmolaritesi ile proparasetamole (ph=3.5 ve ozmolarite=410 mosmol kg -1 ) göre daha az lokal a r ve irritasyon yapt yay nlanm flt r (15). Çal flmam zda V 15 mg kg -1 parasetamolün, kaudal blo a ilave olarak kullan lmas yeterli olmufltur. A r skorlar n n postoperatif 6, 8 ve 10. saatlerde kontrol grubunda anlaml olarak daha yüksek olmas na karfl n, tüm gruplarda ve postoperatif tüm ölçümlerde yeterli analjezi düzeyinin sa lanm fl oldu u görülmektedir. Dolay s ile tüm çal flma gruplar nda (grup P 3, grup P 4 ve grup RP) uygulanm fl olan yöntemler ile a r kontrolünün baflar l oldu u söylenebilir. Ancak analjezik gereksinimi göz önüne al nd nda kontrol grubunda gereksinimin daha fazla oldu u ve fark parasetamolün postoperatif dönemde rektal veya V olarak verilmesinin yaratt söylenebilir. Nitekim, parasetamolün bu çal flmadaki rektal dozlara benzer dozlarda cerrahiden hemen önce veya hemen sonra verilmesinin kaudal blok ile sa lanan postoperatif analjezinin süresini uzatmad ve analjezi kalitesine katk sa lamad daha önce bildirilmifltir (9). Oral al mda maksimum plazma konsantrasyonuna u- laflma süresinin 1 saate kadar uzayabilmesine (16), rektal uygulamada daha da belirsiz olmas na (10-13,21-24) karfl n, V kullan mda hesaplanan dozun etkisinin 15 dak l k infüzyon h z nda 30 dak sonra bafllad ve yaklafl k 6 sa sürdü ü söylenmektedir (15). Bupivakain ile yap lan kaudal analjezinin etkili oldu u süre ise 4-6 saat olarak bildirilmektedir (4,9). Bu nedenle, kaudal postoperatif analjezi amac ile tek doz bupivakain uyguland - nda, adjuvan olarak hangi analjezik, hangi yol ile uygulan rsa uygulans n kaudal blo un etkisinin azald ve art k sona erdi i 4-6 saat civar n içerecek sürelerde adjuvan analjezi in etkinli inin bafllam fl olmas ve bu analjezi in verilifl saatinin bu ilkeye göre ayarlanmas önem kazan r. Nitekim rektal parasetamolün kaudal enjeksiyonu takiben 3. saatte verilmesinin, 4. saatte verilmesine göre daha kaliteli analjezi sa lad ve söz konu- 96

4 su dönemi daha iyi kapsad bildirilmifltir (27). Bu çal flmada da kaudal blo a ek olarak verilen intravenöz parasetamolün uygulama zamanlamas n ayarlayarak kaudal analjezinin etkisinin ortadan kalkt ve kaudal enjeksiyon sonras 4-6 sa te V parasetamolün etkisinin maksimuma ulaflt zaman efllefltirerek daha az analjezik gereksinimi sa lanma amac güdülmüfltür. Rektal yolun biyoyararlan m n n oral yola göre %54 daha az oldu u zaten bilinmekte olup (26), oral yolun kullan lmad postoperatif dönemde V form do al olarak cazip gelmektedir. Kaudal blok uygulamas n n yan s ra V parasetamol uygulanma zamanlamas ile ilgili t bbi literatürde yay nlanm fl bir bilgiye rastlanmad ndan rektal parasetamolün kaudal blok ile birlikte uygulanma zamanlamas göz önüne al nm flt r (27). Bu çal flmada da V parasetamolün kaudal blo u takiben 3. veya 4. saatteki uygulamalar karfl laflt r lm flt r. Çocuklarda a r uzun sürebilecek davran fl bozukluklar na yol açabildi inden postoperatif a r n n etkili tedavisinin önemli oldu u y llard r bilinmektedir (1). Kaliteli postoperatif a r kontrolünün mümkün olan en az ilaç ile sa lanabilmesi de ayr ca önemlidir. Çal flmam z n sonuçlar na bakt m zda; 97 hastada 11 hasta için ek analjezik