V. B - YAVAŞ VİRUS ENSEFALİTLERİ

Transkript

1 V. B - YAVAŞ VİRUS ENSEFALİTLERİ Yavaş virus enfeksiyonları primer olarak SSS ni tutan, uzun kuluçka dönemi ve progressif fatal seyir ile karakterize hastalıklardır. Creutzfeldt Jacob hastalığı ( CJH ), Subakut Sklerozan Pan Ansefalit ( SSPE ) ve Progressif Multifokal Lökoansefalopati ( PMLE ) bu tanıma uyan klasik yavaş virus enfeksiyonlarıdır. Yavaş virus enfeksiyonları temel olarak üç tip patojenle meydana gelirler: Viruslar ( ör. Papovavirus: PMLE ) Defektif viruslar ( sefektif kızamık virusu: SSPE ) Sıradışı patojenler ( prionlar: CJD, Kuru ) Prionların viruslardan farkı şöyle özetlenebilir: Daha küçüktürler ( 100 nm luk porlardan geçerler, Hastalık spesifik tür ve cinslerde görülür, Nükleik asit içermezler, Replikasyon siklusları uzun sürer, Antijenik değillerdir, İnflamasyon veya enfeksiyona neden olmazlar, Fiziksel ve kimyasal inaktivasyona çok dirençlidirler, Vicudumuzda var olan proteinlerin izomeridirler. PRİON HASTALIKLARI: Prion hastalıkları uzun bir kuluçka dönemini takiben ortaya çıkan progressif, fatal seyirli spongioform ensefalopatilerdir. Hastalık hayvanlarda ve insanlarda benzer

2 klinikopatolojik seyir gösterir ( tablo: 38 ) Tablo 38: prion hastalıkları ( transmissible spongioform ensefalopatiler = TSE ler ) Hayvanlarda Scrapie ( koyunlarda )Bovine spongioform ensefalopati ( deli dana hastalığı ) Transmissible mink ensefalopati, Feline spongioform ensefalopati ( kedi, pumai çita, kaplan vb. ) İnsanlarda KuruCreutzfeldt Jacob Hastalığı ( CJH ) Sporadik CJH Familial CJH Gerstmann Straussler Scheinker hastalığı ( GSS ) Fatal familial insomnia Yeni variant CJH ( nv CJH ) Hastalığın etkeni prion adı verilen protein partikülleridir. Prion hastalıkları türler arasında nakledilebilir hastalıklardır bu nedenle Transmissible Spongioform Encehalopaty ler ( TSE ) olarak da adlandırılırlar. İnsanlarda görülen TSE lerin en iyi bilineni ve en sık görüleni Creutzfeldt Jacob Hastalığıdır ( CJH ). Prionlar vicutta herhangibir immünolojik yanıta veya inflamatuar cevaba neden olmadan parenkimde birikerek patolojik değişikliklere yol açar ve hastalık yaparlar. Prion proteini ( PrP ) normalde hücrelerin membranlarında var olan bir sialoglikoproteinin izomeridir. Prion hastalıklarının bir kısmı türler arasında bulaştırılabilir ( mink new variant CJH gibi ), bazıları ise gıda zincirine girerek salgınlara yol açabilir ( transmissible mink ensefalopati bovine spongioform ensefalopati, kuru gibi ), bazıları ise PrP genindeki mutasyon nedeniyle sporadik olarak veya kalıtsal olarak ortaya çıkar ( familial CJH, GSG, ve fatal familial insomnia gibi ). Prion hastalığının

3 koyun ve keçilerde görülen formu olan scrapie subakut seyirli progressif ataksilerle seyreden ensefalopatidir ve 200 yıldan buyana bilinmektedir da scrapienin koyundan koyuna geçtiği ve hastalığın bir yıllık bir kuluçka dönemi olduğu tespit edildi. Hastalık deneysel olarak türler arasında bulaştırılabildi. Hastalık intraserebral olarak direk inokulasyonla, periferik sinirler yoluyla retrogradolarak veya gastrointestinal sistem yoluyla ( per oral ) bulaştırılabilir. Prionun yoğun olarak bulunduğu organların yenmesiyle hastalığın bulaşma riski fazladır. Sırasıyla prion proteininin en yoğun olarak bulunduğu organlar şöyle sıralanır: Beyin, Medüllospinalis, Retina, Beyin omuruilik sıvısı, Gastrointestnal sistem ( özellikle ince barsaklar ) Kemik iliği. PRİON PATOGENEZİ: Prionlar protein partikülleridir ( PrP ) bu nedenle viruslar ve nükleik asidleri inaktive eden ajanlara karşı ( alkol, formalin, ionizan radyasyon, proteazlar ve nükleazlar ) dayanıklıdırlar, fakat proteinleri inaktive eden ajanlara karşı hassastırlar ( otoklav, fenol, deterjan, asit ve bazlarla inaktive olurlar ). Normalde her insanın 20 kromozomunun kısa bacağında yer alan prion protein geni tarafından kodlanan protein bir sialoglikoproteindir, hüvre membranında yer alır ve muhtemelen bakır metabolizmasında rol oynar. Normalde var olan PrP proteini proteazlarca parçalanabilir bu nedenle prp sen veya prpc olarak adlandırılır. Hastalıktan sorumlu olan prion ise normal proteinin bir izomeri olan ve proteazlarca parçalanmayan formudur ve prp res veya prp sc olarak adlandırılır. Prp sen in post translasyonel

4 konformasyon değişikliği sonucu ortaya çıkan prp res patogenezden sorumludur. Bu yapısal değişiklik normal proteinin uzayda alması gereken alfa helikal yapı yerine beta düzlemde yapı almasından ibarettir. Yapısal değişikliğe uğrayan protein ( prp res ) proteazlar tarafından parçalanamaz ve nöral dokularda birikmeye başlar. Nöral dokuda biriken prp res proteini ( prion ) nöral hücrelerin normal fonksiyonlarını bozar ve amiloid plaklar şeklinde hücre içinde biriktiğinden nöral doku ışık mikroskobunda vakuollü olarak görülür ( vakuolizasyon = spongioform dejenerasyon ) bu birikim sonuçta nöron harabiyeti ve ölümüyle sonuçlanır. PrP proteinini kodlayan gendeki mutasyon veya genin aşırı ekspresyonu spongioform dejenerasyonla sonuçlanır. PrP proteini ortamda dimer halinde bulunur. Bir prp res ile dimer oluşturan prp sen proteinide uzayda şekil değiştirerek beta formunu alır prp res haline geçer. Buda dışardan gelen bir patojen proteinin ( prp res = prion ) ortamda nasıl çoğaldığını açıklar. Gastrointestinal sistem yoluyla enfeksiyonlarda prion proteininin ilk önce ince barsaklarda ve lenfatik dokularda biriktiği görülür. Prion proteini nöral dokuya B Lenfositleri aracılığıyla veya periferik sinirler yoluyla retrograd olarak girer. CREUTZFELDT JAKOB HASTALIĞI ( CJH ): CJH insanlarda görülen TSE lerin en sık görüleni ve en iyi bilinenidir. CJH nadir görülen progressif dejenerasyonla karakterize fatal seyirli ensefalopatidir. Hastalık dünyanın her yerinde ortalama olarak milyonda 1 vaka olarak görülür. CJH ileri yaşlarda ( ortalama 60 yaş ) ortayaçıkar ve vakaların % 90 ı 1 yıl içinde olmak üzere tümü fatal sonuçlanır. Hastalığın ilk klinik bulguları hafıza bozuklukları, davranış bozuklukları, koordinasyon bozuklukları ve görme bozukluklarıdır. Bu klinik bulguları hızla gelişen demans, istemsiz kasılmalar, körlük, kas güçsüzlükleri ve koma

