TRAKYA BÖLGESİNDE İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIKLARININ EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Ahmet TEZEL TRAKYA BÖLGESİNDE İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIKLARININ EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Kutsal MERCİMEK EDİRNE-2010 i

2 TEŞEKKÜR Tezimin hazırlanmasında her aşamada değerli katkıları olan tez danışmanım Prof. Dr. Ahmet TEZEL e, uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Gülbin DÖKMECİ ye, tüm öğretim üyeleri ve asistan arkadaşlarıma, istatistik analizlerdeki yardımlarından dolayı Yrd. Doç. Dr. Burcu Tokuç a, her konuda manevi desteğini aldığım aileme teşekkür ederim. i

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIKLARI... 3 TANIM... 3 EPİDEMİYOLOJİ... 3 ETİYOLOJİ... 4 PATOGENEZ... 8 PATOLOJİ... 9 KLİNİK KOMPLİKASYONLAR EKSTRAİNTESTİNAL BULGULAR LABORATUVAR BULGULARI TANI TEDAVİ TÜRKİYE' DE İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIKLARININ EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER ii

4 SİMGE VE KISALTMALAR ASCA : Anti-Sacharomyces cerevisiae antikoru 5-ASA : 5- aminosalisilik asit BT : Bilgisayarlı tomografi CH : Crohn hastalığı CRP : C- reaktif protein CARD 15 : Caspase activating recruitment domain 15 E. coli : Escherichia coli EİB : Ekstraintestinal bulgu EİM : Ekstraintestinal manifestasyon ESH : Eritrosit sedimentasyon hızı HLA : Human leukocyte antigen IL : İnterlökin IBD1 : İnflammatuvar bowel disease 1 İBH : İnflamatuvar barsak hastalığı İK : İndetermine kolit MRG : Manyetik rezonans görüntüleme NOD2 : Nucleotid oligoerisation domain 2 NSAİİ : Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç OKS : Oral kontraseptif ilaç p-anca : Peri nükleer antisitoplazmik antikor Th : T helper TNF : Tümör nekrozis faktör ÜK : Ülseratif kolit 2

5 GİRİŞ VE AMAÇ İnflamatuvar barsak hastalıkları (İBH); etiyolojisi kesin olarak bilinmeyen, alevlenmeler ve remisyonlarla seyreden kronik bir hastalık grubudur. Etiyolojide infeksiyonlar, genetik faktörler, bazı besinlere karşı oluşan allerji, otoimmünite gibi nedenler suçlanmaktadır. İnflamatuvar barsak hastalıkları ülseratif kolit (ÜK), Crohn hastalığı (CH) ve iki grup içine dahil edilemeyen indetermine kolit (İK) i kapsar. Bu üç klinik tablo klinik bulgular, hastalık seyri olarak çoğu kez farklar gösterse de, bazen birbirinden ayrılamayabilir. Bu hastalıklar sadece gastrointesinal kanalı ilgilendiren patolojiler olmayıp, cilt, eklem, göz ve hepatobiliyer sistemi de etkileyen inflamatuvar süreçlerdir. İBH genellikle 2. ve 3. dekatta ortaya çıkmakta ve erişkinlerin yaşamlarını en verimli oldukları dönemde etkilemekte, ülke ekonomisine, sağlık giderleri, iş gücü kaybı gibi ağır maliyetler yüklemektedir. İdiopatik inflamatuvar barsak hastlıklarından, ÜK kolon mukozasının hastalığı olup, her zaman rektumdan başlar ve iyi tedavi edilmez ise proksimal kolona doğru yayılım gösterir. Başlıca klinik bulgusu kanlı mukuslu dışkılamadır. CH ise ağızdan anüse kadar tüm gastrointestinal kanalı atlamalı olarak tutar, en sık yerleşim bölgesi ileokolonik bölgedir. Klinik bulgu olarak son derece heterojen olup, temelinde yatan patolojik davranışa göre (örneğin inflamatuvar, striktüran, fistülizan) değişiklikler gösterir. Ancak ana klinik bulgular karın ağrısı, ateş, kanlı diyare ve fistüllerdir. İnflamatuvar barsak hastalıklarının insidansı, prevalansı ve epidemiyolojik özellikleri dünyanın farklı coğrafi bölgelerinde değişiklikler göstermektedir. Türkiye nin Avrupa kıtasında yer alan Trakya bölgesi, her ne kadar son yıllarda bazı göç hareketlerinden 1

6 etkilenmişse de, yaklaşık luk oldukça homojen bir nüfus barındırmaktadır. Bu toplumda İBH nın epidemiyolojik verilerini gösteren son derece az çalışma bulunmaktadır. Bu nedenle son on yılda hastanemiz gastroenteroloji kliniğinde takip edilen ve çoğunluğu Trakya bölgesi kökenli olan İBH tanılı olguların epidemiyolojik özelliklerinin araştırılmasını amaçladık. 2

7 GENEL BİLGİLER İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIKLARI TANIM İdiyopatik barsak hastalıkları, intestinal kanalın yaşam boyu süren kontrolsüz inflamasyonudur. Genel olarak ülseratif kolit (ÜK) ve Crohn hastalığı (CH) iki önemli alt grubunu oluşturur. Sınıflandırılamayan kolit veya indetermine kolit (İK) klinik, endoskopik, histolojik hatta kolektomi ile herhangi bir gruba dahil edilemeyen olguları kapsar. İK, İBH nın yaklaşık %1-15 ini oluşturur (1-3). Yoğun araştırmalara rağmen hastalığın etiyolojisi bilinmemekte, genetik olarak yatkın bireylerde çevresel faktörlere bağlı olarak barsak bariyer fonksiyonlarının bozulması sonucu oluşan kontrolsüz, denetlenemeyen inflamasyon suçlanmaktadır (4). Ülseratif kolit primer olarak kolon ve rektumu tutarken, CH tüm gastrointestinal sistemi etkilemekle beraber; çoğunlukla, terminal ileum, çekum, perianal bölge ve kolonu tutmaktadır (5,6). EPİDEMİYOLOJİ İnflamatuvar barsak hastalıklarının insidans ve prevalansı coğrafi bölgeler, ırklar ve etnik gruplara göre önemli farklılıklar göstermektedir. Beyaz ırkta, endüstrileşmiş Kuzey Avrupa ülkeleri ve Yahudi ırkında daha sık görülmektedir. Sosyoekonomik durumu iyi olanlarda, şehirde yaşayanlarda daha sık görülmektedir. Hastalık kadın ve erkekte aynı sıklıkta görülmektedir. Hastalığın en sık görüldüğü yaş dönemi 2-3. dekat olup, ikinci pikini 6-7. dekatta yapmaktadır (7). 3

8 ETİYOLOJİ Çoğu otoimmün ve kronik inflamatuvar hastalık gibi, İBH nın her iki formu da (CH ve ÜK), genetik, immün ve çevresel faktörlerin etkileşiminden ortaya çıkmaktadır (8) (Şekil 1). (8) Şekil 1. İnflamatuvar barsak hastalığının patojenezinde çevresel faktörlerin etkisi Çevresel Faktörler Sigara: Çevresel faktörlerin İBH üzerindeki etkisinin en ilginç örneği tütün kullanımı, özellikle sigara içimidir. Sigara içmenin CH ve ÜK üzerinde farklı etkileri vardır (9). Sigara kullanımı CH için önemli bir risk faktörü olup, hastalığın şiddetini, hastalık tekrarlama sıklığını artırır. Sigara kullanan CH olgularının tedaviye yanıtı daha kötüdür ve cerrahi müdahale gereksimini artar. Sigaraya devam edilmesi hastalık sürecini uzatır (10). ÜK hastaları sıklıkla sigara içici değillerdir ve sigarayı bırakma ÜK gelişimi riskini artırır (8). 4