gereksinimi oluflmufltur. Ek analjezik uygulamalar n n ço u postoperatif 6. saattedir ve ek analjezik uygulanan hastalar n da anlaml bir ço unlu unun kontrol grubu hastalar oldu u görülmektedir. Gruplar n a r skorlar na bak ld nda tümünün yeterli analjezi seviyesinde olmas na karfl n kontrol grubundaki hastalar n a r skorlar n n di erlerine göre anlaml olarak yüksek oldu- u görülmektedir. Ayr ca postoperatif 8. ve 10. saatlerde grup K ile grup P 3 a r skorlar n n di er iki gruba göre anlaml olarak yüksek oldu u görülmektedir. Cerrahi sürelerinin ortalamalar yaklafl k 25 dak oldu u düflünülecek olursa, kaudal blo u takiben 3. saatte uygulanan analjezi in postoperatif 2.5 saatte uyguland kabul edilebilir. Bu durumda, postoperatif 8. ve 10. saatte V uygulanan parasetamolün analjezik etkinli inin azald düflünülebilir. Öte yandan V parasetamol, kaudal blo u takiben 4. saatte uyguland nda, a r skoru ortalamalar n n daha düflük oldu u ve kaudal analjezik etkinin bitti i saatleri daha iyi kapsad söylenebilir. Literatürde çocuklarda V uygulanan parasetamolün eliminasyonu ile ilgili çal flmalar proparasetamol için mevcuttur (10,16, 28-31). Klirens yafl ilerledikçe artar ve 1 yafl nda, daha büyük çocuklardaki klirensin %84 üne ulafl r (32). Serum konsantrasyonunun 10 mg L -1 olmas tonsillektomi sonras a r n n 2.6/10 ya kadar düflmesini sa lar ve bu serum seviyesi hafif-orta fliddetli a r için yeterli bir analjezi sa lar (33). ntravenöz parasetamolün 15 mg kg -1 dozuna eflde er dozdaki proparasetamol (30 mg kg - 1 ) ile sa lanan 10 mg L -1 serum konsantrasyonunun 2-15 yafl aras çocuklarda 6 saat süre ile analjezi sa lad bildirilmektedir (32). Proparasetamolün plazma esterazlar ile V uygulaman n hemen arkas ndan yar s miktar nda parasetamole hidrolize edildi i bilindi ine göre (16, 29, 30); proparasetamolün yar dozunda V olarak verilen parasetamolün de benzer eliminasyon özelliklerini gösterece i söylenebilir. Bu durumda, grup P 3 hastalar - n n a r skorlar n n kaudal blo u takiben 4. saatte parasetamol verilen hastalara göre 8. ve 10. saatlerde daha yüksek a r skoruna sahip olma nedeninin 3. saatte verilen parasetamolün etkinli inin bitmesi oldu u aç kt r. Her ne kadar söz konusu a r skorlar yeterli analjezi s - n rlar içinde bile olsa, özellikle de hasta popülasyonunun çocuklar oldu u düflünülecek olursa hiç a r çok az a r dan, çok az a r da az a r dan daha iyidir denebilir. Dolay s yla V parasetamolün kaudal blo u takiben 4. saatte uygulanmas n n bu çal flmada postoperatif analjezi kalitesini art rd söylenebilir. Çal flmam zda yer alan cerrahi hasta grubu, günübirlik opere edilip k sa sürede damar yolu iptal edilerek taburcu edilebilecek bir hasta grubudur. Bu nedenle çal flmam z n sonucunda her ne kadar 4. saatte V parasetamol uygulamas n n 3. saatte uygulanmas na göre daha düflük a r skorlar na neden oldu u görülse de bunun günübirlik prati e aktar lmas yukar da sözü edilen nedenlerden dolay pek uygun de- ildir. Ancak herhangi bir nedenle postoperatif dönemde damar yolu olmas gereken ve hastanede kal fl süresi uzayan bir hastada, kaudal blo u takiben 4. saatte V parasetamol uygulanarak analjezi kalite ve süresi art r labilir. Ayr ca bunlar