5 izler. CJH temel olarak 3 major katagoriye ayrılır: Sporadik CJH, İatrojenik CJH, Familial CJH. 1- sporadik CJH : bilinen bir risk faktörü olmadan ortaya çıkar, en sık görülen CJH formudur ve CJH vakalarının % 85 ini oluşturur. Hastalığın insidansı milyonda 0.5 ila 1.5 arasında değişir ve bu insidans yıllar içinde değişmemiştir. Hastalığın coğrafi, mevsimsel, yemek alışkanlığı veya mesleklerle bir ilgisi yoktur. Sporadik CJH lerin % 80 i yaşlar arasında görülür. Vakaların 1/3 ünde ilk şikayet yorgunluk hissi, uykuya meyil ve iştah kaybıdır. Diğer 1/3 vakada ise ilk şikayetler nörolojiktir: hafıza kayıpları, konfüzyon ve kişilik değişiklikleri gibi. Kalan 1/3 de ise ilk şikayetler fokal nörolojik bulgulardır: ataksi, afazi, görme kayıpları, hemiparezi ve amyotrofiler gibi. Bu vakalardaki şikayetler motor nöron hastalıklarını taklit ettiklerinden ve ani gelişen hemianopi, serebrovasküler aksedanları taklit ettiklerinden tanı gecikir. Tipik klinik görünümve hastalığın seyri, kognitif şikayetlerin geçmemesi, myoklonik istemsiz hareketlerin varlığı klinik olarak CJH tanısı koydurur. Özellikle dokunma ve sesli uyarılarla başlayan myoklonuslar CJH şüphesini arttırır ( tablo: 39 ). Tablo 39 : Creutzfeldt Jakob Hastalarında en sık görülen klinik bulgular. Görülme sıklığı %

6 Kognitif bozukluklar ( demans )Myoklonus Pramidal bulgular Serebellar bulgular Ekstrapramidal bulgular Kortikal vizüel bozukluklar Anormal ekstraokuler hareketler Aşağı motor nöron bulguları Vestibüler disfonksiyonlar Epileptik ataklar Sensoryel defisitler Otonom sistem bozuklukları 100>80 >50 >50 >50 >20 >20 <20 <20 <20 <20 <20 Ataksi, koreatetoz veya aşağı motor nöron bulgularıyla seyreden vakalarda tanı koymak güçtür. İleri dönemde hasta akinetiktir, myoklonuslar kaybolur, körlük ve ardından koma gelişir. Tanı konduktan sonra CJH de ortalama yaşam süresi 5 aydır. Sporadik CJH vakalarının % 80 i 1 yıl içinde olmak üzere tümü fatal sonuçlanır. TANI: Prionlara karşı herhangi bir immünolojik yanıt gelişmez dolayısıyla laboratuarda enfeksiyon veya inflamasyon bulguları yoktur. Prionlar biriktikleri bölgedede herhangi bir inflamasyona neden olmazlar. Prionlara karşı herhangi bir nötralizan antikor oluşmaz. Karaciğer, böbrek fonksiyonları normaldir. BOS incelemesi hafif protein artışı dışında normaldir. EEG erken dönemde normal olabilir veya spesifik olmayan yavaşlama görülebilir. Geç dönemde yavaş dalgalar üstüne binen periodik, bifazik veya trifazik senkron sivri dalga komplekslerinin görülmesi CJH tanısında yol göstericidir. Karakteristik EEG bulguları son dönemde myoklonusların sona ermesiyle kaybolur. CJH tanısında EEG

7 deki periodik komplekslerin görülmesi tanı için % 67 sensitif, % 86 spesifiktir. Erken dönemde MR ve BT ile görüntüleme normal bulgular verir. Hastalık ilerledikçe BT de generalize progressif atrofi, MR da bazal ganglionlarda hiperintens alanlar görülür. 2 yönlü elektroforez ile BOS da anormal protein varlığı gösterilebilir. BOS da protein ün anormal yüksekliği CJH, ensefalitler ve serebro vasküler aksedanlardada görülür. Pleositoz olmadan progressif demansla seyreden vakalarda BOS da varlığı CJH tanısı koydurur ( sensitivite % 96, spesifite % 99). Beyin dokusunun prp res için histokimyasal olarak boyanması tanı için altın standarttır. Patolojik incelemede spongioform dejenerasyon, nöron kaybı ve gliozis görülür. Amiloid plaklar kuru ve nv- CJH vakalarının çoğunda, familial CJH ve sporadik CJH vakalarının ise ancak küçük bir kısmında görülür ( sporadik CJH vakalarının %10 unda). Vakaların hepsinde beyin dokusunun prp res için immünohistokimyasal boyanmasında diffüz sinaptik, perivakuoler ve plaklarda boyanma görülür. AYIRICI TANI: Hızlı ilerleyen demans ve myoklonuslar birçok hastalıkda görülebilir, enfeksiyöz sebeplerden tersiyer sifiliz ve SSPE ayrımı için BOS incelemesi ( VDRL anti kızamık antikorlar ) yardımcı olur. Toksinlerden bizmut, bromid, lityum benzer tablolara neden olabilir ( BOS seviyeleri tanı koydurur ). CJH de toksik ve metabolik hastalıklardan farklı olarak başlangıçta myoklonus ve epilepsiler yoktur. Özellikle myoklonusla seyreden familial CJH ler Alzheimer ile çok karışır. Myoklonuslar, hızlı klinik seyir, tipik EEG bulguları ve BOS da proteininin yüksek bulunması CJH tanısını destekleyen en önemli ip uçlarıdır. CJH klinik olarak aşikar olmayabilir ve laboratuar bulguları % 100 tanısal değildir, bu nedenle kesin tanı birçok vakada

8 otopsiyle konur. 2- familial CJH : otozomal dominan hastalıktır. CJH vakalarının % 5 10 unu oluşturur. Genellikle 20 kromozomun kısa kolunda nokta mutasyon vardır. PrP genini ilgilendiren bu kromozoma ait 20 den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Familial CJH ler daha erken yaşta ortaya çıkarlar ve daha uzun bir klinik dönemi takiben yine fatal sonlarnırlar. Familial CJH seyrinde tipik EEG bulguları görülmez, ve vakaların % 50 sinde BOS da proteini bulıunmaz. Gen analizi 1. Derece akrabalarda demans öyküsü yoksa gerekli değildir. 3- iatrojenik CJH : CJH günlük temaslarla insandan insana bulaşmaz fakat cerrahi girişimler, organ nakilleri, insan kaynaklı tedavi ürünlerinin kullanılması ile hastalık insandan insana bulaştırılabilir. CJH vakalarının % 1 i iatrojeniktir. Diğer sendromlar: PrP genindeki değişik mutasyonlar değişik klinik tabloların ortaya çıkmasına neden olur. Gerstmann-Straussler-Scheinker hastalığı: Otozomal dominant olarak geçen serebellar ataksi ve spastik paraparezilerle karakterize familial prion hastalığıdır. Hastalık 5 11 yıllık progressif bir klinik gidişin ardından fatal sonlanır. Ortalama ömür 48 yıldır. Patolojik incelemede prp res proteinlerinden oluşan yaygın amiloid plaklar görülür.

9 Fatal familial insomnia: PrP genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkan kalıtsal prion hastalıklarındandır. Hastalık progressif insomnia, disotonomi, ve demansla karakterizedir ve 5 15 ay içinde fatal sonuçlanır. Patolojik incelemede ventral ve mediodorsal talamik atrofi ve spongioform dejenerasyon görülür. BSE ve nv CJH : Deli dana hastalığı ( Bovin Spongioform Ensefalopati = BSE ) 1985 yılında İngilteredeki çifliklerde sığırlar arasında agressif davranışlar, ataksi ve düşme ataklarının görülmeye başlaması üzerine yapılan araştırmalarda sığırlarda gliozis ve nöron kaybıyla seyreden koyunlardaki Scrapi ye benzer spongioform dejenerasyonlar tespit edildi da 16 olan hasta sığır sayısı 1989 da 7000 e 1992 de e 1990 ların ortasında ise e çıktı. Hastalık lateral transmisyonla geçmiyordu ve epidemiyolojik olarak bir kaynaktan köken alan salgınları andırıyordu. Yapılan incelemelerde sığır yemlerinin ( Scrapi li koyun artıkları sığır yemlerine katılıyordu) salgından sorumlu olduğu tespit edildi. Hayvan ve hayvan artıklarının yem yapılması engellendikten sonra deli dana hastalığı hızla azalmaya başladı. BSE deneysel olarak türler arasında aktarılabilen bir prion hastalığıdır. Oral yoldan veilen prionlarla bazı türleri enfekte etmek mümkündür. Araştırmalar enfekte hayvanların beyin, göz, omurilik, ve incebarsaklarının çok enfektif olduğunu fakat kas, süt ve kanlarının enfektif olmadığını göstermiştir. Hasta hayvanlardan yapılan mamalarla kedilerin ve maymunların hasta oldukları bildirilmiştir da ingilterede sakatatlar besin zincirinden çıkarıldılar fakat bu tarihe kadar enfekte hayvan besin zincirine girmiş bulundu de kemik ve sinir dokusu içeren et ürünlerinin satışı yasaklandı. Ingıltere et ve et ürünleri ile hayvan yemi ihraç eden bir ülkedir.