9 Ancak daha önce hiç sigara kullanmamış kişilerde, sigara kullanmaya başlamak ÜK olgularını olumlu etkilemez. Pasif içiciliğin olası rolü özellikle çocuklarda, ÜK veya CH için koruyucu ya da bir risk faktörü olarak düşünüldüğünde hala bir tartışma konusudur. Sigara içme hem sistemik, hem de mukozal bağışıklığı etkiler; hem doğal hem de adaptasyon sonucu oluşan bağışıklık fonksiyonlarını değiştirir (11). T-helper (Th), T-supresör oranını T-supresör lehine çevirir, apopitozisi değiştirir, serum ve mukozal immunglobulin seviyelerini düşürür. ÜK olgularında sigara kullanımı mukozal mukus üretimini arttırır, mukus yapısını düzelterek olumlu etki gösterir. CH olgularında ise intestinal kanalda vaskülit benzeri olayları tetikler ve iskemik sonuçlara yol açar (11). Diyet: Diyetin İBH üzerine etkisi günümüze değin yoğun olarak araştırılmıştır. Analiz edilmiş diyetsel faktörler arasında, rafine şeker tüketiminin CH için bir risk faktörü olabileceği bildirilmiştir (12). Taze meyve, sebze ve lif tüketimi, İBH riskini düşürüyor gözükürken, yağ alımının ÜK ile pozitif bir şekilde ilişkilendirildiği rapor edilmiştir (13). Bazı çalışmalarda temel besin değerlerine dayalı tedavi yaklaşımı, steroid ya da aminosalisilatlara göre daha az etkiliyken, CH için hem öncül hem adjuvan terapi olarak elementer diyetlerin faydalarını destekleyen deliller vardır (14). Ancak bu etki sadece izole ince barsak lokalizasyonlu, inflamatuvar karakterli ve çocukluk çağı CH da daha belirgindir. ÜK olgularında aktif dönemde relatif bir laktaz yetersizliği ortaya çıkabilir, süt ve süt ürünlerine intolerans, diyarede artış görülebilir. İlaçlar: Oral kontraseptif (OKS) ilaç kullanan kadınlarda kontrol gruplarına göre iki kat risk artışı görülmesine rağmen bu ilişkiyi açıklayacak direkt bir delil bulunamamıştır (15). OKS ilaçların düşük dozda kullanımı CH da belirgin bir şekilde klinik hastalık aktivitesini etkilemez. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) kullanımı, mukozal geçirgenliği arttırarak, koruyucu prostaglandinleri bloke ederek, güçlü bir lökosit kemotraktanı olan lökotrien B4 düzeyini arttırarak kolonik inflamasyonun şiddetlenmesine neden olur. NSAİİ kullanımının net bir şekilde yüksek bir İBH riskiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir (16). Coğrafi, sosyal, ekonomik, eğitim ve mesleki konum: Ülseratif kolit ve CH askanazi Yahudilerinde diğer ırklara göre daha fazla görülmektedir. Kuzey ve Batı Avrupa da ve Kuzey Amerika da prevalansı yüksektir. Yapılan araştırmalarda gelişmekte olan Afrika 5

10 ülkeleri, Güney Amerika ve Asya da da İBH nın insidansında artış görülmüştür. Kuzey Avrupa da ÜK nın insidansı Güney Avrupa ya göre %40 daha fazladır. Beyaz ırkta siyah ırka göre daha sık görülmektedir (17,18). Son yarım yüzyılda İBH daki artma endüstrileşme ile yakından ilişkilidir. İBH insidansı Avrupa ve Kuzey Amerika da daha fazladır. En son gözlemler göstermiştir ki İBH nın frekansındaki değişiklik kuzey, güney arasında daralmakta, güney bölgelerde artışa karşılık kuzey bölgelerde hasta sayısında stabillenme oluşmaktadır (8). Geleneksel olarak İBH yüksek sosyoekonomik gruplar, beyaz yakalı çalışanlar, kapalı ortamlarda çalışanlarda daha fazla görülmektedir. Ayrıca sedanter işçilerde İBH gelişme riski daha fazladır. Aynı zamanda çevresel faktörler (örneğin endüstri), yaşam tarzı, sigara ve beslenme alışkanlıkları ve güneş ışınlarına maruziyetle ilişkisi olabilir. İBH nın 10-30, yaşlarında arttığı saptanmıştır. İBH eğitim düzeyi yüksek gruplarda daha fazla görülmektedir. İlk artış genetik yatkınlık, ikinci artış ise kronik maruziyet ve çevresel faktörlerle ilişkilidir. Mart 1998 ile Mart 2002 yılları arasında yapılan insidans ve prevalans araştırmasında hem Türkiye hem de Trakya bölgesinde ÜK insidansının Avrupa ülkelerinden düşük olduğu saptanmıştır (19). Stres: Stresin İBH yı tetikleyeceği düşünülmekle birlikte, stres başlatma faktörü olmaktan çok hastalığın belirtisidir. Stresin İBH yı etkileme bulgusu, laboratuvar hayvanlarında klinik gözlemler, kolitin hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (20). Klinik hastalık aktivitesinin şiddetlenmesi, hastalık oluşumu ile ilşkilendirilmiş fakat kısa dönem stresle ilişkilendirilememiştir (21). Stres sonucu hastalık oluşumundaki spesifik mekanizma bilinmese de nöral, endokrin ve immun faktörlerin kompleks etkileşimine bağlı olduğu düşünülmektedir (22). Mikrobiyal faktörler: İnflamatuvar barsak hastalıkları halen tanımlanmamış infeksiyöz bir etiyolojiye sahip olabilir. Çok sayıda patojen (örneğin; Salmonella, Shigella, Campylobacter) mukozal immün sistemin kontrol edemediği bir inflamatuvar yanıtı tetikleyerek İBH yı başlatabilir. Anaerobik organizmalar, özellikle de Bacteroides türleri, inflamasyonun alevlenmesinden sorumlu olabilir. CH nın metronidazol, siprofloksasin ve elementel diyetler gibi barsak florasını değiştiren ajanlara cevap vermesi bu görüşü desteklemektedir. Bazı çalışmalarda ÜK 6

11 olgularında dışkıda Shigella üretilmiştir. Campylobacter, Yersinia ve Salmonella da saptanmıştır. CH ile Mycobacteriumlar arasında ilişki olabilir (23,24). Bakteriler doğrudan etkili olabilir veya salgıladıkları toksik faktörler, enzimler veya sitokinler aracılığıyla etkili olabilirler. Anaerob bakteriler, Entomoeba histolytica gibi parazitler, kızamık virüsü ve diğer bazı virüslerin hastalığın etiyolojisinde rol aldığı düşünülmektedir (25). Kommensal enterik bakterilerden elde edilen adjuvan ve antijenler kronik ve tekrarlayan anterokolite neden olan hücre aracılı immun yanıtları tetikler. En yüksek lümen içi bakteriyel konsantrasyonu olan kolon, barsak iltihabının sürekli hale gelmesinde önemli bir faktördür. Bu bakteriler polimerleri ve tanıma reseptörleri yoluyla immun hücreleri aktive eden deoksiribonükleotidleri üretirler. Bakteriyel içeriklerin artmış alımı, çevresel tetikleyiciler (geçici infeksiyon ve toksik ürünler) veya genetik defektler bariyer fonksiyonunu değiştirir. Doku hasarı ve ülserleşme, biyokimyasal kaskad (complement, kallikrein-kinin), makrofajların ürünleri tarafından matriks hasarı ve hücre ölümü gerçekleştirilmesinden dolayı oluşur. Ülserleşmiş dokuların çevredeki bakteriler tarafından sekonder olarak invaze edilmesi lokal iltihabi olaylara ve septik komplikasyonlara neden olur (26). Genetik Faktörler Birçok klinik gözlemde İBH ya genetik faktörlerin katkıda bulunduğuna dair şüpheler vardır (27). İBH tanılı kişilerin birinci derece akrabalarında İBH gelişme riski 4-20 kat artmış olup birinci derece aile bireylerinde İBH gelişme riski yaklaşık %7 artmıştır (28,29). İnsidans beyaz ırk ve Musevilerde daha fazladır (28). İnflamatuar barsak hastalığında gösterilmiş en önemli risk faktörlerinden biri pozitif aile hikayesidir. Pozitif aile hikayesi olan İBH lı olgularda hastalık daha erken yaşta ortaya çıkar, benzer klinik seyir (ör: anatomik tutulum, klinik davranış, tedaviye verdiği yanıt gibi..) gösterir (30). Ailevi CH ve ÜK hastalarında yapılan genom taramalarında özellikle CH da kromozom 16 da ve her iki hastalıkta kromozom 3, 6,7 ve 12 de yatkınlık lokusu bulunması, bazı kişilerde human leukocyte antigen (HLA) genleri ve sitokin genlerinde (TNF alfa, IL- IRA) polimorfizm görülmesi genetik faktörlerin önemini göstermektedir (31). Spesifik ilişki olmamakla beraber HLA alelleri etkili olabilir. ÜK da DR2, CH da DR5DQ1 ve DRB*0301 alel ekpresyonu artmıştır (32). ÜK ile DR2, DRB1*0103 ve DRB1*12 alelleri arasında ilişki olduğuna dair çalışmalar rapor edilmiştir (33,34). İBH dan sorumlu olduğu düşünülen 16. kromozomun perisentromik bölgesinde IBD1 lokusundaki gen; makrofajlarda nucleotid 7