göz önüne al narak postoperatif analjezi amaçl kaudal blo un kullan ld baflka cerrahi hasta gruplar nda da böyle bir uygulama denenebilir. Sonuç olarak; kaudal blok ile sa lanan postoperatif analjeziye ek olarak, blo u takiben 4. saatte uygulanan 15 mg kg -1 dozunda V parasetamolün, blo u takiben 3. saatte yine V uygulanan ayn miktarda parasetamole göre daha az ek analjezik gereksinimine neden olarak, daha düflük a r skorlar oluflturabildi i ve yine blo u takiben 3. saatte rektal olarak uygulanan 20 mg kg -1 parasetamole benzer analjezi sa lad söylenebilir. Yaz flma Adresi: Dr Arzu MERCAN Yeditepe Üniversitesi Hastanesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD Devlet Yolu Ankara Cad. No: Kozyata - STANBUL E-posta: arzumercan@yeditepe.edu.tr 97

5 KAYNAKLAR 1. Kotiniemi LH, Ryhanen PT, Moilanen IK. Behavioral changes in children following day-case surgery: a 4-week follow-up of 551 children. Anaesthesia 1997; 52: Ozbek H, Bilen A, Ozcengiz D, Gunes Y, Ozalevli M, Akman H. The comparison of caudal ketamine, alfentanil and ketamine plus alfentanil administration for postoperative analgesia in children. Paediatr Anaesth 2002; 12: Tsui BC, Berde CB. Caudal analgesia and anaesthesia techniques in children. Curr Opin Anaesthesiol 2005; 18: Samuel M, Evans DH, Cunnington P. Prospective to a randomized double-blind controlled trial to assess efficacy of double caudal analgesia in hypospadias repair. J Ped Surg 2002; 37: Ozcengiz D, Gunduz M, Ozbek H, Isik G. Comparison of caudal morphine and tramodol for postoperative pain control in children undergoing inguinal herniography. Paediatr Anaesth 2001; 11: Ansermino M, Basu R, Vandebeek C, Montgomery C. Nonopioid additives to local anaesthetics for caudal blockade in children: a systematic review. Paediatr Anaesth 2003; 13: Ozkan S, Pocan S, Bahar A, Cak r O, Gokben M. The effect of caudal bupivacaine versus tramadol in postoperative analgesia for paediatric patients. J Int Med Res 2003; 31: Birmingham PK, Tobin MJ, Fisher DM, Henthorn TK, Hall SC, Cote CJ. Initial and subsequent dosing of rectal acetaminophen in children. Anesthesiology 2001; 94: Ozyuvaci E, Altan A, Yucel M, Yenmez K. Evaluation of adding preoperative or postoperative rectal paracetamol to caudal bupivacaine for postoperative analgesia in children. Pediatr Anesth 2004; 14: Anderson BJ. What we don t know about paracetamol in children. Paediatr Anaesth 1998; 8: Hansen TG, O Brien K, Morton NS, Rasmussen SN. Plasma paracetamol concentrations and pharmacokinetics following rectal administration in neonates and young infants. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43: Lin YC, Susman HH, Benitz WE. Plasma concentrations after rectal administration of acetaminophen in preterm neonates. Paediatr Anaesth 1997; 7: Anderson BJ, Holford NH, Woollard GA. Paracetamol kinetics in neonates. Anaesth Intens Care 1997; 25: Granry JC, Rod B, Monrigal JP, et al. The analgesic efficacy of an injectable prodrug of acetaminophen in children after orthopedic surgery. Paediatr Anaesth 1997; 7: Murat I, Baujard C, Foussat C, Guyot E, Petel H, Rod B, Ricard C. Tolerance and analgesic efficacy of a new i.v. paracetamol solution in