10 Yeni variant CJH ( new variant CJH = nv CJH veya n CJH ) : BSE hastalığının türler arasında geçebildiğinin gösterilmesi 1990 da epidemiologları harekete geçirdi. İlk 4 yılda insan prion hastalıklarında hiçbir sıradışı artış tespit edilemedi, arasında nv CJH olarak adlandırılan 22 vaka tespit edildi. nv CJH bilinen CJH lere oranla dahaçok gençlerde ortaya çıkar, erken dönemde psikiatrik ve davranış bozukluklarına neden olur, persistan paresteziler ve dizestezilerle seyreder. Hemen her vakada serebellar ataksi vardır ve hastalığın seyri daha uzundur ( tablo: 40) Tablo 40: sporadik CJH ve nv CJH arasındaki farklar. Nv-CJH Sporadik CJH Başlangıç yaşı 29 yaş 60 yaş Hastalığın süresi 14 ay 5 ay En sık ve erken bulgu Psikiatrik anormallikler, sensoryel semptomlar Demans, myoklonus Serebellar bulgular EEG de periodok kompleks % 100 % 40 % 0 % 94 Patolojik değişiklikler Diffüz amiloid plaklar % 10 vakada seyrek plaklar nv-cjh de EEG de tipik periodik kompleksler genellikle yoktur. Patolojik incelemede prp res proteinlerden oluşan diffüz amiloid plaklar görülür, genetik mutasyon yoktur. Hastalığın gıda zincirine giren BSE li sığırlardan kaynaklandığı

11 epidemiolojik olarak gösterilmiştir. Yapılan laboratuar incelemelerinde BSE ile nv-cjh nin ortak bir orijinden kaynaklandığı gösterilmiştir. Prp res proteininin glikolizasyonu bu iki hastalığın benzer olduğunu, nv-cjh nin iatrojenik ve sporadik CJH lerden farklı olduğunu ortaya koymuştur yılının sonuna dek Avrupada 100 e yakın nv-cjh tespit edilmiştir. Hastalığın 10 yılları bulan bir kuluçka dönemini takiben ortaya çıktığı düşünülürse önümüzüdeki yıllarda nekadar nv-cjh ile karşılaşacağımızı tahmin etmek zordur. KURU: İlk kez 1957de tanımlanan hastalık Yeni Gine yerlilerinde görülür. Kuru yerli dilinde titrek anlamına gelir. Histopatolojik olarak kuru koyunlardaki scrapie ye benzer da kuru deneysel olarak intraserebral inokulasyonla primatlara aktarılabildi. Hastalık yerliler arasında % 1 oranında görülmekteydi. Kuru uzun bir kuluçka dönemini takiben ( ortalama 30 yıl ) genellikle kadın ve çocuklarda ortaya çıkar. Hastalığın cannibalizm ritüeli sırasında ölü beynini hazırlayan ve direk temasta bulunan kadınlarda ve çocuklarda ortaya çıktığı tespit edildi. İnfeksiyöz ajanın deri çatlaklarından, mukoz membranlardan veya gastrointestinal sistemden bulaştığı tahmin edilmektedir. Cannibalizmin durdurulmasıyla hastalık insidansı dramatik olarak düşmüştür. Kuru insanlarda tanımlanan ilk transmissible spongioform endefalittir ( TSE ). Kuru klinik olarak serebellar disfonksiyonlar ( progressif ataksi, tremor ve dizartri ) ile karakterize subakut seyirli progressif fatal ensefalittir. Hastalığın seyrinde genellikle ileri boyutlarda olmayan bir demans görülür. Ateş yoktur, hastalık progressif olarak ilerleyerek 1 yıl içinde ölümle sonlanır. Kan sayımı ve BOS bulguları normaldir. Serumda enfeksiyöz ajana karşı antikor bulunmaz, patolojik incelemede gri cevherde spongioform dejenerasyon ( nöronlarda

12 vakuolizasyon, astrositlerde proliferasyon ) ve amiloid plaklar görülebilir. Hastalığın etkili bir tedavisi yoktur, tedavi semptomatiktir. SUBAKUT SKLEROZAN PAN ENSEFALİT ( SSPE ): SSPE etkeni defektif kızamık virusudur ( paramiksoviridae, morbilivirus ). SSPE kızamık enfeskiyonunun geç komplikasyonu olarak ortaya çıkar. Virusun kızamık enfeksiyonu sonrasında beyin, lenf ganglionları ve lenfositlerde persistan olarak kaldığı ve immün mekanizmalar ile defektif form aldığı düşünülmektedir. Modifiye haldeki virus M ( matriks ) proteinini kaybeder ve virion bu eksiklikle çoğalmaya devam eder. Virion bu haliyle immün mekanizmaları uyarmaya devam eder fakat immün mekanizmalar virusu ortadan kaldıramadığından enfeksiyon davam eder. EPİDEMİOLOJİ: SSPE sanitasyon ve aşılama imkanlarının düşük olduğu ülkelerde kızamığın geç komplikasyonu olarak sık görülür. Hastalık kızamık vakasında 1 oranında görülür. Hastalık genellikle 2 yaş altında kızamık geçiren kişilerde ortaya çıkar, erkeklerde 3 kat daha sıktır ve genellikle 15 yaş altında görülür. KLİNİK: 15 yaş altında ve entelektüel kapasitesi progressif olarak bozulan çocuklarda SSPE den şüphelenilmelidir. Hastalık entelektüel kapasitenin azalmasıyla başlar, daha sonra myoklonuslar, epileptik ataklar, retinit ve rijidite gelişir. Hatalık genellikle birkaç ayda fatal sonlanır. BOS da gamma globülin artışı dışında diğer bulgular normaldir. SSPE

13 serolojik olarak teşhis edilir. BOS ve serumda kızamık antikorlarının yüksek seviyelerde olması tanı koydurur. Kızamık antikorlarının yüksek olmasına rağmen M proteinine karşı antikor olmaması patognomoniktir. EEG de bifazik keskin ve yavaş dalgalar görülür. Hastalığın erken döneminde BT normaldir. MR da parenkimal anormallikler izlenebilir fakat tanısal değeri yoktur. Histopatolojik olarak hem gri hemde ak cevheri tutan bir ensefalit hali vardır, bölgede lenfositik inflitrasyon, sinir hücre dejenerasyonu ve intranükleer inklüzyonlar görülür. İleri dönemde bu bulgulara ilaveten demyelinizasyon alanlarıda eklenir. İmmün floresan boyamayla dokularda kızamık antikorlarının varlığı gösterilebilir. TEDAVİ: SSPE nin bilinen etkili bir tedavisi yoktur. Tedavi semptomatiktir. Hastalığın önlenmesinin en önemli yolu aşılamadır. Aşılanmamış kişilerde SSPE riski aşılanmışlara oranla 10 kat daha fazladır. PROGRESSİF MULTİFOKAL LÖKOANSEFALOPATİ ( PMLE) : Progressif multifokal lökoansefalopati papovavirus ailesinden JC virusla meydana gelen demyelinizasyonla seyreden ensefalopati tablosudur. Papovavirus ailesinde yer alan polioma viruslar ( JC ve BK viruslar ) zarfsız, yavaş çoğalan, DNA viruslarıdır. Virusların bulaşması ve giriş yolları ve primer enfeksiyonları halen tam olarak bilinmemektedir fakat insanlar dışında enfeksiyon yapmadıkları ve insanların tek rezervuar olduğu bilinmektedir. JC ve BK virus enfeksiyonları genellikle asemptomatiktir. Virusların Toplumdaki seroprevalansı 8 yaşındaki çocuklarda dahi %80 civarındadır. PMLE etkeni JC virustur BK virus ise kemik iliği ve renal transplant hastalarında üriner enfeksiyon ve hemorajik sistit yapar. Viruslar özellikle transplantasyon ve hamilelerde

14 asemptomatik aktivasyona ve idrarla virus yayılmasına neden olur. Viruslar primer enfeksiyonu takiben vicutta latent olarak kalırlar. JC virus hücresel immün sistemin bozulduğu durumlarda latent enfeksiyonun reaktivasyonu sonucu PMLE ye neden olur. AİDS li hastalarda intrakranial lokal enfeksiyonların % 5 inden JC virus sorumludur. PATOGENEZ: Latent enfeksiyonun reaktivasyonu sonucu progressif seyirli fokal nörolojik bulgular ortaya çıkar. PMLE özellikle motor disfonksiyonlar, vizüel defisitler, progressif ve hızlı seyirli demans ve kognitif fonksiyon bozukluklarıyla karakterizedir. Konuşma bozuklukları, hemipareziler, kranial sinir felçleri, serebellar ataksi en sık görülen klinik bulgulardır. Progressif multifokal lökoansefalopati lezyonları ak cevherde sınırlı kaldığından hastalarda epileptik ataklar görülmez. KLİNİK: Hastalık progressif, hızlı ve fatal seyirlidir. Klinik bulguların başlangıcını takiben ortalama olarak 3.5 ayda hastalar kaybedilir. Vakaların % 7 sinde parsiyel iyileşme bildirilmiştir. TANI: PMLE tanısında virusun kültürü pratik bir yöntem değildir ve rutinde uygulanmaz ( virusun çoğalması yavaştır = haftalar, aylar alır ). Toplumda prevalans yüksek olduğundan serolojik testlerde tanıda çok yardımcı olmazlar. Antijen taini veya PCR ile virus DNA sının tespiti en güvenilir tanı yöntemleridir. İmmünofloresan yöntemle ekskrete renal hücrelerde, beyinde,

15 böbrek dokusunda ve kemik iliğinde viral antijenler gösterilebilir. Viral DNA nın bu dokularda gösterilmesi tanıda daha sensitif ve spesifik bir yöntemdir. Progressif multifokal lökoansefalopati lezyonları BT de hipodens olarak görülür. MR da ise T1 ağırlıklı görüntülerde hipointens T2 ağırlıklı görüntülerde ise hiperintens lezyonlar görülür. Lezyonlar tipik olarak kontrast tutmazlar ve kitle etkisi yoktur. Progressif multifokal lökoansefalopati lezyonları genellikle parietal lobda ak cevherde görülürler, periventriküler ak madde, posterior fossa ve beyin sapındada nadiren görülür. Tanı radyolojik görünüm ve klinik gidişle konur. Kesin tanısı biopsiyle konur. Patolojik incelemede demyelinizasyon alanları, inklüzyonlu deforme oligodendrositler ve büyük ve atipik nükleuslu reaktif astrositlerden oluşan lezyon görülür. Lezyonda tipik olarak inflamasyon yoktur. İmmünohistokimyasal boyamalarla oligodendrositlerdeki inklüzyonların JC virus nükleokapsidi olduğu gösterilmiştir. TEDAVİ: Progressif multifokal lökoansefalopatinin tedavisi temel olarak semptomatiktir. PMLE tedavisinde kabulgörmüş bir yöntem yoksada tedavide sitozin arabinozid, ınterferon, zidovudin veya iododeoksiürüdin kullanımının etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır.

16 V. A - AKUT VİRAL ENSEFALİTLER: Viral ensefalitler genellikle sistemik viral enfeksiyonun bir parçası olarak ortaya çıkarlar. Viral ensefalit bulguları genellikle viral menenjit bulgularının üzerine biner ( meningoensefalit ), nadiren bazı viral ensefalitler menenjit tablosu yapmadan ensefalit yaparlar. Viral ensefalitler patogeneze göre ikiye ayrılırlar: primer ensefalitler beyin parenkiminin viruslarla invazyonu ve inflamasyonu sonucu ortaya çıkan ensefalit tablolarıdır. Primer ensefalitlerde parenkimde nöronofaji vardır, viral antijenler ve viral nükleik asid parenkimde tespit edilebilir. Postenfeksiyöz ensefalitler ise sistemik bir enfeksiyonu takiben ortaya çıkarlar. Perenkimde organizma veya viral antijen gösterilemez. Patolojide parenkimde demyelinizasyon alanları ve perivasküler inflamasyon görülür. Viruslar SSS nin birçok bölgesinde lokalize enfeksiyon yapabilirler, sonuç olarak SSS viral enfeksiyonları birçok tablo ile karşımıza çıkabilir. Beyin parenkiminin enfeksiyonu; ensefalit şeklinde, Meninkslerin enfeksiyonu; menenjit şeklinde, Medullospinalis enfeksiyonu; myelit şeklinde, Dorsal sinir köklerinin enfeksiyonları; radikülit şeklinde, Periferik sinirlerin enfeksiyonları ise nöritler şeklinde klinik bulgu verirler. Viral ensefalitlerde BOS da virusun izolasyonu sadece %25 vakada mümkündür. En sık rastlanan viral ensefalit etkenleri HSV tip 1,2, Togaviruslar ve Arboviruslardır. Bunu kabakulak virusu, Ebstein Barr virus ve Varisella zoster virus izler. Çocukluk hastalıklarından kızamık, suçiçeği, kızamıkcık enfeksiyonlarını takiben ensefalit gelişebilir (Tablo 35 36)

17 Tablo 35 : Major DNA Ensefalit Virüsleri Virus ailesi Virus SSS hastalığı Klinik Kaynak Giriş yolu Sıklık Laboratuar Hsv tip 1 2 ensefalit menenjit meningoensefalit primer akut infeksiyon latent reaktivasyon insan hematojen nöronal sık BOS pcr incelemesi veyabeyin biyopsisinden viral kültür ensefalit beyin ( özellikle biyopsisi CMV yenidoğan ve akut insan hematojen nadir veya bosda immün pcr veya süpressiflerde ) viral kültür ensefalit Herpes viruslar EBV VZV menenjit myelit guillain barre serebellit ensefalit menenjit myelit neurit (zona ) akut primer akut infeksiyon latent reaktivasyon veya postinfeksiyöz ensefalomyelit insan hematojen insan hematojen nöronal çok nadir nadir serolojik tetkik klinik bulgular tanı koydurucudur. lezyonlardan veya beyin biyopsisinden viral kültür yapılabilir akut HHV 6 ensefalitfebril konvülsyon infeksiyon veya latent insan?? viral kültürpcr reaktivasyon bos veya Adeno Viruslar adenovirus menenjit ensefalit akut insan hematojen çok nadir beyin biyopsisinden viral kültür Tablo 36 : majör RNA ensefalit virüsleri Görüldüğü Virus Sub tip Vektör Sss hastalığı Sıklık Mortalite Laboratuar yerler

18 Serolojik olarak antijen veya Nadiren Batı at AbdMisissipinin antikorların SivrisinekKuşlar EnsefalitMenenjit epidemiler % 3 10 ensefaliti batısı gösterilmesinadiren yapar beyin biopsisinden viral kültür TogaviridaeAlfavirus Beyin dokusunda ( arbovirus) Çok Doğu at Abd atlantik viral kültür veya Sivrisinekkuşlar EnsefalitMenenjit nadirsporadik > %30 ensefaliti kıyıları antijen tainibos görülür ıgm Çok nadiren Venezuella Orta ve güney Serolojik olarak SivrisinekAtlar EnsefalitMenenjit epidemiler < %1 ensefaliti amerikaflorida viral entijen taini yapar Periferik kanda Japon b SivrisinekDomuz Epidemik EnsefalitMenenjit Uzakdoğu %25 serolojik olarak ensefaliti Kuş endemik sık antijen tespiti Bos ıgmseroloji St. Louis SivrisinekDomuz Epidamik EnsefalitMenenjit Abd %7 nadiren viral FlaviviridaeFlavivirus ensefaliti Kuş endemik sık kültür gerekir ( arbovirus ) Batı nil SivrisinekDomuz Uganda Epidemik çok EnsefalitMenenjit ateşi Kuş mısırisrail nadir Nadir KültürSeroloji Epidemik Kene KenePastörize olmamış AvrupaDoğu Ensefalit sporadik çok ensefaliti sütler rusya nadir %20 Serroloji Bunyavirus( arbovirus Kalifornia Viral kültürbos da SivrisinekKemiriciler Ensefalit menenjit Kuzey abd Sık endemik < %1 ) ensefaliti ıgmseroloji Eritrosit Abd pasifik ReoviridaeOrbivirus Kolorado Endemik çok membranında antijen KeneKemiriciler Ensefalit menenjit kıyılarıkayalık < %1 ( arbovirus ) kene ateşi nadir tespitiviral dağlar kültürseroloji Poliovirus Fekal oral MenenjitMyelit Tüm dünyada Endemik sık %4.5*(%50) Bos veya beyin biyopsisinden viral MeningoensefalitMenenjit Picornaviridae Coxakivirus Fekal oral Tüm dünyada Endemik nadir Nadir** kültür, dışkı ve Myelit (enterovirus ) idrardan viral Echovirus Fekal oral MeningoensefalitMenenjit kültür, pcr ve Tüm dünyada Endemik nadir Nadir** Myelit seroloji Postinfeksiyöz Sporadik Paramiksoviruslar Kızamık meningoensefalit EnsefalitSspe Tüm dünyada nadir (exantematöz viruslar Damlacık %20 30 Klinik ve seroloji ) MenenjitEnsefalit Kabakulak Damlacık Myelit Tüm dünyada Sporadik sık < %1 Bos viral kültür Orthomiksovirus İnfluensa Postinfeksiyöz Ensefalit Tüm dünyada Sporadik çok Sss dışı viral < %1 nadir kültürler Beyin biyopsisinde Rhabdoviridae Kuduz antijen taini, Memeli serolojik olarak hayvanlarsalyanın EnsefalitEnsefalo Sporadik çok Tüm dünyada %100 antijenlerin açık yara veya myelit nadir gösterilmesi mukozalarla teması nadiren viral kültür gereki Retroviridae EnsefalopatiLöko Pcr ile bos ve Sadece hıv- İnsan ensefalopati Tüm dünyada Nadir %100 beyin dokusunda 1 Ensefalit antiken tespitimr Arenaviridae Lcmv Bos kan idrar Kemiricilerin Sporadik çok Ensefalit menenjit Tüm dünyada %2.5 kültürü veya çıkartılrı nadir seroloji *Sporadik vakalarda mortalite yüksek **Yeni doğan ve immünsüpressiflerde %50 yi buluyor Viral ensefalitlerin insidansı etken patojene ve coğrafi duruma göre değişsede ortalama olarak yılda kişide 8.8 ila 12.6 vaka görülmektedir. Etkili aşılama politikaları sayesinde kızamık, kabakulak, polio gibi çocukluk çağı hastalıklarına bağlı ensefalitlerin insidansı büyük ölçüde

19 azalmıştır. ARBOVİRUS ENSEFALİTLERİ: Arboviruslar ( arthropod borne virus ) kan emen arthropodlarla ( sivrisinek, kene ) hayvanlardan insanlara bulaşır. Birçok insanda hastalık asemptomatik olarak seyreder sadece %1-5 oranında ensefalit tablosu gelişir. Arbovirus ensefalitleri yaz ayları ve erken sonbaharda görülürler nadiren epidemiler yaparlar. Arbovirus ensefalitleri dünyanın sınırlı bölgelerinde görülür. Tüm arbovirus enfeksiyonları klinik olarak benzer tablolar oluştururlar. Ateş, halsizlik, başağrısı, üst solunum yolları enfeksiyonu gibi bir prodromal dönemi takiben nörolojik semptomlar ortaya çıkar. St. Louis ensefaliti, Doğu ve Batı at ensefalitleri en sık görülenleridir. Batı at ensefaliti en hafif seyirli olanıdır mortalitesi %10 dur. Doğu at ensefaliti ise en ağır seyirli olandır mortalite %70 dir, ayrıca sıklıkla kalıcı nörolojik sekeller bırakır. Nörolojik bulgular: başdönmesi, epileptik ataklar, karaniyal sinir felçleri, hemiplejiler, hallusinasyonlar ve komaya kadar varan bilinç bulanıklıkları şeklinde olabilir. Başağrısı ve ateş kardinal bulgulardır, meningial irritasyon bulguları görülebilir. BOS bulguları aseptik menenjitle uyumludur, lenfositik pleositoz vardır, protein artmıştır, glukoz normaldir. Tanı ELİSA yöntemiyle antiviral ıgm saptanmasıyla, nadiren beyin biopsilerinde virusun izolasyonuyla konur. Tedavi semptomatiktir. HERPES VİRUS ENSEFALİTİ: Herpes virus ensefaliti tedavi edilebilir bir ensefalit olduğundan erken tanısı önemlidir. Akut ensefalitin en sık rastlanan ve en ağır seyreden formudur. Tedavisiz vakalarda mortalite %80 lere ulaşır. HSV tip 1 erişkinlerde ensefalit

20 etkenidir. HSV tip 2 yenidoğan ensefaliti erişkin menenjitine sebep olur. HSV tip 1 ensefalitlerinin %70i gasser veya olfaktor gangliyonlardaki latent virusun reaktivasyonu sonucu ortaya çıkar, vakaların %30 u ise primer enfeksiyonu takiben gelişir. Hastalar genellikle 20 yaşından genç veya 50 yaşın üstündedir. Diğer viral ensefalitlerin aksine HSV ensefaliti temporo frontal tutulumla seyreder. KLİNİK: HSV hemorajik nekrotizan ensefalit sebebidir. Herpes ensefalitli hastalarda predispozan sebep genellikle yoktur. Hastalık nonspesifik ve kısa bir prodromal dönemi takiben aniden başlar. Başağrısı, ateşi takiben bilinç hızla bozulur ve epileptik nöbetler başlar. Özellikle frontal lobu tutan nörolojik semptomlar (afazi, görme alanı defektleri, amnezi), psikoz hallusinasyonlar, oriyentasyon bozuklukları ve hafıza kayıpları HSV ensefalitine sıklıkla eşlik eder. Klinik bulgular herpes ensefaliti için karakteristik değildir fakat temporal tutulumu gösteren bulgular herpes ensefalitini düşündürür. Nadiren diğer loblarıda tutar, beraberinde herpetik deri lezyonları genellikle bulunmaz. TANI: MR ve BT de temporal loblarda dansite artışı, kontrast madde tutulumunda artış, beyin ödemi (tipik olarak beyin ödemi bir lobda veya bir hemisferde daha fazladır) görülür. Lomber ponksiyon bulguları aseptik menenjite benzer (tablo 11), BOS da erken dönemde PNL pleositoz vardır ve protein artmıştır. Başta BOS glukozu normaldir ileri dönemde hipoglikoraji gelişir. BOS da eritrosit varlığı HSV ensefalitinde sık görülen bir bulgudur. EEG de generalize yavaşlama ve temporal loblarda yüksek voltajlı aktiviteler görülür. Kesin tanı BOS ve serumda virusa spesifik antikorların varlığıyla ve

21 BOS da PCR tekniğiyle HSV DNA sının gösterilmesiyle konur. Patolojide nekroz ve hemoraji alanları, yaygın mononükleer infiltrasyon görülür. Immünofluoresan yöntemle virus gösterilebilir, intranükleer eozinofilik inklüzyonlar vardır, nadiren virus izole edilebilir. TEDAVİ: Tedavisi olan nadir ensefalit tablolarından olduğundan ve mortalitesi yüksek olduğundan erken tanı ve tedavisi önemlidir. Tedavide Asiklovir 30 mg/kg/gün 3 dozda 14 gün verilir tedaviyle mortalite %20 ye iner. Koma gelişmesi mortalite oranını %70 e çıkarır. Erken tanı ve tedavi, komplikasyonları büyük ölçüde engeller. KUDUZ ENSEFALİTİ: Kuduz etcil hayvanlardan insanlara bulaşan viral bir zoonozdur. Kuduz etkeni Rabdovirusdur. Rabdovirus tek sarmallı RNA virusudur. Virusun insanlara bulaşmasıyla progressif seyirli fatal ensefalit tablosu ortaya çıkar. Temas öncesi veya sonrası aşı ve / veya antiserumlarla hastalığın önlenmesi mümkündür. Klinik bulgular ortaya çıktıktan sonra tedavi mümkün değildir. EPİDEMİOLOJİ: Kuduz dünyanın her tarafında görülebilir ( bazı ada ülkeleri hariç ). Hayvanlara kuduz aşısının yapılmadığı geri kalmış bölgelerde en sık kaynak evcil köpeklerdir. Gelişmiş ülkelerde ise en sık kaynak vahşi hayvanlardır. Epidemiolojik olarak insan kuduzunun en sık görülen kaynağı köpek ısırıklarıdır. Kuduz aşısı için başvuruların büyük bir çoğunluğunu ise kedi

22 ve köpek ısırıkları oluşturur. Kuduz vahşi hayvanlar arasında sık görülür. Özellikle köpekgiller ( kurt, çakal, tilki ), kemirgenler, yarasalar ve tavşanlar hastalığı bulaştırabilirler. Şüpheli ısırıklar ve hastalık sıklıkla erkeklerde ve çocuklarda ortaya çıkar. Çocuklarda yüz ve boyun ısırılmalrı daha sık olduğundan hastalık gelişme riskide fazladır. Erişkinlerdeki ısırıklar daha çok ekstremitelerde görülür. Literatürde kornea nakliyle bulaştırılmış vakalarda vardır. Virus genellikle ısırılma yoluyla virusun vicuda direk inokulasyonu sonucu bulaşır. Isırılma yerine göre hastalığın ortaya çıkma şansıda değişir: kuduz bir hayvanın ısırmasıyla hastalık gelişme riski Yüz ısırılmalarında % 60 Kol ısırılmalarında % 40 El ısırılmalarında % 15 Alt ekstremite ısırılmalarında % 10 dur. Virus sıyrıklardan ve mukoz membranlardanda bulaşabilir. Mağracılar ve laboratuar çalışanlarına aerosolle bulaştığı bilinmektedir. PATOGENEZ: Kuduz genellikle enfekte hayvan ısırığıyla bulaşır. Vicuda giren virus lezyon etrafındaki kas dokusunda çoğalmaya başlar. Kuduzun endübasyon süresi 12 gün ila yıllar arasında değişsede ortalama 30 gün sürer. Kas dokusunda çoğalan virus nöronlara girerek retrograd olarak beyne ilerler. Bu amaçla myelinsiz motor ve sensoryel sinirleri tercih eder. Beyinde çoğalmaya devam eden virus sinirler aracılığıyla tükrük bezleri gibi diğer organlara yayılır. KLİNİK:

23 Kuduzun klinik seyri saatler içinde olabileceği gibi aylar da alabilir. 1 2 günlük prodrom döneminde ısırılma yerinde ağrı ve paresteziler, gastrointestinal ve üst solunum yolu enfeksiyonu şikayetleri, irritabilite, saldırganlık ve ölüm korkusu vardır. Bazı hastalarda hidrofobi ve aerofobi ortaya çıkar. Prodromal dönemi takiben hasta eksitasyon dönemine girer. Bu dönemde hiperventilasyon, hiperaktivite, disorientasyon ve epileptik ataklar görülür. Eksitasyon dönemi birkaç gün sürer ve daha sonra hastada laterji, paraliziler ( özellikle kranial paraliziler, düz kas paralizileri, sfinkter paralizileri ) başlar. Kalp veya solunum kaslarının tutulumu ölümle sonuçlanır. Kuduz nadiren paralitik tarzda seyreder bu form assendan simetrik veya asimetrik paralizi, respiratuar ve bulbar paraliziyle karakterizedir. TANI: Kuduz tanısında rutin laboratuar testleri güvenilir değildir. BOS da pleositoz ve protein artışı görülür. Kuduz semptomlarının başlamasıyla serumda kuduz antikorları belirmeye başlar. Aşı olmamış insanlarda herhangi bir titrede antirabies antikorlarının varlığı, aşılı insanlarda ise BOS da yüksek titrede nötralizan antikor varlığı kuduz tanısı koydurur, veya beyin biopsisinde, kornea kazıntılarında, ısırılma yerindeki deri biopsilerinden yapılan preparatlarda rabies virus antijenlerinin İmmünfluoresan yöntemle gösterilmesi yada beyinde Negri cisimlerinin görülmesi tanı koydurur. Negri cisimleri: intraselluler, intrastoplazmik eozinofilik inklüzyon cisimcikleridir, kuduz için patognomiktir. Isırılma öyküsü olmasada hidrofobi, aerofobi, eksitasyonlarla seyreden ensefalit ve myelitlerde kuduzdan şüphelenilmelidir ( ABD de yapılan bir çalışmada kuduz vakalarının % 20 sinde ısırılma öyküsü bulunmamıştır). Eskiden kuduzun kesin tanısı (

24 hayvanlarda ve insanlarda ) ammon boynuzunda Negri cisimlerinin görülmesiyle konuyordu. Günümüzde dokuların immün floresan antikorlarla boyanması ve virus izolasyonu yöntemleriyle daha kesin tanı koyma imkanı vardır. Aşı olmamış kişilerde ısırılmayı takiben 6 gün ila 2 hafta içinde antikorlar ortaya çıkar. Antikor titresinin hızla artması tanı koydurur. Isırılmayı takiben en erken 2. Günden itibaren boğaz sürüntüsü ve tükrükten virus izole edilebilir. Virus boğaz sürüntüsü, tükrük, bos, gözyaşı ve idrardan izole edilebilir. 2. Haftadan itibaren virusun izolasyon şansı azalır. Ayırıcı tanıda tetanoz düşünülmelidir. Tetanozda ısırılmayı veya yaralanmayı takiben inkübasyon dönemi daha kısadır. Tetanozda ağrılı kas spazmları arası dönemde rijidite vardır, kuduzda yoktur. Tetanozda hidrofobi yoktur ve BOS bulguları normaldir. TEDAVİ: Hastalığın önlenmesinde ısırılma yerinin bol sabunlu su ile temizliği ilk ve yapılması gereken en önemli işlemdir. Isırılma yeri sabunlu su veya benzil amonyum klorurle yıkanmalıdır. Insan immün globülini RIG (20 Unite/kg yarısı yara çevresine yarısı IM) verilerek günlük pasif bir immünizasyon sağlanır. Bu sırada insan diploid hücre kültüründen geliştirilen aşıyla Günlerde aşılama başlanır. Isırma ve sıyrıkların sabunla yıkanması kuduz riskini önemli ölçüde azaltır. Isırılma ile aşılama arasında geçen süre arttıkça aşının koruyucu etkisi azalır. Kuduz bir hayvan ısırığıyla kuduz buşlaşma şansı %5 ila % 80 arasında değişir. Sıyrıklarda bu oran 50 kat daha azdır ( % ). İnsan kuduz immün globülini ( RIG ) ve insan diploid hücre aşısı ( HDCV ) kullanımı aşağıdaki tabloya göre yapılabilir ( tablo: 37 ).

25 Tablo 37: KUDUZ RİSKLİ ISIRILMALARDA AŞI ( HDCV ) VE KUDUZ İMMÜNGLOBÜLİN ( RIG ) KULLANIMI Hayvanın durumu Tedavi Hayvanda Evcil hayvanlar Kedi, köpek Hayvan sağlıklı görünüyorsa 10 gün beklenir, kuduz bulguları gelişmeze aşı yapılmaz, Kuduz veya kuduz şüphesi, HDCV + RIG Bilinmiyor veya kaçmış. HDCV + RIG Bölge kuduzdan Vahşi hayvan Köpekgil, yarasa, etobur arınmamış veya hayvanın incelenmesi şüpheli ise kuduz HDCV + RIG riskli ısırık kabul et Kümes Bölge sağlık merkezine hayvanı, danış,şüpheli Diğer kemirgen, hayvanlarda HDCV + RIG tavşan, bölgedekuduz sincap vb. bildirildiyse Aşılama ve antiserum uygulamaları ısırılmayı takiben en erken dönemde başlanmalıdır. Aşıya karşı lokal allerjik reaksiyonlar aşının kesilmesini gerektirmez. Hayvanın incelenmesi sonucu kuduz olmadığı anlaşılırsa aşı kesilmelidir. Hayvanın müşahadesi sırasında herhangibir kuduz şüphesinde aşı ve serum uygulamasına başlanmalıdır. Vahşi hayvanlar mümkünse en kısa zamanda öldürülerek incelemeye gönderilmelidir, vahşi hayvanlar müşahadeye alınmaya kalkışılmamalıdır. Klinik bulgular ortaya çıktıktan sonra hastalık % 100 fatal

26 seyirlidir, bu dönemde semptomatik tedavi uygulanır. Hipoksi, hipotansif ataklar ve süperenfeksiyonlar engellenmeye çalışılır. Hastalık genellikle klinik bulguların ortaya çıkışını takiben 3 hafta içinde fatal sonlanır. Kuduz tanısı konan hasta izolasyona alınmalı, hastayla ve hasta çıkartılarıyla teması olan kişiler profilaktik aşılamaya alınmalıdır. Kuduzun kontrolünde en önemli yol aşılamadır, bu amaçla evcil hayvanların özellikle köpeklerin aşılanması esastır. Bazı ülkelerde vahşi ve başıboş evcil hayvan populasyonunun kontrolü ve vahşi hayvan aşılaması gerekebilir. SUBAKUT KIZAMIK ENSEFALİTİ: İmmünsüpresse insanlarda kızamık enfeksiyonunu takiben 1-6 ay sonra ortaya çıkan epileptik nöbetler özellikle parsiyel kontinü epilepsiler şeklinde seyreder, daha sonra fokal nörolojik semptomlar stupor ve koma gelişir. BOS normaldir ve kızamık antikorları yüksek değildir. Hastanın immünsupressif olması ve özgeçmişte kızamık olması tanı koydurur. KABAKULAK ENSEFALİTİ: Sık rastlanan ensefalit etkenlerinden biride paramyxovirus ( kabakulak virusu ) dur. Genellikle meningoensefalit yapar. Klinik olarak hemen daima parotitle birliktedir. Tanı virusun BOS dan izolasyonu veya antikor titresinin artışıyla konur. BOS da lenfositer pleositoz, protein artışı ve hipoglikoraji görülür. Tedavi semptomatiktir.

27 V. ENSEFALİTLER Ensefalit: Beyin parenkiminin tutan enfeksiyon ve inflamasyon halidir. Klinikte ateş, başağrısı ve konfüzyonla karakterizedir. Viral bakteriyel veya parazitik olabilirsede akut ensefalitlerden genellikle viruslar sorumludur. Tablo birkaç gün içinde yerleşir ve beyin parenkiminin inflamasyonundan dolayı hızla konfüzyon, stupor ve koma gelişir. Sinir sisteminin viral enfeksiyonları rölatif olarak nadir görülür, diğer enfeksiyon ajanlarına göre selim seyirlidir ve genellikle spontan iyileşirler. Mortaliteleri düşük olsada ensefalitler yüksek morbiditeye sahiptirler. Beyin dokusu metabolik hasarlara karşı hassastır, ensefalit nedeniyle oluşan hasarlar genellikle yavaş ve iz bırakarak iyileşir. Etken patojenin virulansı, nörotropizm i, patojenin miktarı, hastanın immün durumu, yaşı, çevrenin kültürel ve coğrafi yapısı hastalığın şiddetini ve insidansın belirleyen önemli etkenlerdir. Tümörler, otoimmün hastalıklar ve diğer enfeksiyonlarda benzeri klinik görünümlere neden olabilirler. Ensefalopatiler: metabolik veya toksik sebeplerle ortaya çıkan SSS fonksiyon bozukluklarıdır, benzer klinik bulgulara sebep olurlar, parenkimde inflamatuar hücrelerin bulunmayışıyla ensefalitlerden ayrılırlar. Hernekadar anamnez ve fizik muayene ensefalit tanısı koymada yeterli olsada etkeni tahmin etmekte çok yardımcı olamaz. Akut ensefalitte klinik bulgular genellikle saatler günler içinde ortaya çıkar, kronik ensefalitte ise bulguların ortaya çıkışı haftalar, aylar alabilir. Ensefalit etkenleri sinir sistemine genellikle hematojen yolla girerler (kuduz virusu periferik sinirler yoluyla, Naegleria amibik meningoensefaliti ise os kribiformisden olfaktor sinir trasesini izleyerek geçer). Birçok viral ve bakteriyel enfeksiyonda menenjit ve ensefalit

28 tablosu iç içedir (meningoensefalit), viral enfeksiyonlarda bu durum daha belirgindir. Akut ensefalit tabloları hızlı bir nöronal ve glial hücre hasarıyla ve yaygın beyin ödemiyle seyreder. Akut ensefalitlerde en sık görülen klinik bulgular: Ateş, Başağrısı, Bulantı Kusma, Mental değişiklikler: konfüzyon, deliryum, letarji, stupor, koma, Epilepsiler: generalize veya fokal, Hiperrefleksi, Babinski pozitifliği, Nadiren : el ve yüzde tremorlar, dizartri, hemiparezi, kranial sinir felçleri, afazi, ataksi, körlük görülür. ENSEFALİTLER V. A- AKUT VİRAL ENSEFALİTLER V. B- YAVAŞ VİRÜS ENFEKSİYONLARI BAŞLIĞI ALTINDA İNCELENECEKTİR. V. C SİSTEMİK BAKTERİYEL ENFEKSİYONLARIN KOMPLİKASYONU OLAN ENSEFALİTLER V. D SPİROKETAL ENSEFALİTLER V. E RİKETSİYAL ENSEFALİTLER V. F PARAZİTİK MENİNGOENSEFALİTLER

29 SİNİR SİSTEMİ ENFEKSİYONLARI You will find 26 posts in the category MSS ENFEKSİYONLARI on this blog. Jump to I, V, X I (8) I. SANTRAL SİNİR SİSTEMİNİN ENFEKSİYON HASTALIKLARI II. SANTRAL SİNİR SİSTEMİNİN ANATOMİSİ III. SİNİR SİSTEMİ ENFEKSİYONLARINA YAKLAŞIM IV. MENENJİTLER IV.A AKUT PRÜLAN MENENJİTLER IV.B- AKUT ASEPTİK MENENJİTLER IV.C- KRONİK MENENJİTLER: IX. MYELİTLER V (10) V. A AKUT VİRAL ENSEFALİTLER: V. B YAVAŞ VİRUS ENSEFALİTLERİ V. C SİSTEMİK BAKTERİYEL ENFEKSİYONLARIN KOMPLİKASYONU OLAN ENSEFALİTLER V. D SPİROKETAL ENSEFALİTLER: V. E RİKETSİYAL ENSEFALİTLER V. ENSEFALİTLER V. F PARAZİTİK MENİNGOENSEFALİTLER VI. AŞI VE ENFEKSİYONLARI TAKİBEN ORTAYA ÇIKAN ENSEFALOPATİLER VE REYE SENDROMU VII. SİNİR SİSTEMİNİN LOKAL ENFEKSİYONLARI VIII. FELÇ YAPAN NÖROLOJİK ENFEKSİYONLAR

30 X (8) X. DUYU BOZUKLUĞU YAPAN ENFEKSİYONLAR XI. NEVRİT XII. POLİNÖRİTLER XIII. POLİMORFİK ENFEKSİYONLAR XIV. POST ENFEKSİYÖZ NÖROLOJİK SENDROMLAR: XV. PERİFERİK NÖROPATİ VE MYELİTLİ HASTALARA YAKLAŞIM: XVI. MSS ENFEKSİYONLARINI TAKLİT EDEN DURUMLAR XVII. MERKEZİ SİNİR SİSTEMİNİN NOSOKOMİAL ENFEKSİYONLARI: IV.C- KRONİK MENENJİTLER: Kronik menenjitler baş ağrısı, ateş, şuur bulanıklığı ve meningial irritasyon bulguları gibi menenjit semptomlarının haftalar hatta aylar içinde geliştiği menenjit tablolarıdır. Kronik menenjit etkenleri viral, bakteriyel, fungal ajanlar gibi mikrobik olabileceği gibi maliniteler, behçet hastalığı, sarkoidoz gibi non enfeksiyöz sebeplerde olabilir. TÜBERKÜLOZ MENENJİT: Kronik menejitlerin en sık görülen formu tüberküloz menenjittir. Tüberküloz menenjit basilin bir odaktan hematojen olarak meninkslere yayılmasıyla meydana gelir. Subaraknoid sahaya ulaşan basil leptomeninkslerde ve alttaki kortekste yoğun granülomatöz enfeksiyona yol açar. Tüberküloz özellikle bazal meninksleri tutar, meninkslerdeki kalınlaşma ve yoğun fibrozis alttaki kortekse dek uzanır. Bazal maninkslerdeki inflamasyon ve yoğun fibrozis II. III. VII. ve VIII. kranial

31 sinirleri sıkıştırarak felçlerine yol açar. Bazal meninkslerdeki arterlerdede inflamasyon ve daralma gelişir. Hastaların % 50 sinde immün sistemi bozan bir etken (sarkoidoz, AİDS, kortikosteroid kullanımı, diabet ) vardır. Etken genellikle Mycobacterium tuberculosis dir, atipik mycobakteriler nadiren menenjit yaparlar. KLİNİK: Tüberküloz menenjit her yaşta ortaya çıksada daha çok çocukluk çağlarında görülür. Tüberküloz menenjit diğer kronik menenjitler gibi sinsi başlangıçlıdır. Klinik bulguların ortaya çıkışı 3 hafta veya daha uzun sürer. Hastaların % 75 inde ekstrameningeal (genellikle pulmoner % 50) tüberküloz odağı vardır. Hastaların % 25 inde ise menenjit dışında tüberküloz odağı yoktur bu vakalarda tanı koymak güçleşir. Prodrom döneminde hastalar genellikle çabuk yorulma, iştahsızlık ve başağrısından şikayetçidirler. Ense sertliği başlangıçta yoktur. Ateş subfebril seyirlidir ve akciğer tüberkülozunun aksine gece terlemeleri görülmez. Meningial irritasyon bulguları giderek ön plana çıkar, ileri dönemlerde konfüzyon, fokal nörolojik bulgular, KIBAS bulguları, kranial sinir felçleri ve koma gelişir. Tüberküloz menenjit bazal meninksleri etkilediğinden kraniyal sinir felçleri ve hidrosefali tüberküloz menenjite sıklıkla eşlik eder. Nadiren tüberküloz spinal meninkslerde sınırlı kalır ve radikülomyelit şeklinde ortaya çıkar. TANI: Akciğer tüberkülozu, milier tüberküloz gibi primer olabilecek diğer bir tüberküloz enfeksiyonunun varlığı tanıyı destekler. Tüberküloz menenjitte sıkça uygunsuz ADH salgılanması vardır, kronik menenjit bulgularıyla beraber uygunsuz ADH salınımı tüberküloz menenjit düşündürür. Tüberküloz menenjitin kesin

32 tanısı BOS incelemesiyle konur. BOS da lenfositlerin hakim olduğu bir pleositoz vardır, hücre sayısı 400 / ml nin üstündedir. Protein miktarı artmış ( mg), glukoz miktarı ve BOS klor miktarı düşmüştür (tatsız, tuzsuz menenjit) (Tablo 11). BOS da tüberküloz basilini görme şansı % 20 dir BOS kültüründe ise etken ancak % oranında üretilebilir. Günümüzde tüberküloz menejit teşhisinde en güvenilir yöntem BOS da PCR (Polimerize Chain Reaction) yöntemiyle Tüberküloz basiline ait DNA nın tespitidir bu yöntem diğerlerine göre oldukça sensitif ve spesifiktir. Radioimmünoassy (RİA) ve latex agglutinasyon yöntemleriyle de tüberküloz basiline ait antijenler tespit edilebilir. BOS da adenozin deaminaz miktarı ölçümü de teşhiste yardımcı olur. Adenozin deaminaz T-lenfositlerinden salınır ve hücresel immün sistemin rol aldığı inflamatuar reaksiyonlarda yükselir. Adenozin deaminaz titresi TBC menenjit için bir takip parametresidir ve tedaviyle düşer, tedaviye rağmen devam eden yüksek adenozin deaminaz seviyesi sekel gelişeceğinin habercisidir. Tüberküloz menenjitli hastaların akciger grafilerinde % 50 nin üstünde aktif veya eski bir tüberküloz odağı görmek mümkündür. Hastaların % 85 inde PPD ile yapılan tüberkülin deri testi pozitiftir. Dissemine veya millier tüberkülozlu hastalarda, immünsüpresse hastalarda, yakın zamanda kızamık veya influenza gibi viral hastalık geçirmiş hastalarda PPD testi negatif bulunur. TEDAVİ: Tüberküloz menenjitin mortalite ve morbiditesi yüksektir bu nedenle tüberküloz menenjit düşünülüyorsa tedavi test sonuçları beklenmeden başlanmalıdır (Tablo 34). TABLO 34 : TÜBERKÜLOZ MENENJİTDE TEDAVİ

33 TEDAVİ İLAÇ ÇOCUK DOZU ERİŞKİN DOZU 1 gr / STREPTOMİSİN 10 gün500 mg / BAŞLANGIÇ IMISONİYAZİD (INH) PO mg/kg/gün20 gün TEDAVİSİ( İKİ RİFAMPİSİN mg/kg/gün 600 mg / AY) PO 15 mg/kg/gün gün PİRAZİNAMİD PO 20 mg/kg/gün 20 mg / kg / gün İDAME ISONİYAZID (INH) mg / TEDAVİSİ( PORIFAMPISIN mg/kg/gün15 gün600 mg / DOKUZ AY) PO mg/kg/gün gün Tüberküloz basili antibiyotiklere çok çabuk direnç kazandığından tedavide ikili üçlü antibiyotik kombinasyonları kullanılmalıdır. İNH, rifampisin, etambutol ve prazinamid BOS a iyi geçebilen ve tüberküloz menenjitte kullanılabilen antitüberküloz ilaçlardır. Tedaviye rağmen hastaların yarısına yakınında sekel kalır, en sık: kraniyal sinir felçleri (sağırlık, körlük), serebral infaktlar, hemiplejiler, serebellar disfonksiyonlar, hidrosefali, psikomotor retardasyon, gibi sekeller görülür. Agressif tedaviye rağmen tüberküloz menenjit sıklıkla tekrarlar. Prognoz tedavinin ne derece erken başlandığına ve altta yatan predispozan faktörlere bağlıdır. MANTAR MENENJİTLERİ Sistemik enfeksiyon yapabilen yirmiye yakın mantar çeşidi hematojen yolla veya direk olarak sinir sistemine ulaşarak enfeksiyon yapabilir. Mantarlar ya subaraknoid sahaya ulaşarak kronik bazal menenjit yaparlar veya beyin parenkimine ilerleyerek abse ve kist oluşumuna yol açar. Mantarların beyin damarlarını infekte etmeleri sonucu trombüsler ve iskemik infaktlar mantar menenjitlerinde sık görülür. Hastaların büyük

34 bir çoğunluğunda immün sistem bozuktur veya altta bir predispozan sebep vardır. Geniş spektrumlu uzun süreli antibiyoterapi, immün süpressif ilaç kullanımı, malinite, AİDS, diabet, alkolizm, malnütrisyon, ventrikulo peritoneal şantlar mantar menenjitlerine zemin hazırlayan predispozan faktörlerdir. KLİNİK: Günümüzde mantar menenjitlerindeki artış predispozan faktörlere sahip hastaların artmasına bağlıdır. Başangıç sinsidir, hasta genellikle birkaç hafta halsizlik, iştahsızlık, başağrısı, bulantı, kusma, uykusuzluktan şikayet eder daha sonra menenjit bulguları ve meningial irritasyon bulguları tabloya hakim olur. Ileri dönemde fokal nörolojik bulgular, papil stazı, hemiparezi, konfüzyon ve koma gelişir. Mantar menenjitleride tüberküloz menenjitler gibi bir enfeksiyon odagından yayılmayla sekonder olarak meydana gelirler, bu nedenle primer odak mutlaka aranmalıdır. Kronik sinüzitli bir hastada ani gelişen tek taraflı körlük, proptozis, kanlı-siyah burun akıntısı, III. IV. VI. Kranial sinir paralizileri akla Phycomycetes (mukor) menenjitini getirmelidir. Benzer şekilde sistemik kandidiyazisi olan hastada gelişen kronik menenjit bulguları kandidial menenjiti akla getirir. Mantar menenjitleri tedaviye rağmen yüksek mortalite ve morbiditeye sahiptirler bu nedenle erken tanı ve tedavi prognozu belirlemede çok önemlidir. Mantar menenjitleri tedaviye rağmen sıkça tekrarlarlar. Hidrosefali, vertebral tutulum, parenkim tutulumu, abse gelişimi ve fungal mikotik anevrizma gibi komplikasyonlar mantar menenjitlerinin sık görülen komplikasyonlarındandır. TANI: Mantar menenjitlerinin tanısı BOS incelemesiyle konur (Tablo