12 oligomerisation domain 2 (NOD2) ya da caspase activating recruitment domain 15 (CARD15) adı verilen sitoplazmik proteini kodlar. Bu protein makrofajlarda eksprese olmakta ve bakterileriyel lipopolisakkaritler için sitozolik taşıyıcı reseptör görevi yapmaktadır. CH nın %15-30 unda görülen NOD2 mutasyonu makrofajların apopitozisini ve inflamatuvar sitokinleri artırmaktadır (35,36). NOD2 mutasyonu olan olgularda ileokolonik lokalizasyon ve striktürel hastalık daha fazla görülmektedir. PATOGENEZ İnflamatuvar barsak hastalığında inflamasyonu başlatan mekanizmalar çok değişkendir. Gastrointestinal kanalda immun olayların geçtiği alan mukozanın lamina propria tabakasıdır. Bir yabancı maddenin immun yanıt oluşturabilmesi için bu alana ulaşması gerekmektedir. Luminal toksinler ve infeksiyöz ajanlar genetik olarak duyarlı kişilerde mukozal bariyeri geçerek inflamasyonu başlatır. İBH olgularında ve onların birinci dereceden yakınlarında mukozal geçirgenliğin arttığına ilişkin veriler mevcuttur. Lamina propriaya ulaşan antijenler antijen sunan hücrelerce (ör: makrofajlar) değerlendirilerek T hepler lenfositlere sunulur. Bu hücrelerarası etkileşimde tumor necrosis factor-alfa, interferon gama bir dizi sinyalizasyon molekülü rol oynar. T helper lenfositler özellikle IL-17, IL-23, IL-4, IL- 10 aracılığıyla Th1, Th2 veya Thr yönüne farklılaşır. Th1 yönüne farklılaşan olgularda hücresel immun yanıtın daha baskın olduğu Crohn hastalığı fenotipi, Th2 yönünde farklılaşanlarda hümoral immun yanıt ağırlıklı ülseratif kolit fenotipi görülür. Eğer farklılaşma Thr yönüne olursa immun yanıt azalarak söner. Barsak homeostazını sağlamak için normal mukozal immun sistem, proinflamatuvar, antiinflamatuvar ve düzenleyici sitokinleri içeren inflamatuvar mediyatörler arasında bir denge kurmuştur. Thr yönünda farklılaşma bunu sağlar. İnflamasyon yönünde farklılaşma İBH da tipiktir. Bu farklılaşmayı takiben inflamasyon alanındaki endotelde başlıca interselüler hücre adezyon molekülü-1, mukozal adesin hücre adezyon molekülü-1 gibi mukozal adresinler belirir. Daha sonra bu bölgeye lökosit göçü başlar, inflamasyon alanına çekilen lökositlerin, diğer immunolojik faktörlerin ve enterositlerin membranında prostaglandin, lökotirien, platelet activating factor, reaktif oksijen radikalleri sentezi gelişir ve inflamasyon artarak genişler (37). İnflamasyona sekonder mukozal mukus kaybı, ülserasyon, erozyon, kolon bezlerinin distorsiyonu, goblet hücrelerinin azalması, mukoza ve submukozada ödem, mukoza ve submukozada inflamatuvar hücre infiltrasyonu, kript absesi, granülom formasyonu aktif İBH nın histolojik bulgularıdır (38). 8

13 PATOLOJİ Ülseratif Kolit Ülseratif kolitte CH dan farklı olarak hedef doku sadece kolon olup, sadece kolonun mukoza ve submukozasında inflamasyon vardır. Daha derin dokular fulminan hastalık dışında tutulmaz. Lezyonda aralıklı normal alanlar yoktur; tutulum devamlı ve simetriktir (39). Hastalık sadece rektumu (proktit), sigmoid kolona yayılarak sigmoid kolonu (proktosigmoidid), splenik fleksuraya kadar olan bölgeyi (sol kolon), transvers kolonu (yaygın tutulum), ya da çekuma kadar tüm kolonu (pankolit) tutabilir. Hastaların %40-50 kadarında proktit veya proktosigmoidit, %20 kadarında pankolit, %30-40 kadarında sol kolon tutulumu vardır. Hastalık distalde daha şiddetli seyreder (40). Pankolitli hastaların %18 inde backwash ileitis tarzında terminal ileumda inflamasyon görülebilir (41). Eğer yetersiz bir tedavi yapılırsa anatomik lokalizasyon proksimale kadar yayılım gösterebilir. Histpatolojik olarak aktif ülseratif kolitte mukoza ve submukozada ödem, mukozal ülserasyon, lamina propriada plazma hücresi, nötrofil infiltasyonu, kriplerde distorsiyon, dallanma, kript düzeninde bozulma ve kript apseleri vardır. Kript apseleri ÜK yı CH dan ayıran en önemli özelliktir. Uzun süreli hastalıkta kolon mukozasında displastik değişikler gelişebilir; kolon kanseri açısından dikkatli olmak gerekir (40). Kronik hastalıkta psödopolipler görülür. Psödopolipler lümene uzanan mukoza rejenerasyonu ve proliferasyonu ile karakterize inflamatuvar yapılardır ve malignleşme şansı çok azdır. ÜK da görülmekle beraber CH da da görülebilir. Psödopolipler ÜK nın lokal komplikasyonu olup sayıları rektumdan proksimale doğru artar (40). Crohn Hastalığı Crohn hastalığı ağızdan anüse kadar sindirim kanalının herhangi bir kısmını tutabilen kronik granülomatöz inflamatuvar bir hastalıktır. En sık terminal ileumu tutar. Sıklıkla kolon ve ileum birlikte tutulur. Terminal ileum ve sağ kolonu %40 oranında tutarken; izole ince barsak ve izole kolon tutulumu %30 oranındadır (42). Proksimal gastrointestinal sistem tutulumu yaklaşık %5 tir. Granülomlar daha çok submukozal yerleşimli olmakla beraber muskularis propria ve serozada, lenf bezlerinde ve mezenterde de bulunabilen nonkazeifiye lenfoid agregatlardır. Nonkazeifiye graülomlar CH nın histolojik en önemli belirtisi olmakla beraber Crohn hastalığında çoğu hastanın biyopsisinde granülomlar yoktur. (43). 9

14 Crohn hastalığında inflamasyon transmuraldir ve segmenter tutulum vardır (lezyonlar arasında sağlam barsak segmentleri vardır). Akut dönemde aftöz ülserler, barsak uzun eksenine paralel derin lineer ülserler, asimetrik inflamatuvar bulgular en sık karşımıza çıkar. Uzun dönemde segmenter lezyonlar barsakta kısalma ve darlıklara yol açabilir. Derin ülserler nedeniyle mukozada hastalığa özgü kaldırım taşı manzarası oluşur. İnflamatuvar sürecin komşu organ duvarı boyunca ilerlemesi ve batın duvarından dışarı ulaşması fistülle sonuçlanır. Barsak duvarına penetre olan ülserler aynı zamanda apse oluşumuna da neden olabilir. Apseler Crohn hastalarının %15-20 sinde ve sıklıkla terminal ileumda görülebilir. Fistüller ise en çok komşu barsak anslarına, mesane, uterus, vajina ve peritona olabilir (43). KLİNİK Ülseratif kolit Ülseratif kolitte en sık klinik bulgu kanlı mukuslu dışkılamadır. Karın ağrısı, iştahsızlık, kilo kaybı, görülebilir. Postprandial ve gece diyaresi sık olup, tenezm görülebilir. ÜK klinik olarak; kronik intermittan, kronik devamlı ve akut fulminan olmak üzere üç şekilde görülür. Truelove-Wits kriterlerine göre hastalığın klinik şiddeti hafif, orta ve ağır olarak tanımlanmaktadır (44) (Tablo 1). Tablo 1. Ülseratif Kolitte Truelove ve Witts kriterleri (44) Hafif : Orta : Dışkılama sayısı: günde 4 defa veya daha az kanlı veya kansız Ateş: yok Taşikardi: yok Anemi:yok veya hafif derecede ESH: 30mm/h Ağır ve hafif hastalık kriterleri arasında bulgular içeren hastalar Ağır : Dışkılama sayısı: günde 6 veya daha fazla kanlı ishal Ateş: ortalama akşam ateşi >37,5 C Taşikardi: 90/dk dan fazla Anemi: Hb <7.5 gr/dl ya da son zamanlarda transfüzyon gerektirecek düzeyde anemi ESH: >30 mm/h ESH: Eritrosit sedimentasyon hızı. 10

15 Klinik belirtiler, hastalığın şiddeti ve yaygınlık derecesi ile orantılıdır. Hastalık olguların %68 inde hafif, %26 sında orta, %6 sında şiddetli seyreder. Kanlı diyare, diyare ve karın ağrısı en sık rastlanan belirtilerdir (45). Yalnız rektum tutulduğunda kanama, rektal kanama şeklindedir. Anal bölgenin tutulması ile inkontinans belirir ve tenezm şiddetlenir. Lezyon proksimale yayıldıkça, önce üzerine kan bulaşmış feçes, daha sonra kanla karışık feçes çıkarılır (45). Ülseratif kolitin başlangıcında ve aktivitenin az olduğu durumda diyare vardır. Genellikle müküslü feçes çıkarılır. Süregen ağrıya seyrek olarak rastlanır. Abdominal kramp tarzında ağrı daha sık görülür. Remisyondaki ÜK lı hastada ya hiç klinik belirti yoktur veya kansız, müküslü veya müküssüz diyare ve karın ağrısı gibi irritabl kolon belirtileri bulunabilir (45). Crohn Hastalığı Crohn hastalığının belirti ve bulguları, şiddet, yaygınlık derecesi ve tutulan organa göre değişir. İleum tutulumu olan hastalarda sağ alt kadranda yaygın kolik tarzda karın ağrısı olur. Defakasyon sonrası ağrı geçer. Sağ alt kadranda ele gelen kitle olabilir. Yumuşak sık dışkılama ve kilo kaybı olabilir. Kolon tutulumu genelde sağ kolon şeklindedir. Kolon tutulumunda diyare ve karın ağrısı ön planda olup rektum tutulumu nadir olduğundan tenezm çok nadir bir semptomdur. CH %40 ileoçekal bölge, %30 ince barsağı, %30 kolonu tutar. %10 sadece perianal hastalık görülmektedir. Perianal CH ya genellikle kolon tutulumu olan olgularda rastlanır. İleoçekal bölgede lokalize hastalık akut apandisiti taklit edebilir (46). Proksimal gastrointestinal kanalın tutulumu CH da çok nadirdir. Genellikle distaldeki hastalık ile birliktedir. Mide ve duedonumu atake eden CH peptik ülseri taklit edebilir. Bulantı, kusma ve epigastriumda ağrı ile belirir. Diyare CH da hemen her zaman var olan bir belirtidir. Nedeni tam olarak bilinmemekle beraber; bakteri aşırı çoğalması, safra asitine ileumun uzun süre maruz kalması veya ileumun cerrahi olarak rezeke edilmesine bağlıdır. Genellikle hafif olan ateş, komplikasyonlar geliştiğinde daha da yükselir. Gece terlemeleri olabilir. Zayıflama, CH da ÜK ya kıyasla daha belirgindir. Malabsorbsiyon, gıda alımının azalmasına ve kusmaya bağlı olabilir (45). CH nın klinik tipleri fistülizan, obstrüktif-stenozan ve inflamatuvar olmak üzere üçe ayrılır (47). Crohn hastalığı transmural inflamatuvar karakteri nedeniyle fistüller kolaylıkla gelişir. Bu fistüller cilde (eksternal fistüller), ya da intraabdominal alana olur (internal fistüller). 11

16 İnternal fistüller değişik barsak segmentleri arasında (entero-enterik) ya da iç organlar arasında olabilir (enterovajinal, enterovezikal) kör bir sinus olarak inflamasyon ekstraintestinal alana yayılır (45). Stenozan formda intestinal obstrüksiyon bulguları tabloya hakimdir ve bunlar genellikle tekrarlayıcıdır. Obstrüksiyon inflamasyondan ileri gelen ödem, spazm ve tekrarlayan ataklar sonrası oluşan fibrozis ve strüktür sonucunda oluşur. Bu olgularda inflamasyon bulgularından daha çok postprandial dönemde artan karın ağrıları, bulantı, kusma, kabızlık gibi barsak pasajı azalmasına bağlı bulgular ve bakteriyel aşırı üremeye bağlı diyare atakları görülür. Crohn hastalığının aktivite derecesinin belirlenmesi için pratikte Harvey-Bradshaw İndeksi, klinik çalışmalarda ise CH Aktivite İndeksi nden yararlanılmaktadır (48,49) (Tablo 2). Tablo 2. Harvey-Bradshaw Klinik Aktivite İndeksi (48,49) Genel durum Çok iyi 0 Hafif rahatsız 1 Kötü 2 Çok kötü 3 Çok çok kötü 4 Karın ağrısı Yok 0 Hafif 1 Orta 2 Ciddi 3 Dışkılama sayısı her biri 1 puan Abdominal kitle Yok 0 Şüpheli 1 Belirgin 2 Belirgin ağrılı 3 12

17 Komplikasyonlar (artralji, üveit, eritema nodozum, aftöz ülserler, pyoderma gangrenozum, apse, fistül, vs.) Toplam skorda 5 ve üstü aktif hastalık, 5 puandan az remisyon kabul edilir. KOMPLİKASYONLAR Ülseratif Kolit Masif kanama: Özellikle yaygın kolon tutulumu olan ve klinik aktivitesi şiddetli olgularda görülen bir komplikasyondur. Ancak masif kanama ile nadiren karşılaşılır. Eğer tespit edilirse acil cerrahi girişim endikasyonudur (50,51). Toksik megakolon ve perforasyon: Her iki tipte de yüksek mortaliteyle seyredeceğinden erken tanınması gereken çok önemli komplikasyonlardır. Toksik megakolon ve perforasyon hastalığın erken dönemlerinde, fulminan gidiş gösteren ve ekstensif/ pankolitli olgularda izlenir. Yetersiz antiinflamatuvar tedavi, acil şartlarda yapılan kolonoskopi, lavman opaklı kolon grafileri, sitomegalovirüs infeksiyonu, hipopotasemi, antikolinerjik ve narkotik kullanımı toksik megakolona neden olur. Bu olgularda hipotansiyon, taşikardi, artan abdominal distansiyon, barsak seslerinde azalma, rebaund ve defans gibi klinik bulgular saptanır. Ayakta direkt batın grafisinde transvers kolon çapının 5,5 santimetreyi geçmesi durumunda toksik megakolon düşünülmelidir. Bu olgular yoğun bakım şartlarında, gastroenteroloji cerrahi iş birliği ile takip edilmeli ve gereğinde acil kolektomi yapılmalıdır (52-55). Darlık: Crohn hastalığındaki sıklıkta olmasada %10 olguda saptanabilir (56). Darlık özellikle hastalığın ileri evresinde saptanır. ÜK olgularında darlık saptandığında mutlaka malinite olasılığı dışlanmalıdır. Kolorektal karsinom: Kolorektal kanser gelişme sıklığı artmıştır. En önemli risk faktörleri hastalığın süresi ve yaygınlığıdır. Primer sklerozan kolanjit, kolon kanseri aile hikayesi, ÜK tanı alma yaşı, backwash ileit ve inflamasyonun şiddeti diğer risk faktörleridir (57). 13

18 Crohn Hastalığı Crohn hastalığı transmural bir patoloji olduğu için, serozal yapışıklıklar fistül oluşumu için doğrudan yollar oluşturmakta ve serbest perforasyon ihtimalini azaltmaktadır. Serbest perforasyon hastaların %1-2 sinde gelişir, genellikle ileumda, nadiren jejunumda ya da toksik megakolonun bir komplikasyonu olarak kolonda ortaya çıkar. Serbest perforasyona bağlı peritonit özellikle de kolona ait ise ölümcül olabilir. Yaygın peritonit intraabdominal apselerin rüptürü sonucu da ortaya çıkabilir. CH daki diğer komplikasyonlar %40 ında intestinal tıkanma, masif kanama, malabsorbsiyon ve ağır perianal hastalıktır (58). EKSTRAİNTESTİNAL BULGULAR İnflamatuvar barsak hastalığında da bir dizi ekstraintestinal bulgular görülebilmekte ve bunlar hastalığın morbiditesini artırmaktadır. Bazen hastalığın ilk ortaya çıkışı ekstraintestinal bulgularla olabilmektedir (59) (Tablo 3). Tablo 3. İnflamatuvar barsak hastalıklarında görülen ekstraintestinal bulgular Hepatobiliyer Muskuloskaletal Dermatolojik Oküler Vasküler Hematolojik Kardiyak Pulmoner Endokrin ve metabolik İnflamatuvar barsak hastalığında hastaların %36 sında en az bir tane ekstraintestinal manifestasyon (EİM) görülür. ÜK da daha çok eklem, deri, göz ve oral bulgular görülür. İnce barsak tutulumunun olduğu vakalarda ise kolelilitiazis, nefrolitiazis, obstrüktif üropati ve bazı nonspesifik bozukluklar (osteoporoz, hepatobilier hastalık ve amiloidoz) görülür (60,61). Perianal CH olan vakalarda diğer İBH vakalarına göre EİM geliştirme riski daha fazladır. 14

19 Patogenez EİM nin patogenezinde intestinal alan dışı organlara yönelik otoantikorların oluşması, anormal otoantijenik ekspresyon, genetik yük ve bazı mikrobiyal antijenlerle moleküler benzerliğin rol oynadığı düşünülmektedir (62). Artropati: Bu komplikasyon %4 ile %23 arasında rapor edilmiştir (62,63). Tutulan eklem lokalizasyonu ve sayısına göre iki şekilde görülür. Periferal artropati: Tip 1 pauciartiküler (ÜK da prevalans %35, CH da % 29,5 ten az eklem tutulumu, ortalama 5 hafta süren atak, hastalığın aktivitesi ile paralel, büyük eklem tutulumu, eritema nodozum ve üveit beraberliği, HLA B27, B35, DR 103 pozitifliği), tip 2 poliartiküler tipinde ise (prevalans ÜK ve CH da sırayla %24, %20,5 ten fazla eklem tutulumu, küçük eklem tutulumu, ortalama 3 yıl süreli, hastalık aktivitesinden bağımsız, yalnızca üveit, HLA-B4 pozitifliği birlikteliği ile tanınır (59,63). Aksiyal artropati: Aksiyel artropatiler semptomatik olduğu gibi, çoğu asemptomatiktir. Anormal radyografik bulguları olan CH nın %50 sini oluşturur (64). Semptomatik sakroileit ise pelviste dinlenme sırasında oluşan ve hareketle düzelen ağrı şeklindedir. Ankilozan spondilitin ana belirtisi 30 yaşından önce başlayan bel ağrısıdır. Fizik muayenede lomber lordoz ve sınırlı spinal fleksiyon kaybı vardır. Spinal bilgisayarlı tomografi(bt) ve radyonüklid taramalar direkt radyografiden daha duyarlıdır. Ancak altın standart manyetik rezonans görüntülemedir (MRG) (64,65). Aksiyel artritli hastaların %75 ten fazlası HLA B-27 ile ilişkili fakat İBH ya eşlik etmeyen AS li hastalarda daha az oranda HLA B-27 ilişkisi vardır. Bireysel hasta yönetiminde HLA tipinin rolü yoktur (66,67). Tip 1 peiferal artritte aktive hastalığın tedavisi yapılmalı ve tedavide steroidler, immünmodülatörler ve uygun hastalarda anti-tümör nekrozis faktör (TNF) verilmelidir. Tedaviyle artropatinin gerilemesi beklenir. İBH ile ilişkili artritin tüm formlarında sulfasalazin bir seçenektir ama bunu destekleyen yeterli kanıt henüz yoktur. Semptomatik hastalarda analjezik ve fizyoterapi uygulanabilir (68,69). Fakat NSAİİ nin (geleneksel veya sikoloksijenaz 2 inhibitörleri) altta yatan hastalığı aktive edeceğine dair endişeler vardır (70,71). Aksiyal artritin tedavisinde ise yoğun fizyoterapi ile beraber hastalığı modifiye edici ilaçlar ( sulfasalazin, metotrexate) kullanılmalıdır (72). 15

20 Aynı zamanda infliksimabın ankilozan spondilitte kullanılması güvenli ve etkilidir (73,74). Cilt bulguları: Eritema nodozum, pyoderma gangrenozum, Sweet sendromu şeklindedir. Eritema nodozum daha çok bacağın ön yüzünde gözlenen, ağrılı, sıcak, çapları 1-5 cm arasında değişen nodüllerdir. Hastalık aktivitesi ile ilişkilidir. Skar bırakmazlar. Daha çok CH da görülür (75,76). Pyöderma gangrenozum ÜK da daha sık gözlenirler. Hastalığın aktivitesi ile ilişkili olmayıp skar bırakarak iyileşirler. Kolektomiden sonra da devam edebilirler. Pyoderma vejetans, pyostomatitis vegetans ve CH nın deri metastazları diğer şekilleridir (77). Göz bulguları: Eklem semptomları ile ilişkili yaygın bir komplikasyondur. ÜK ve CH da insidansı %4 ile %12 arasındadır. ÜK lı hastalarda üveit ve irit yaygın olmasına karşın CH da episklerit daha yaygındır (78). Üveit ve episklerit İBH nın yaygın bir EİM nidir. Hepatobiliyer bulgular: Ağır aktiviteli hastalarda aktif dönemde serum transaminaz ve alkalen fosfataz düzeylerinde hafif artış olabilir (45). Karaciğer yağlanması, hepatomegali görülebilir. Kolelitiazis CH da ÜK ya göre daha sıktır ve genelde ileiti olan hastalar ya da ileum rezeksiyonu yapılan hastaların %10-35 inde görülür. Safra taşı safra asitlerinin malabsorbsiyonu sonucunda ve litojenik safra salgılanması sonucu oluşur. Primer sklerozan kolanjit intrahepatik ve ekstrahepatik safra kanallarının birlikte ya da ayrı ayrı inflamasyonu ve fibrozisi ile karakterize olup İBH lı hastaların %1-5 inde görülür (58). Bu olgularda kolorektal malinite gelişme riski daha fazladır. İBH da tip I otoimmun hepatit görülebilir (45). Ürolojik: En sık görülen komplikasyonlar taş, üreter tıkanması ve fistüllerdir. Böbrek taşı sıklığının (%10-20), CH da ince barsak rezeksiyonu ya da ileostomiden sonra arttığı görülür (58). Diğer: Trombembolik hastalık riski İBH aktif hale geldiğinde artar. Hastalar derin ven trombüsü, akciğer embolisi, serebrovasküler olaylar ve arteriyel emboli ile başvurabilirler (79,80). Osteoporoz ince barsak tutulumlu CH da kalsiyum ve D vitamini malabsorbsiyonuna, ÜK ve CH da steroid kullanımına bağlı sık görülen bir bulgudur (81-83). 16

21 TANI İyi bir anemnez ve fizik muayeneden sonra gayta tetkiki, biyokimyasal testler, üst ve alt gastrointestinal sistem endoskopisi ve biyopsi ile tanı konulmalıdır. Gerektiğinde radyolojik incelemeler, ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi, MRG de yapılabilir. İBH için en değerli tanı aracı endoskopi ve işlem sırasında alınan biyopsi örneklerinin histopatolojik incelemesidir. Hastalarda anemi ve hipoalbuminemi saptanabilir. Aneminin nedeni demir, folik asit ve vitamin B12 eksikliğine bağlı olabilir (84). Hastalığın aktif döneminde ESH ve CRP artışı ve lökositoz bulunabilir. Saccharomyes cerevisiae, mikobakteri ve Escherichia coli (E. coli) ye karşı antikor oluşturan CH da serolojik cevap görülür. Birçok organizma direkt veya indirekt CH nın patogenezine katkıda bulunur (85). İBH da p-anca ile E.coli, B.cacae, mikobakteri ve diğer enterik bakterilerin, bileşenleri reaksiyona girebilir (86-89). Son yıllarda ÜK ve CH nın tanısı ve ayırıcı tanısında birçok serolojik belirteç kullanılmaktadır. Bu belirteçler: p-anca, anti-sacharomyces cerevisiae antikoru (ASCA), pankreatik antibody, OmpC antibody gibi çok çeşitlidir. Endoskopi: Endoskopik inceleme İBH tanısında çok önemli bir araçtır. Öncelikle mukozanın makroskopik durumu hakkında bilgi sahibi olmamızı ve daha sonra histolojik örnekler toplamamızı sağlar. ÜK olgularında aktif dönemde rektosigmoidoskopi barsak hazırlığı yapılmadan gerçekleştirilmelidir. ÜK nın erken belirtisi mukozada hiperemi ve ödem ile vasküler paternin kaybıdır. Daha ileri durumda mukozada granülarite ve frajilite saptanır. Mukozaya dokunulduğunda kanar. Şiddetli ÜK da mukozada ülserler vardır ve spontan olarak kanarlar. Uzun süre devam eden ağır ülseratif kolit olgularında psödopolipler belirir. Uzun süre devam ettikten sonra remisyona girmiş olguda mukoza incelmiş, soluk ve atrofiktir. Tüm ÜK olgularında tam olarak kolonoskopi ve terminal ileum incelemesi yapılıp tüm kolon segmentlerinden ve terminal ileumdan biyopsiler alınmalıdır (45). Crohn hastalığının erken belirtisi aftöz ülserlerdir. Daha sonraki bulgular asimetrik, atlamalı, aralarında normal mukoza adacıklarının bulunduğu, barsağın uzun eksenine paralel ülserlerdir. CH da rektosigmoid bölge hastalığa seyrek olarak katılır. CH kuşkusu olan ve radyolojik incelemede lezyon saptanan hastalarda kolonoskopiye gereksinim duyulur. Kolonoskopik incelemede CH genellikle ileri evrededir. Lümen belirgin şekilde daraldığı için genellikle lezyonun proksimaline geçmek mümkün olmamaktadır. Tümörden ayıt etmek için lezyon kenarından ve üzerinden multıpl biyopsiler almak ve sitolojik inceleme yapmak 17

22 gerekir. Terminal ileitiste tanı için lezyona ulaşmak ve endoskopik biyopsi gerekir. Üst sindirim sisteminde CH endoskopik olarak tanınabilir (45). Radyolojik İnceleme Çift kontrast kolon grafisi aktif ÜK da mukozada yaygın granülarite ve süperfisyal ülserleri gösterebilir. Orta şiddet ve şiddetli olgularda kolonda tarak dişi görünümü vardır. Kronik ÜK da psödopolipler ve barsağın kurşun boru görünümü gözlenebilir (45). Crohn hastalığında barsaktaki erken radyolojik bulgular foldlarda kalınlaşma ve aftöz ülserasyonlardır. Boyuna ve enine ülserasyonlar nedeniyle oluşan kaldırım taşı görünümü ince barsak tutulumunda sık görülür. Daha ileri hastalıkta, striktürler, fistüller, inflamatuar kitleler ve apseler saptanabilir. CH nın en erken makroskopik bulgusu aftöz ülserlerdir. Radyogafide görülen ip işareti çepeçevre inflamasyon ve fibrozis nedeniyle oluşmuş ve lümeni daralmış uzun segmentleri gösterir (58). Aktivitesi yüksek İBH da ayakta direkt batın grafisi mutlaka çekilmelidir. BT, MRG ve ultrasonografi fistül, apse ve diğer sıvı koleksiyonlarının tespit edilmesinde ve barsak duvarının kalınlığının değerlendirilmesinde kullanılabilir. Sintigrafi barsak tutulumunu gösterebilir. CH da galyum sintigrafisi, apsenin lokalizasyonunu gösterebilir. Primer sklerozan kolanjit tanısında MRG kolanjiografi ve ERCP kullanılabilir. İntravenöz pyelografi enterovezikal fistülü gösterebilir (90). TEDAVİ Tedaviye doğru tanı sonrası başlanmalıdır. Bu amaçla anamnez, fizik muayene, endoskopik, radyolojik, histolojik özellikler ve rutin laboratuvar çalışmaları yapılmalıdır. Kolitli hastaların %10 kadarında tüm bu tetkiklere rağmen ÜK, CH ayırımı yapılamaz ki bu grup indetermine kolit olarak adlandırılır. Serolojik markırlardan p-anca ÜK lı hastaların %70 inde, ASCA ise CH nın 50 sinde bulunması ayırıcı tanıda yararlı olabilir (91,92). Antidiyareikler hastalığı primer olarak tedavi etmezler, ancak semptomları azaltırlar. Ancak aktif koliti olan hastalarda toksik megakolon yol açabilmesi nedeniyle antidiyareikler kullanılmamalıdır. Elemental diyetlerin CH da faydasını savunanlar olmasına karşın tedaviye yetersiz uyumun olması pratikte uygulanmasını kısıtlamaktadır (93). Yetersiz beslenme, malabsorbsiyon ve kortikosteroide bağlı oluşabilecek osteoporoz gibi komplikasyonlara dikkat edilmelidir. Nutrisyonel destek büyüme çağındaki çocuklarda özellikle önemlidir (26). İBH nın tedavisinde; hastalığın yaygınlığı, tutulan bölge, 18

23 komplikasyon varlığı, klinik amaç (indüksiyon ve remisyonun sürdürülmesi), kullanılan ilaçların yan etkileri, cinsiyet, mevcut veya daha önceki tedaviye yanıtlılık gibi durumlar göz önünde tutulmalıdır. Aminosalisilik Asit (5-ASA) Bu ilaçlar hafif ve orta İBH lı hastalarda en fazla kullanılan ilaçlardır. Prostoglandinleri ve lökotrienleri bloke ederek, bakteriyel peptitlere bağlı nötrofil kemotaksisini ve adenozine bağlı sekresyonu inhibe ederek, serbest oksijen metabolitlerini temizleyerek ve nükleer faktör-kb aktivasyonunu önleyerek etkili olmaktadırlar (94,95). 5-Aminosalisilik asit tedavisi lokalizasyona göre yapılır. Distal kolonik hastalığı olanlarda suppuzotuar ve enema şeklinde uygundur. Proksimal kolonik hastalığı olanlarda 5ASA nın emiliminin yetersiz olması nedeniyle oral preparatlar tercih edilir. 5-ASA ile idame tedavisi ÜK da etkili ise de, CH da şüphelidir (26). Kortikosteroidler 5-Aminosalisilik asitin yetersiz kaldığı durumlarda kullanılırlar. Topikal steoidler (hidrokortizon enema, köpük), ÜK lı ve distal ÜK lı hastalarda 5-ASA ya alternatif olarak kullanılabilirler. Oral preparatlar orta-ağır ÜK ve CH da kullanılırlar. Fulminan hastalıkta intravenöz steroidler kullanılabilir. Metil prednizolon mg/gün kullanılan vakalarda %45-90 remisyon sağlarlar. Erken komplikasyonların gelişimini önlemek için kalsiyum, D vitamini, alendronat verilmesi, kan şekeri ve kan basıncı takibi yapılması uygun olur. Yan etkileri daha az olan budesonidin kontrollü salınımlı formları tercih edilebilir. Budesonid glukokortikoid reseptörlerine prednizondan kat daha fazla bağlanır (27). İmmünsupresif ve İmmün Modulatör Ajanlar Azatiopürin ÜK ve CH da uygun dozlarda verildiğinde steroid dozlarında azalmaya ve remisyonun uzatılmasına katkı sağlar (96,97). İmmunmodülatör ilaçlar İBH nın remisyon idamesinde en yaygın kullanılan ilaçlardır. İBH da azatiopürin kullanımının lenfoma riskini artırdığına dair görüşler henüz ispatlanamamıştır (98,99). Doza bağlı kemik iliği supresyonu riski vadır. Tedavi başlangıcından itibaren 2-3 ayda bir lökosit sayımı yapılmaldır. Metotrexate steroid bağımlı CH da remisyonun sürdürülmesinde etkilidir (100,101). Siklosporin hastaneye yatırılan hastaların ve acil proktokolektomi gerektiren ciddi ÜK lı hastaların tedavisinde etkilidir (102,103). 19

24 Anti-Tumor Necrosis Factör Tedavi Anti-tumor necrosis factör ajan olan infliksimabın CH nın tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Yükleme aralıklı idame injeksiyonlarıyla fistüllü ve perianal CH da faydalı olduğu görülmüştür. 5-ASA, steroid ve diğer immünsupresiflere cevap vermeyen vakalarda kullanılabilir. Ancak bu grup ilaçların potansiyel riskleri de vardır. Bunlar; tüberküloz, invaziv fungal ve fırsatçı infeksiyonlar, demyelinizan merkezi sinir sistemi hastalıkları ve latent multıpl skleroz olarak sayılabilir. Konjestif kalp yetmezliğinde kullanılmamalıdır (27). Antibiyotikler Ampirik klinik deneylerde bir grup CH vakasında antibiyotiklerin yararlı olduğu görülmüştür (104). Metronidazolün yüksek dozlarının (3x750 mg/gün) perianal fistülü olan CH da yararlı olduğu gösterilmiştir. Antiinflamatuvar bir sitokin olan ve Th1 aktivasyonunu azaltan IL-10 nun CH da minimal etkili olduğu görülmüştür (105,106). Cerrahi Tedavi Ülseratif kolitli hastaların %30-40 nda uygulanmaktadır. Masif kanama, perforasyon, karsinom, barsak tıkanıklığı, medikal tedaviye cevapsızlık gibi durumlarda tercih edilmelidir. CH da ise tekrarlayan tıkanıklık, duedonal tıkanıklık, abdominal apse, semptomatik fistül durumunda cerrahi tercih edilmelidir. TÜRKİYE DE İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIKLARININ EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ Ülkemizde İBH ile ilgili oldukça az çalışma vardır (107,108).Bunun sebebi merkezler arasındaki işbirliğinin yetersiz olmasıdır. Yapılan çalışmalar da sıklıkla Batı Anadolu bölgesinde olmuştur. Türkiye nin geniş coğrafyaya sahip ve farklı toplumsal gruplardan oluşması, bölgesel çalışmaların epidemiyolojik verilerinin geneli yansıtmasını yetersiz kılmaktadır. Tüm bu sınırlamalara rağmen İBH ile ilgili önceden yapılan insidans ve prevalans çalışmaları faydalı olmuştur (109). Ülkemizde İBH epidemiyolojisi ve klinik özelliklerini saptamak amacıyla yılları arasında 20 merkezin katıldığı retrospektif bir çalışma yapılmıştır. Türkiye nin altı bölgesini, kapsayan çalışmada 1107 hasta değerlendirilmiş. Bu hastaların 854 ü ÜK, 234 ü CH, 19 u İK dan oluşmuştur. Bu hastaların tanıları biyopsi (kolonoskopi, cerrahi) ile teyit 20

25 edilmiştir. Buna göre ülkemizde hastalık insidansı Kuzey ve Batı Avrupa dan az, Ortadoğu ülkelerine yakın bir düzeydedir. ÜK da distal kolite, CH da ileokolite daha sık rastlanmıştır. ÜK ya erkeklerde, CH ya kadınlarda daha sık rastlanmıştır. Kentte yaşayanlarda daha sık görülmektedir. CH ile sigara arasında ilişki saptanmamıştır. Her iki grupta da İBH, amip birlikteliği saptanmıştır (ÜK da %22, CH da %10,9). ÜK insidansı 4.4/ , CH insidansı 2.2/ dir (110). Yine yapılan çok merkezli, ülke çapında, hastane bazlı bir çalışmada İBH nın klinik karakteristikleri ve epidemiyolojik özellikleri araştırılmış yılları arasında yeni tanı konan, 12 merkezin katıldığı, 661 ÜK, 216 CH nın katıldığı çalışmada şu sonuçlara varılmış: 1- İnsidans: ÜK 4,4/ , CH 2.2/ Hastalar karakteristik olarak bifazik dağılım göstermekte ve hastalık piklerini ile yaşlarında yapmaktalar. 3- Erkeklerde hastalık daha yaygın. 4- ÜK lıların %15,5 i, CH tanılı olguların %49,3 ü sigara kulanmaktadır. 5- Aile hikayesi pozitifliği ÜK da %4,4, CH da %8,3 tür. 6- Amebiazis birlikteliği ÜK da %17,3, CH da %1,3 ünde vardır. ÜK lı hastaların %3 ünde, CH tanılı olguların %15 inde apendektomi rapor edilmiş. Ekstra intestinal ve lokal komplikasyonlara CH da daha sık rastlanmış. Her iki hastalıkta da en sık ekstraintestinal bulgu olarak artrit görülmüştür. Türkiye ile sıklığı karşılaştırıldığında Kuzey ve Batı Avrupa dan daha az, Ortadoğuya yakın insidans görülmüştür. Sıklık yaşları arasında artmıştır. İntestinal ve ekstraintestinal komplikasyonlar literatürdeki diğer çalışmalara göre daha az oranda görülmüş. IBD ve özellikle ÜK amebiazisle birlikte görülebilmektedir. Amebiazis ile birlikte olan ÜK tedavisinde ve tanısında ikilemler olabilmektedir (111) yılları arasında yapılan prospektif, hastane bazlı bir araştırmada, Trakya bölgesindeki 49 ÜK lı olgunun epidemiyolojik özelliklerinin incelenmiş ve şu sonuçlara ulaşılmıştır: 1. Ülseratif kolitli olguların genel olarak prevalansı de 4,9 olarak saptandı. Kentlerden başvuranlarda prevalans de 5,87, kırsal bölgeden başvuranlarda de 2,18 olarak saptandı. Hastalık en fazla yaşları arasında görülmüştür. 2. Kadın, erkek oranı 1/1,2 dir. 3. Hastaların %93,8 ini kentlerden başvuran olgular oluşturdu. 4. Hastaların % 53 ü lise ve üniversite, %44,8 ini ilkokul mezunları oluşturdu. 21

26 5. Hastaların 23 ünün hiç sigara içmediği, 20 sinin sigarayı daha önceden bıraktığı görülmüştür. 6. Hastaların sadece %5 i OKS kullanmaktadır. 7. Hastaların %65 ine 0-6 hafta gecikmeli tanı konulabilmiştir. 8. Hastaların %89 unun tanısı gastroenterolog tarafından konulmuştur. 9. Trakya bölgesinde ÜK insidansının Avrupa ülkelerinden düşük olduğu saptandı (19). 22

27 GEREÇ VE YÖNTEMLER Çalışmamız yılları arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji bilim dalında takip edilen inflamatuvar barsak hastalığı tanılı olguları kapsayan retrospektif bir incelemedir. Araştırmamıza toplam 230 inflamatuvar barsak hastalığı tanılı olgu dahil edildi. Olguların 171 i ÜK, 47 si CH, 12 si İK tanılı hastalardan oluşmaktadır. Araştırmamız için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul Başkanlığı ndan 04/06/2009 tarih ve 11/08 no lu karar ile izin alındı (Ek1). Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji bilim dalında yatırılan ya da ayaktan takip edilen, klinik, endoskopik, radyolojik ve histopatolojik olarak inflamatuvar barsak hastalığı tanısı alan hastaların takip dosyalarından aşağıdaki parametreler incelendi: 1- Cinsiyet 2- Yaş 3- Öğrenim durumu 4- Köken (köy, kent) 5- Son on yılda oturduğu bölge 6- İlk belirti ve bulgular 7- İlk belirti ile hastalığın tanısının konduğu tarih arasındaki süre 8- İlk tanı koyan hekim (bölüm) 9- Hastalığın lokalizasyonu 10- Ekstraintestinal bulgular 11- Sigara kullanımı 12- Gebelikte aktivasyon olup, olmadığı 23

28 13- Hastalıkla ilişkili operasyon öyküsü 14- Aile öyküsü İSTATİKSEL ANALİZ Tüm istatiksel değerlendirme, AXA507C775506FAM3 seri numaralı STATISTICA AXA 7.1 istatistik programı kullanılarak yapıldı. İBH lı olguların mevcut parametreleri için tanımlayıcı istatistik olarak sayı ve yüzdeleri verildi. 24

29 BULGULAR İkiyüzotuz İBH lı olgunun 171 (%74,3) ü ÜK, 47 (%20,4) ü CH ve 12 (%5,2) si İK dan oluşmaktadır. Hastalarımızın büyük çoğunluğu ÜK tanılı olgulardan oluşmaktadır (Şekil 2). ÜK: Ülseratif kolit; CH: C rohn hastalığı; İK: İndetermine kolit. Şekil 2. İnflamatuvar barsak hastalığının kendi içinde dağılımı 25

30 Yüzyetmişbir ÜK lı olgunun 104 (%60,8) i erkek, 67 (%39,2) si kadın hastalardan oluşmaktaydı (Şekil 3). Şekil 3. Ülseratif kolitli olguların cinsiyete göre dağılımı Kırk yedi CH tanılı olgunun 23 (%48,9) i erkek, 24 (%51,1) i kadın hastalardan oluştu (Şekil 4). Şekil 4. Crohn olgularının cinsiyete göre dağılımı 26

31 On iki İK lı olgunun ise 5 (%41,6)sı erkek, 7 (%58,4) ü kadın hastalardan oluşmaktaydı. ÜK lı hastalarda kadınların erkeklere oranı 0,64 iken, CH olgularında kadın erkek oranı 1,04 olarak bulundu (Şekil 5). Şekil 5. İndetermine kolit tanılı olguların cinsiyete göre dağılımı Ülseratif kolit tanılı hastaların 18 (%10,6) sı yaş, 28 (%16,5) i yaş, 51 (%30) u yaş, 22 (%12,9) u yaş, 17 (%10,0) u yaş, 0 (%0) ı 75 yaş üzeri, 3 (%1,8) i 15 yaş altında. CH tanılı hastaların 14 (%29,8) i yaş, 12 (%25,5) i yaş, 7 (%14,9) u yaş, 6 (%12,8) i yaş, 5 (%10,6) sı yaş, 3 (%6,4) ü yaş, 0 (%0) ı 75 yaş üstü, 0 (%0) ı 15 yaş altı gruptaydı. İK lı hastaların 1 (%8,3) ü yaş, 3 (%25) i yaş, 3 (%25) i yaş, 2 (%16,7) si yaş, 2 (%16,7) si yaş, 0 (%0) ı yaş, 1 (%8,3) ü 75 yaş üzeri, 0 (%0) ı 15 yaş altı gruplarından oluştu. ÜK lı hastalarda en büyük yoğunlaşma yaş ve yaş aralıklarında görüldü. CH da ise yaş ve yaş gruplarında yoğunlaşma görüldü. 75 yaş üzerinde ÜK ve CH tanılı olgu yoktu (Şekil 6). 27

32 ÜK: Ülseratif kolit; CH: Crohn hastalığı; İK: İndetermine kolit. Şekil 6. İnflamatuvar barsak hastalığının yaş aralıklarına göre dağılımı İnflamatuvar barsak hastalığı olgularında eğitim durumu şöyle; ÜK lı hastaların 19(%5,8) nin eğitimi yok 60 (%35) i ilkokul, 23 (%13,6) sı ortaokul, 39 (%22,8) i lise, 39 (%22,8) i yüksekokul mezunu olduğu saptandı. CH tanılı hastalarının 4 (%8,6) sının eğitimi yok, 13 (%27,6) sının ilkokul, 7 (%14,9) u orta, 10 (21,3) ü lise, 13 (%27,6) sının yüksekokul mezunu olduğu saptandı. İK li hastaların 3 (%25,2) si ilkokul, 2 (%16,6) sı orta, 2 (%16,6) sı lise, 4 (%33,3) nün yüksekokul mezunu olduğu görüldü. İnflamatuvar barsak hastalığı olgularının çoğunluğunu toplamda lise ve yüksek okul mezunlarının oluşturduğu görüldü (Tablo 4). Tablo 4. İnflamatuvar barsak hastalığında öğrenim durumu ÜK (n, %) CH (n, %) İK (n, %) Yok 19 (%5,8) 4 (%8,6) 1 (%8,3) İlk 60 (%35) 13 (%27,6) 3 (%25,2) Orta 23 (%13,6) 7 (%14,9) 2 (%16,6) Lise 39 (%22,8) 10 (%21,3) 2 (%16,6) Yüksek 39 (%22,8) 13 (%27,6) 4 (%33,3) Toplam 171 (%100) 47 (%100) 12 (%100) ÜK: Ülseratif kolit; CH: Crohn hastalığ; İK: İndetermine kolit. 28

33 Ülseratif kolitli hastaların 78 (%45,6) sı köyde, 88 (%51,5) i kentte yaşarken; 5 (%2,9) unun verilerine ulaşılamadı. CH tanılı olguların 8 (%17,0) si köyde, 37 (%78,7) si kentte otururken; 2 (%4,3) nün verilerine ulaşılamadı. İK lı hastaların 5 (%41,7) si, 7 (%58,3) ü kentte yaşamaktadır. İBH lı olgularının %57 si kentten başvuranlardan oluştu (Tablo 5). Tablo 5. İnflamatuvar barsak hastalığının yerleşim bölgelerine göre dağılımı ÜK (n, %) CH (n, %) İK (n, %) Köy 78 (%45,6) 8 (%17,0) 5 (%41,7) Kent 88 (%51,5) 37 (%78,7) 7 (%58,3) Veri yok 5 (%2,9) 2 (%4,3) 0 (%0) Toplam 171 (%100) 47 (%100) 12 (%100) ÜK: Ülseratif kolit; CH: Crohn hastalığı; İK: İndetermine kolit. Ülseratif kolit tanılı olguların 161 (%94,2) si Marmara (Trakya bölgesinden başvuran hastalar), 2 (%1,2) si Ege, 3 (%1,8) i İç Anadolu, 2 (%1,2) si Karadeniz, 2 (%1,2) si Doğu Anadolu bölgesinde oturmaktayken; 1 (%0,6) sının verileri yoktu. CH tanılı olguların 43 (%91,5) i Marmara, 2 (%4,3) ü Ege, 1 (%2,1) i Karadeniz bölgesinde oturmaktayken; 1 (%2,1) nin verileri dosyada bulunamadı. İK lı hastaların ise 11 (%91,7) si Marmara, 1 (%8,3) ü Doğu Anadolu bölgesinde ikamet etmekteydi (Tablo 6). Tablo 6. İnflamatuvar barsak hastalığının bölgelere göre dağılımı ÜK (n, %) CH (n, %) İK (n, %) Marmara 161 (%94,2) 43 (91,5) 11 (91,7) Ege 2 (%1,2) 2 (4,3) 0 (%0) İç Anadolu 3 (1,8) 0 (%) 0 (%0) Karadeniz 2 (%1,2) 1 (%2,1) 0 (%0) Doğu Anadolu 2 (%1,2) 0 (%0) 1 (%8,3) Veri yok 1 (%0,6) 1 (2,1) 0 (%0) Toplam 171 (%100) 47 (%100) 12 (%100) ÜK: Ülseratif kolit; CH: Crohn hastalğı; İK: İndetermine kolit. 29