children after inguinal hernia repair. Pediatr Anesth 2005; 15: Granry JC, Rod B, Boccard E, et al. Pharmacokinetics and antipyretic effects of an injectable pro-drug of paracetamol (proparacetamol) in children. Paediatr Aaesth 1992; 2: Akbafl M. Çocuklarda postoperatif rejyonel analjezi yöntemleri. Türkiye Klinikleri J Anest Reanim 2007; 5: European Commission Enterprise Directorate-Genereal. Better Medicines for children: proposed regulatory actions on pediatric medicinal products. Consultation Document. Int J Pharm Med 2002; 16: Levy G. Pharmacokinetic analysis and analgesic effect of a single dose of acetaminophen in humans. J Pharmaceut Sci 1987; 76: Hahn TW, Henneberg SW, Holm-Knudsen RJ, Eriksen K, Rasmussen SN, Rasmussen M. Pharmacokinetics of rectal paracetamol after repeated dosing in children. Br J Anaesth 2000; 85: Montgomery CJ, McCormack JP, Reichert CC, Marsland CP. Plasma concentrations after high-dose (45 mg.kg-1) rectal acetaminophen in children. Can J Anaesth 1995; 42: Hahn TW, Mogensen T, Lund C, Schouenborg L, Rasmussen M. High dose rectal and oral acetaminophen in postoperative patients-serum saliva concentrations. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44: Birmingham PK, Tobin MJ, Henthorn TK, et al. Twenty-four hour pharmacokinetics of rectal acetaminophen in children. An old drug with new recommendations. Anesthesiology 1997; 87: Anderson BJ, Woolard GA, Holford NH. Pharmacokinetics of rectal paracetamol after major surgery in children. Paediatr Anaesth 1995; 5: Gazzard BG, Ford-Hutchinson AW, Smith MJ, Williams R. The binding of paracetamol to plasma proteins of man and pig. J Pharm Pharmacol 1973; 25: Anderson BJ, Holford NH, Woollard GA et al. Perioperative pharmacodynamics of acetaminophen analgesia in children. Anesthesiology 1999; 90: Mercan A, Say n M, Saydam S, Ozmert S, Tiryaki T. When to add rectal paracetamol for postoperative analgesia with caudal bupivacaine in children? A prospective, double-blind, randomized study. Pediatr Anesth Early Online Issue (bask da). 28. Allegaert K, Van der Marel CD, Debeer A et al. Pharmacokinetics of single dose intravenous proparacetamol in neonates: effect of gestational age. Arch Dis Child Fetal Neonatol Ed 2004; 89: F Autret E, Dutertre JP, Breteau M, Jonville AP, Furet Y, Laugier J.et al. Pharmacokinetics of paracetamol in the neonate and infant after administration of proparacetamol chlorhydrate. Dev Pharmacol Ther 1993; 20: Depre M, van Hecken A, Verbesselt R, Tjandra-Maga TB, Gerin M, de Schepper PJ. Tolerance and pharmacokinetics proparacetamol, a paracetamol formulation for intravenous use. Fundam Clin Pharmacol 1992; 6: Allegaert K, Anderson BJ, Naulaers G et al. Intravenous paracetamol (proparacetamol) pharmacokinetics in term and preterm infants. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: Anderson BJ, Pons G, Autret E, Allegaert K, Boccard E. Pediatric intravenous paracetamol (proparacetamol) pharmacokinetics: a population analysis. Pediatr Anesth 2005; 15: Anderson BJ, Woolard GA, Holford NH. Acetaminophen analgesia in children: placebo effect and pain resolution after tonsillectomy. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: