ANAH TAR SÖZ CÜK LER: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, hipoksemi, inflamasyon, oksijen tedavisi, pulmoner hipertansiyon, vazodilatör ajanlar

Transkript

1 Eur Respir J 2008; 32: DOI: / Copyright@ERS Journals Ltd 2008 PULMONER HİPERTANSİYON SERİSİ: PRATİKTE TEMEL KAVRAMLAR" M.M. Hoeper ve A.T. Dinh-Xuan tarafından düzenlenmiştir Serinin 6. yazısı KOAH da Pulmoner Hipertansiyon A. Chaouat*, R. Naeije # and E. Weitzenblum ÖZET: Hafif-orta şiddetteki pulmoner hipertansiyon, kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) yaygın bir komplikasyonudur; böyle bir komplikasyon artmış alevlenme riski ve azalmış sağkalım ile ilişkilidir. Pulmoner hipertansiyon genellikle egzersiz, uyku ve alevlenmeler sırasında kötüleşir. KOAH daki pulmoner vasküler yeniden modellenme, pulmoner arter basıncındaki artışın en temel nedenidir ve hipoksi, inflamasyon ve şiddetli amfizemdeki kapiller kaybının bileşik etkilerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. KOAH hastalarının küçük bir kısmı ortalama pulmoner arter basıncının >35-40 mmhg (normali 20 mmhg nın üstünde değildir) olması şeklinde tanımlanan orantısız pulmoner hipertansiyon ve belirgin dispne ve yorgunluğun açıklayamayan nispeten korunmuş (arteriyel karbon dioksit basıncı düşüknormal) akciğer fonksiyonu ile ortaya çıkmaktadır. KOAH da orantısız pulmoner hipertansiyon prevalansının idiyopatik pulmoner arter hipertansiyonunun prevalansına çok yakın olduğu tahmin edilmektedir. Solunum bozukluklarının neden olduğu pulmoner hipertansiyona sekonder sağ ventrikül hipertrofisi ve dilatasyonu olarak tanımlanan kor pulmonale yaygındır. Kor pulmonalenin KOAH daki azalan egzersiz kapasitesine katkısını tanımlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Bu çalışmalar gelişmiş görüntüleme tekniklerini, B-tipi natriüretik peptid gibi biyobelirteçleri ve gaz değişim ölçümleri gibi egzersiz testi protokollerini içermelidir. Pulmoner arteriyel hipertansiyonda kullanılan ilaçların etkileri, şiddetli pulmoner hipertansiyonu olan kronik obstrüktif akciğer hastalarında test edilmelidir. Bu arada, kronik obstrüktif akciğer hastalığında kor pulmonale tedavisi, destek oksijen tedavisi ve hava yolu obstrüksiyonunun hafifletilmesini hedefleyen çeşitli önlemlere dayalı olmaya devam etmektedir. ANAH TAR SÖZ CÜK LER: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, hipoksemi, inflamasyon, oksijen tedavisi, pulmoner hipertansiyon, vazodilatör ajanlar AFFILIATIONS *Dept for Respiratory Diseases and Respiratory Intensive Care, Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Vandoeuvre-les-Nancy and Dept of Pneumology, Centre Hospitalier Universitaire de Strasbourg, Strasbourg, France, and #Dept of Pathophysiology, Erasme Campus, Brussels, Belgium. CORRESPONDENCE A. Chaouat Service des Maladies Respiratoires et Reanimation Respiratoire Hopital de Brabois Allée du Morvan Vandoeuvre-lès-Nancy Cedex France Fax: a.chaouat@chu-nancy.fr Received: February Accepted: May Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) son dekatlar içinde artan prevalansı ile dünya çapında önde gelen bir morbidite ve mortalite nedenidir [1]. KOAH nın bilinen bir komplikasyonu pulmoner hipertansiyon (PH) gelişimidir. PH tipik olarak hava akımı sınırlılığı şiddetli olduğu zaman ortaya çıkmaktadır ve son zamanlarda başka mekanizmalar da ortaya çıkmasına rağmen temel patofizyolojik nedeni kronik alveoler hipoksemi olan kronik hipoksi ile ilişkilidir. Daha eski çalışmalarda ortalama pulmoner arter basıncı (mppa) anlamlı şekilde KOAH şiddeti ile ilişkilendirilmişti ve önemli bir prognostik faktör olduğu ve uzun süreli oksijen tedavisi (USOT) gerekçesinin bir parçası olduğu kabul edilmekteydi. USOT nin kullanıldığı günümüzde PH hospitalizasyon için önemli bir risk faktörüdür [2] ve hala daha kısa bir yaşam beklentisi ile ilişkilidir [3]. Çoğu olguda PH hafif-orta derecededir [4-6] ancak şiddetli olabilir ve majör hava akım sınırlılığı olmaksızın gözlenebilir. Bu durum orantısız PH olarak isimlendirilmektedir. Yeni bir çalışmada [6] USOT uygulanan (en sık durum) KOAH hastalarındaki olağan PH un aksine orantısız PH un sıklıkla hızlı bir sağ kalp yetmezliğine ve ölüme neden olduğu bildirilmiştir. Hasta sayısının arttığı göz önüne alındığında, bu hastalıkta PH a yatkınlık yaratan faktörlerin tanınması, KOAH nın doğal seyrinin net bir şekilde anlaşılması açısından önemli anlama sahiptir. KOAH da PH un teşhis edilmesi için daha iyi bir strateji oluşturulması ve özellikle orantısız PH da yeni bir tedavi bulunması zorunludur. Orantısız PH un en son yayınlanan PH sınıflandırmalarından herhangi birine uymadığı [7] ve bundan dolayı bu durum için fikir birliği sağlanan bir tanıma ihtiyaç olduğunu vurgulamak gerekir. STATEMENT OF INTEREST Statements of interest for A. Chaouat and R. Naeije can be found at misc/ statements.shtml European Respiratory Journal Print ISSN Online ISSN C LT 4 SAYI 1

2 PH, mppa >20 mmhg olması olarak tanımlanmakta, solunum sistemi bozuklukları ve/veya hipoksemi ile ilişkili heterojen PH grubunda yer almaktadır [7]. Böyle bir eşik değerinin belirlenme sebebi, sağlıklı kişilerde istirahat sırasında mppa değerinin daima <20 mmhg olması ve yukarıda belirtildiği gibi Ppa>20 mmhg değerlerinin morbidite ve mortalitede artış ile ilişkili olmasıdır. Ancak bazı yeni çalışmalarda PH, mppa >25 mmhg olması şeklinde tanımlanmıştır [8, 9]. Özellikle KOAH lı hasta popülasyonlarındaki PH prevalansı açısından çalışmaları karşılaştırırken, bu tür farklı tanımlamalar akılda tutulmalıdır. KOAH daki şiddetli PH un en uygun tedaviyi alan (USOT dahil) hastalarda mppa >35 mmhg olması şeklinde tanımlanmasına rağmen, bunun üzerinde fikir birliği sağlanan bir tanımlama olmadığını vurgulamak gerekir. Kor pulmonale, solunum bozuklarının neden olduğu PH a sekonder sağ ventrikül hipertrofisi ve dilatasyonu veya her ikisinin bulunması şeklinde tanımlanmaktadır [10]. Bu makale pulmoner hipertansiyon hakkındaki bir derleme serisinin bir parçasıdır [11-16]. KOAH DA PH EPİDEMİYOLOJİSİ KOAH da PH Prevalansı KOAH da PH prevalansının belirlenmesi, popülasyona-dayalı yeterli bir KOAH örnekleminden geçerli verilerin elde edilmesindeki zorluklar nedeniyle engellemektedir. En temel neden sağ kalp kateterizasyonunun (SKK) etik nedenlerden ötürü büyük ölçekli uygulanamamasıdır ve sadece ekokardiyografi kullanımının bazı hatalara neden olduğu iyi bilinmektedir [17]. Sadece hastanede yatan hastalar hakkında çalışmalar mevcuttur. BURROWS ve ark. [18] 36 yıl önce KOAH ve şiddetli hava akımı sınırlılığı olan (birinci saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacim (FEV1)/vital kapasite (VC) oranının %37 olması) 50 hastada, ortalama Ppa değerinin 26 mmhg olduğunu bildirmiştir. WEİTZENBLUM ve ark. [19] ortalama FEV 1 /VC oranının %40 olduğu 175 hastayı içeren daha büyük bir örnekte PH (mppa >20 mmhg olarak tanımlanmaktadır) prevalansını %35 olarak gözlemişlerdir. Ulusal Amfizem Tedavi Çalışması na [20] katılım açısından değerlendirilen şiddetli amfizemli 120 hastada ortalama±ss mppa değeri 26.3±5.2 mmhg düzeyindeydi. Böyle bir popülasyonda %95 güven aralığında gerçek ortalama mmhg şeklindeydi. USOT nin kullanımda olduğu bir dönemde elde edilen bu bulgular, şiddetli KOAH hastalarında PH mevcut olduğunda hafif-orta seviyede ancak ileri derecede sık olduğunu doğrulamıştır çünkü bu serideki hastaların %91 inde mppa> 20 mmhg dır. VİZZA ve ark. [21], akciğer transplantasyonu listesinde yer alan 168 KOAH hastasından oluşan kohortta %95 CI ile mmhg mppa değerleri ile, benzer sonuçlar gözlemişlerdir. Akciğer hacim küçültme cerrahisi (LVRS) adayları ve akciğer transplantasyonu adayları şeklinde iki popülasyon tipini araştıran THABUT ve ark. [8] da benzer bulgular elde etmişlerdir. İki yüz on beş hastanın %36.7, 9.8 ve 3,.7 sinde sırasıyla hafif (mppa mmhg), orta (36-45 mmhg) ve şiddetli (>45 mmhg) düzeyde PH mevcuttu. Yukarıda belirtilen iki çalışmaya göre, daha az hava yolu sınırlılığı ve hipoksemisi olan 998 KOAH hastasını içeren daha büyük bir seride mppa değeri 20.3±8.1 mmhg dır. Bu çalışma, hastaneye yatırılan KOAH hastalarında mppa değerlerinin >20 mmhg olma prevalansının ~%50 olduğunu göstermiştir. LVRS veya akciğer transplantasyonu listesinde yer alan hastalar da göz önüne alındığında, PH prevalansı %70-90 arasına karşılık gelecektir. KOAH hastalarının oluşturduğu büyük popülasyon içinde şiddetli PH a sahip olanların oranını tahmin etmek faydalıdır. Şiddetli amfizemli hastaların pulmoner hemodinamiklerini göz önüne alan SCHARF ve ark nın [20] çalışması, popülasyonun toplam olarak sadece %5 inde mppa değerinin >35 mmhg olduğunu bildirmiştir. Ulusal Amfizem Tedavi Çalışması nda şiddetli PH un dahil etmeme kriteri olması nedeniyle, bu rakamın gerçek değerin altında olduğunu netleştirmek gerekmektedir [20]. Fransa da THABUT ve ark. [8] ile CHAOUAT ve ark. [6] tarafından yapılan çalışmalarda popülasyonun sırasıyla %13.5 ve %5,8 inde şiddetli PH (mppa 35 mmhg) vardı. İlginç şekilde, bu iki çalışmada da mppa değerleri pozitif yönde çarpıtılmış olup, KOAH lı önemli sayıda hastada şiddetli PH olduğunu göstermektedir (şekil. 1). Daha önemlisi, her iki çalışmadaki tüm hastalar, hatta mppa değeri oldukça yüksek olanlar bile stabil hastalık dönemindeydi ve USOT dahil en iyi tedaviyi alıyorlardı. KOAH daki PH prevalansını tahmin etmenin diğer bir yöntemi KOAH hakkındaki en son epidemiyolojik çalışmalara bakmaktır. Avrupa daki sekiz şehirde yetişkinler arasındaki KOAH prevalansının %6.2 seviyesinde olduğu tahmin edilmektedir [22]. KOAH ın genellikle ilerleyici olması nedeniyle, yakın gelecekte birçok hasta PH riskine sahip olacaktır [23]. Hatta KOAH popülasyonunun PH seviyesini artırabilecek birçok komorbid duruma sahip olduğunun göz önüne alınması gerekmektedir. Gerçekten iskemik kalp hastalığı, hipertansif kardiyomiyopati, kronik kalp yetmezliği ve kronik solunum yetmezliğinin obezite nedeniyle kötüleşmesiyle sıkça karşılaşılmaktadır [24]. Birçok Avrupa ülkesindeki yetişkin popülasyonunda KOAH prevalansının ~%5 olması ve hastaların %6 sında şiddetli veya çok şiddetli hastalık bulunmasına göre, Avrupa da şiddetli PH lu (şiddetli veya çok şiddetli KOAH hastalarının %1 inde mppa değerinin >40 mmhg olması mümkündür [6]) hasta sayısı ~7500 olabilir. Yetişkin Fransız popülasyonu ile ilişkili olduğunda, bu rakam 650 olacak, yani pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) olan bir milyon hastada 15 olgu seviyesinde prevalans değeri- Şe kil 1. Hafif-çok şiddetli derecede hava akımı sınırlılığı olan, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) bulunan 998 hastadan oluşan hastane-bazlı kohortta ortalama pulmoner arter basıncı. KOAH da şiddetli pulmoner hipertansiyonun yaygın olmadığı, ancak var olduğu görülebilmektedir. Veriler Kaynak [6] dan alınmıştır C LT 4 SAYI 1 45

3 ne yakın olacaktır [25]. Bu çalışmaların ışığında, çoğu olguda mppa değerinin hafif-orta derecede arttığı PH lu KOAH lı hasta sayısının yüksek olması oldukça olasıdır, ancak şüphesiz şiddetli PH lu önemli sayıda hasta mevcuttur. KOAH hastalarında PH un prognoza etkisi PH un KOAH için bağımsız bir prognostik faktör olduğu USOT nin kullanımından önce gösterilmişti. Gerçekten, benzer hava akımı sınırlılığına sahip hastalarda, mppa değeri normalin üstünde olduğunda yaşam beklentisi daha düşüktü [19, 26]. Şu anda, USOT hipoksemik KOAH hastalarının sağkalım süresini uzatmaktadır. Yaşam beklentisindeki artışın pulmoner hemodinamiklerdeki düzelmeden kaynaklandığı şüphesi oluşmuş ancak tam olarak gösterilememiştir. İlginç şekilde, USOT uygulanan hastalarda mppa mükemmel bir prognostik faktör olmaya devam etmektedir [3, 27, 28]. Yapılan en son çalışmada [3], mppa değeri >25 mmhg olan hastalarda 5 yıllık sağkalım oranı PH u olmayan hastalara göre anlamlı şekilde daha düşüktü (%33 e %66; p<0.001; şekil. 2a). Daha önemlisi, mppa değerinin >18 mmhg olması, orta-şiddetli derecede hava akımı sınırlılığı olan KOAH hastalarının şiddetli alevlenme riskinde artış olması ile ilişkiliydi (şekil. 2b) [2]. PATOLOJİ KOAH da PH un yapısal temeli üç olası mekanizmayı içermektedir: yeniden modellenme, pulmoner damarların toplam sayısında azalma ve pulmoner trombozis [29, 30]. Aslında, patolojisi iyice araştırılmış olan tek yapısal temel pulmoner arter ve arteriyollerdeki yeniden modellenmedir. Ancak pulmoner damar kaybı deneysel amfizem modellerinde gösterilmiştir ve olasılıkla insan hastalığında da önemli bir rol oynamaktadır. KOAH da pulmoner vaskülatürde anatomik anormallikler olduğu, şiddetli hastalığı olan hastalardan alınan nekropsi materyallerinde gösterilmiştir [31, 32]. Bu çalışmalar pulmoner arteriollerde bir müskülarizasyon olduğunu göstermiştir. Normal kişilerde, çapı <80 μm olan prekapiller vasküler yatağın bu kısmında kas tabakası yoktur. Şiddetli KOAH hastalarının pulmoner arteriyollerinin transvers kesitinde, iç ve dış yüzlerine elastik lamina ile bağlı sirküler düz kastan oluşan farklı bir medya tabakası mevcuttur. Pulmoner arteriyollerdeki müskülarizasyon, çapı 20 μm kadar küçük periferik prekapiller damarlara kadar uzanabilir. Bu fenomen, düz kas hücrelerinin prekürsörü olan ve perisit adı verilen kontraktil hücre fenotiplerinin hipertrofisi, proliferasyonu ve transformasyonundan veya ara hücrelerin transformasyonundan kaynaklanmaktadır. Daha büyük pulmoner arterlerde (insanlarda çapı μm) medya kalınlaşabilir veya fokal atrofiye gidebilir [31, 33, 34]. Müskülarizasyon ayrıca KOAH hastalarının post-kapiller damarlarında, pulmoner arterlere göre ven ve venüllerde daha fazla miktarda ekstraselüler matriks ile ortaya çıkabilir [35]. KOAH hastalarının pulmoner arterlerinde intima tabakasındaki değişiklikler de yeniden modellenmenin önemli bir parçasıdır. Bu değişiklikler son-evre KOAH hastalarında ve ayrıca hastalığı hafif düzeyde olanlarda gözlenmiştir. Müsküler pulmoner arterlerde ve pulmoner arteriyollerde intima kalınlaşması gözlenmektedir [31, 32]. Ancak KOAH taki patolojik çalışmalar, PAH hastalarında sıklıkla karşılaşılan pleksiform lezyonlar (düzensiz endotel Şe kil 2. Pulmoner hipertansiyonun prognoza etkisi, a) Uzun süreli oksijen tedavisinin başında ortalama pulmoner arter basıncı (mppa) >25 mmhg olan (---) kronik obstrüktif akciğer hastalarının (KOAH) mppa<25 mmhg olan hastalara ( ) göre yaşam beklentisi anlamlı şekilde daha kısadır (p<0,001). Yayıncının izni ile yeniden basılmıştır [3], b) stabil hastalık döneminde mppa>18 mmhg olan ( ) KOAH hastalarında mppa 18 mmhg (O) olanlara göre, alevlenme nedeniyle hastaneye yatış riski daha yüksektir. Yayıncının izni ile [2] yeniden basılmıştır hücre kitlesi) veya şiddetli PH un karakteristiği olan anjiomatoid lezyonlar gibi kompleks lezyonlar göstermemiştir [36]. Pulmoner arter lezyonlarının sadece son-evre KOAH hastalarında değil ayrıca hafif KOAH lılarda ve hatta akciğer fonksiyonu normal olan sigara içicilerde ortaya çıktığı yıllardır bilinmektedir [32, 37, 38]. Sigara içenlerin soluduğu zararlı partiküller ve gazlar, sigara içicilerinin ve KOAH hastalarının merkezi ve periferik hava yolu duvarında CD8+ T-lenfosit sayısının artmasına neden olan inflamatuvar bir sürece yol açar [39, 40]. İlginç bir şekilde aynı inflamatuvar hücre infiltrasyonu pulmoner vasküler lezyonlarda da mevcuttur. PATOFİZYOLOJİ mppa, pulmoner arter wedge basıncı (Ppw) ve pulmoner dolaşımdaki itici basıncın toplamını temsil etmektedir. İtici basınç, kalp debisi ile pulmoner vasküler direncin (PVR) ürünüdür. Buna göre, CO nun kalp debisini gösterdiği, aşağıdaki eşitlik yazılabilir: mp pa =-P pw + (CO x PVR) (1) Böylece mppa daki yükselmeye üç değişken katkıda bulunabilir: Ppw,kalp debisi ve PVR. 46 C LT 4 SAYI 1

4 KOAH hastalarından oluşan büyük bir seride, istirahat sırasında yüksek Ppw değerine sabit nispeten yüksek oranda (%19) KOAH hastası bildirilmiştir [41]. Ancak bu hastaların çoğunda aynı zamanda sol kalp hastalığı mevcuttur. Ulusal Amfizem Tedavi Çalışması nın hemodinamik çalışmasında, çalışmaya başlangıçta araştırılan 120 hastanın %61,4 ünde P pw değeri anormal derecede yüksekti (>12 mmhg) [20]. Hipotezlerden biri intratorasik basınçtaki artışın amfizematöz hastalarda Ppw değerinde artışı uyarabileceğidir. Egzersiz sırasında amfizem tipindeki hastalarda Ppw değerinde hemen hemen sabit bir şekilde gözlenmektedir. Sağ atriyum basıncı, pulmoner arter basıncı (Ppa) ve intra-özofajiyal basıncın, P pw ile aynı orantıda artması nedeniyle, 20 yıl önce Ppw deki bu artışın dinamik hiperenflasyondan kaynaklandığı sonucuna varılmıştır [42]. Bazı KOAH hastalarında gözlenen P pw deki artışın nedeni kardiyovasküler komorbiditelere veya ventriküler bağımlılığa sekonder sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu da olabilir. Bahsedilen bu ikinci mekanizma, sadece sağ ventrikül anlamlı şekilde genişlediğinde ortaya çıkabilir. Bu nedenle KOAH ı komplike eden PH çoğunlukla pre-kapiller tiptedir. Post-kapiller bir bileşen özellikle egzersiz ve akut alevlenmeler sırasında ppa daki artışa katılabilir. KOAH da PVR de artışa yol açan faktörler, tablo 1 de listelenmektedir. Bu faktörler çok sayıdadır, ancak alveoler hipoksi en ağırlıklı olandır. Ayrıca son yayınlar KOAH da inflamasyonun pulmoner vasküler yeniden modellenmeye katkıda bulunabileceğini ileri sürmektedir. Şiddeti amfizemde mppa ve PVR ın akciğerin karbon monoksit (DL,CO) difüzyon kapasitesi ile zayıf korelasyon içinde olması, amfizemi ağırlıkta olan hastalarda pulmoner kapiller kaybının PH gelişiminde rol oynayabileceğini düşündürmektedir [20, 43]. İnflamasyon KOAH da pulmoner arterlerde yapısal ve fonksiyonel anormallikler gelişmesinin vasküler duvardaki inflamatuvar hücreler ile ilişkili olduğu varsayımında bulunulmuştur. Ancak az sayıdaki çalışma bu varsayımı doğrulamıştır. PEİNADO ve ark. [40] bir tarafta pulmoner arterlerin duvarını infiltre eden inflamatuvar hücre sayısı ile diğer tarafta intima tabakasının genişlemesi ve endotel disfonksiyonu arasında ilişki olduğunu bildirmiştir. Bu bağlamda pulmoner vasküler yeniden modellenmenin mutlaka PH oluşturmadığını kaydetmek gerekir. Yeniden modellenme dışa doğru gerçekleşebilir ve böylece vasküler lümeni daraltmaz. Ancak son zamanlarda KOAH da sistemik inflamasyonun PH gelişme riskini artırdığı gösterilmiştir. Gerçekten, yapılan iki TABLO 1 Kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) pulmoner vasküler dirençte artışa yol açtığı doğrulanan ve şüphelenilen faktörler KOAH da PH Faktörleri Hava akımı sınırlılığı Amfizem Alveoler hipoksi Hiperkapnik asidoz Polisitemi Akciğer ve sistemik inflamasyon PH: pulmoner hipertansiyon Pulmoner damarlar üzerindeki sonuçları Basınç değişiklikleri Vasküler yatakta küçülme Vazokonstriksiyon, yeniden modellenme Vazokonstriksiyon Hipervizkozite Yeniden modellenme, fibrozis dahil yeni çalışmada C-reaktif protein [45] ile birlikte pro-inflamatuvar sitokinler, interlökin (IL)-6 ve monosit kemoatraktan protein-1 [46], Ppa seviyesi ile koreleydi. Bu çalışmalardan birinde, genin aşırı ekspresyonundan sorumlu tutulabilen IL-6 geninin fonksiyonel polimorfizmlerinin bir formu, şiddetli ve çok şiddetli KOAH hasta popülasyonunda PH gelişme riskinin daha yüksek olması ile ilişkiliydi [46]. KOAH ı komplike eden PH da inflamasyonun rolü tartışmalı olmaya devam etmektedir [47]; ancak tütün kullanımı ile ilişkili in vitro ve pulmoner arter yeniden modellenmesi hayvan modelleri bu tür bir mekanizmayı desteklemektedir [48]. Hipoksik PH Alveoler hipoksi olasılıkla PVR de artışa yol açan en önemli faktördür [49]. Akut hipoksi insanlarda ve tüm memeli türlerinde hipoksik pulmoner vazokonstriksiyondan (HPV) sorumlu PVR ve Ppa artışına neden olmaktadır [50]. Bu vazokonstriksiyon, rezistans pulmoner arterlerde (<500 μm) lokalizedir. Kesin mekanizması son zamanlarda daha iyi tanımlanmıştır. Özellikle, pulmoner vazomotor tonüsün [51] ve endotel kaynaklı mediyatörlerin [48, 52] regülasyonundan sorumlu olan düz kas hücresi potasyum kanalları hakkındaki bilgilerde önemli gelişmeler olmuştur. Normal insanlarda akut hipoksiye karşı pulmoner dolaşımın verdiği tepki bir kişiden diğerine değişmektedir [53] ve kişiler arasındaki bu farklılık, KOAH hastalarında da bulunmaktadır [54]. Bunun anlamı, bazı hastaların akut hipoksiye yanıt verenler den olması, hipoksi tehdidi altında PVR ve Ppa nda belirgin artış göstermesi, diğerlerinin ise yeterli yanıt vermeyen veya hatta hiç yanıt vermeyen lerden olmasıdır (şekil. 3) [54]. Şiddetli KOAH hastalarında gözlendiği gibi, küçük pulmoner arterlerinde belirgin yapısal değişiklikler olan hastalarda HPV un daha az aktif olmasına rağmen, pulmoner vasküler yatağın alveoler hipoksiye karşı verdiği bu yanıtın birçok klinik durumda önemli sonuçları olabilir. Gerçekten KOAH ın akut alevlenmeleri sırasında, uyku ile ilişkili hipoksemide ve egzersizde, HPV rol alıyor olabilir. Akut HPV hızla başlar ve kaybolur ve çoğunlukla küçük pulmoner arterlerin düz kas hücrelerindeki kontraksiyondan kaynaklanmaktadır [55-57]. Hipoksinin pulmoner dolaşım üzerindeki kronik etkileri çoğunlukla hipoksi ile PH oluşturulan hayvan modellerinden ve in vitro çalışmalardan bilinmektedir [48]. Pulmoner vasküler duvarın tüm hücrelerinde ve matriksinde yapısal ve fonksiyonel değişiklikler olmaktadır. Mesela, kronik hipoksi endotel hücrelerinden endotelin sentez ve salınmasını artırarak [52] hipoksinin voltaja-bağımlı potasyum kanalları (Kv) üzerindeki etkisini güçlendirir ve uzatır. Endotel hücreleri tarafından sentez edilen iki potent vazodilatör olan nitrik oksit ve prostasiklin, kronik hipoksiden etkilenmektedir. Bu da pulmoner vasküler tonüsün artışı ve vasküler duvardaki hücrelerin proliferatif durumu lehine dengesizlik oluşturur. Hücresel mekanizmanın Kv kanalları, G-protein-bağlı reseptörleri, 5-HT taşıyıcısı, büyüme faktörleri, pro-inflamatuvar sitokinler ve RhoA/Rho kinaz sinyal yolağı gibi birçok bileşeni, kronik hipoksi altında pulmoner arterlerde yeniden modellenme sürecindeki karmaşık etkileşimlere katkıda bulunmaktadır [48, 58-62]. C LT 4 SAYI 1 47

5 Şe kil 3. 0,21 ile 0,13 veya 0,15 inspiratuvar oksijen fraksiyonunda (FI,O2) arteriyel oksijen satürasyonundaki (Sa,O2) değişikliklerin bir fonksiyonu olarak, ortalama pulmoner arter basıncındaki (mppa) değişiklikler. : 0,21 >%90 FI,O2 de Sa,O2 seviyesi; O: 0,21 <%90 FI,O2 de Sa,O2 seviyesi. mppa daki değişiklikler ile Sa,O2 deki değişiklikler arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon olmasına rağmen (n=26, r= -0,665, p<0,001), kişiler arasında önemli derecede farklılık görülebilir. Yayıncının izni ile [54] yeniden basılmıştır. Bu gözlemler pulmoner inflamasyon, sistemik inflamasyon, kronik hipoksi, şiddetli amfizemde pulmoner kapiller kaybı ve belki de hiperinflasyon nedeniyle oluşan mekanik hasarın karmaşık etkileşimlerle KOAH da PH gelişmesine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir (şekil. 4). KOAH DA PH UN DOĞAL SEYRİ Egzersiz sırasında PH KOAH da PH un önce egzersiz ve uyku sırasında ortaya çıktığı kaydedilmiştir. KESSLER ve ark. [63], beklenen ortalama±ss FEV 1 değeri %45±16 ve hafif hipoksemisi (71±13 mmhg) olan 131 KOAH hastasını ortalama 7±3 yıl boyunca takip etmişlerdir. Bu hastaların hiçbirinde en başta PH yoktu (mppa 15±3 mmhg). Yetmiş altı hastada mppa değerinin 30 mmhg olması ile tanımlanan egzersiz sırasında PH mevcuttu. Bu çalışmada, başlangıçta egzersiz Ppa değeri yüksek olan hastalar zaman içinde istirahat sırasında PH geliştirmeye daha fazla eğilimliydi. KESSLER ve ark. nın [63] çalışmasının diğer önemli bulgusu, mppa nın zaman içinde yavaş progresyonuydu (+0.4 mmhg yıl -1 ). Takip sırasında mppa değerindeki değişikliğin, arteriyel oksijen basıncındaki (Pa,O 2 ) değişiklik ile korele olduğunu, Pa,O 2 değeri kötüleştikçe mppa değerinin arttığını kaydetmek gerekir. İstirahat sırasında PH u olan daha ileri evre KOAH hastalarında yapılan önceki bir çalışma da, mppa nın yavaş ilerlediği gösterilmiştir [64]. İleri evre KOAH da istirahat PH u olan hastaların sabit egzersiz sırasında mppa değerleri belirgin şekilde yüksektir [42,65,66]: temel mppa değeri ılımlı derecede yüksek (25-30 mmhg) olan bir KOAH hastası, orta seviyede (30-40 W) egzersiz sırasında şiddetli PH (50-60 mmhg) gösterebilir. Bu durum PVR ın ileri KOAH hastalarında egzersiz sırasında düşmezken [65,66] sağlıklı kişilerde düşmesi ile açıklanmaktadır; bu seviyedeki bir egzersiz için kalp debisinin iki kat artması nedeniyle mppa değeri ~%100 artmaktadır. Pratik açıdan bakıldığında bunun anlamı, merdiven çıkmak, hatta yürümek gibi günlük faaliyetlerin belirgin PH oluşturabilmesidir. Uyku sırasında PH pikleri Gün içinde normooksemik veya hafif hipoksemik olan bazı KOAH hastaları, uyku sırasında orta-şiddetli seviyede hipoksemi geliştirmektedir [67, 68]. Bu hipoksemi epizodları çoğunlukla hızlı göz hareketlerinin olduğu uyku bölümünde (REM) ortaya çıkan alveoler hipoventilasyondan kaynaklanmaktadır. Ppa değerindeki geçici artış ile beraber olmaktadırlar [69,70]. KOAH hastalarında uyku sırasında aralıklı PH epizodlarının daimi PH a yol açabileceği varsayımında bulunulmuştur [71]. Ancak bu alanda yapılan araştırmalar tartışmalıdır. Gerçekten bir grup, uyku sırasındaki desatürasyonların daimi PH geliştirme açısından risk faktörü olduğunu [72] ve kötü prognoz ile ilişkili olduğunu bulurken [73] diğer bir grup bunun tam tersini bulmuştur [74, 75]. Şe kil 4. Kronik obstrüktif akciğer hastalığında, gösterildiği gibi genetik faktörlerden etkilenen, pulmoner hipertansiyona yal açtığı doğrulanmış ve şüphelenilen mekanizmalar 48 C LT 4 SAYI 1

6 Alevlenme sırasında PAP artışı Bazı KOAH hastalarında akut solunum yetmezliği sırasında belirgin Ppa artışı olduğu gösterilmiştir. mppa değeri 20 mmhg artış gösterebilir ve alevlenme döneminden sonra başlangıç seviyesine döner [76]. WEİTZENBLUM ve ark. [77] belirgin periferik ödem gösteren 16 KOAH hastasını incelemişlerdir. On altı hastanın 9 unda sağ kalp yetmezliğinin hemodinamik belirtileri (sağ ventrikül diyastol sonu basıncı >12 mmhg) ile ilişkili olarak mppa değerinde temel seviyeye göre önemli artış olmuştur (şekil. 5). Hastalığın stabil durumuna kıyasla periferik ödem epizodu sırasında, mppa değerindeki değişikliğin Pa,O2 deki değişiklikle ileri derecede korele olması (r=-0.75, p=0.02) kayda değerdir. ANAND ve ark. [78] karşılaştırılabilir koşullar altında pulmoner hemodinamiklerde ve arteriyel kan gazlarında benzer bir davranış gözlemiştir. KOAH da sık alevlenmeler, hem akciğer fonksiyonunda hızlı düşüşe hem de daha kötü klinik sonuçlara neden olabilir [79]. Ayrıca PH lu KOAH hastalarında şiddetli alevlenme riskinin yüksek olduğu bilinmektedir [2]. Alevlenmenin ortaya çıkma nedeni bir tarafta konak ile diğer tarafta virüs, bakteri ve çevresel kirlilik arasındaki etkileşime bağlıdır [79]. Alevlenmeler ile KOAH da daimi PH un doğal seyri arasındaki kesin ilişki tam olarak bilinmemektedir. Ppa değerindeki geçici artış ile ilişkili olarak tekrar eden alevlenmelerin daimi PH a yol açabileceği varsayılabilir ki, bu durum klasik olarak kötü prognozla ilişkilendirilmiştir [19]. Akciğer transplantasyonu için değerlendirilen 158 KOAH hastasında sağ ventrikül disfonksiyonunun prevalansı %59 du [21]. SCHARF ve ark. [20] şiddetli amfizemli 120 hastada ortalama sağ ventrikül ejeksiyonu fraksiyonunu %34±8 olarak bulmuştur. Aynı çalışma, sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu predikte etmek için çok değişkenli regresyon analizine dahil edilen eş değişkenlerin sadece Ppa ve Pa,O 2 olduğunu göstermiştir. Bu iki eş değişken, sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonundaki varyansın sadece %13 ünü açıklamıştır. Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun pre-load, afterload ve sağ ventrikül kontraktilitesi arasındaki karmaşık etkileşimin bir sonucu olduğu akılda tutulmalıdır ve yayınlanan çoğu çalışma bu etkileşimleri değerlendirmemiştir. Sağ ventrikül fonksiyonunu incelemenin en iyi yolu sistol sonu basınç-hacim ilişkisini belirlemektir. Bu yöntem uygulanarak yapılmış olan çalışmalar, sağ ventrikül kontraktilitesinde azalmanın sadece belirgin periferik ödemin bulunduğu Stabil hastalık döneminde pulmoner hemodinamikler Stabil hastalık döneminde, ileri KOAH hastalarının çoğunda istirahat sırasında hafif veya orta derecede mppa artışı mevcuttur. Mesela, stabil hastalık döneminde olan büyük bir KOAH hasta serisinin araştırıldığı yeni bir çalışmada, hava yolu sınırlılığının yüksek derecede olmasına rağmen (FEV 1 %33±11 pred) ortalama Ppa değeri sınırda normal (20±8 mmhg) bulunmuştur [6]. Bu sonuç, KOAH da PH mevcut ise hafif veya orta derecede olduğunu ve idiyopatik PAH da PH un şiddeti ile zıt ilişkide olduğunu bildiren önceki çalışmaları doğrulamıştır. PH un en yeni sınıflandırması, ortak patofizyolojik ve klinik özellikleri olan antiteleri ilişkilendirmek için tasarlanmıştır [7]. Tablo 2, PH u olan KOAH hastalarının [6, 19], Fransız PAH kayıtlarından bir hasta serisinin [25] ve San Diego dan (CA, ABD) kronik trombo-embolik hasta serisinin [80] pulmoner hemodinamik verilerini karşılaştırmaktadır. Bu verilerden, KOAH da PH ortaya çıktığında bir tarafta PVR ın orta derecede arttığı ve diğer tarafta sağ ventrikül preload basınçlarının ve kalp debisinin genellikle normal aralıkta olduğu, PAH ve kronik tromboembolik PH hastalarında gözlenen sağ ventrikül disfonksiyonunun hemodinamik belirtileri ve PVR daki büyük artış ile zıt olduğu sonucuna varılabilir. KOAH da sağ ventrikül disfonksiyonu Hipoksemisi olmayan ve orta-şiddetli seviyede hava yolu sınırlılığı olan stabil KOAH hastalarında, istirahat sırasındaki sağ ventrikül sistolik fonksiyonu korunmuştur [81]. Gerçekten, beklenen FEV 1 değeri %41±15 ve Pa, O2 değeri 82±10 mmhg (10.9±1.3 kpa) olan 25 hastalık bir seride manyetik rezonans görüntüleme (MRI) yöntemi ile ölçülen sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %53±12 olup 26 normal kontrole benzerdi (%53±7). Şe kil 5. Dokuz kronik obstrüktif akciğer hastasında temel seviye ( ) ile çoğunlukla akut alevlenme ile ilişkili sağ kalp yetmezliğinden kaynaklanan ödem epizodu arasında kilo, arteriyel oksijen (Pa,O2) ve karbon dioksit (Pa,CO2) basınçları, sağ ventrikül end-diyastolik basıncı (RVEDP) ve ortalama pulmoner arter basıncının (mppa) evrimi. mppa daki değişiklikler Pa,O2 deki değişiklikler ile anlamlı şekilde koreleydi (r= -0,75, p=0,02). Veriler ortalama ve SEM olarak sunulmaktadır. 1 mmhg=0,133 kpa. **: p<0,01; ***: p<0,001. Veriler Kaynak [77] den alınmıştır TABLO 2 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) hastalarından oluşan iki seride, idiyopatik pulmoner arter hipertansiyonu olan (ipah) hastalarda ve kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (CTEPH) hastalarında pulmoner hemodinamiklerin karşılaştırılması KOAH KOAH ipah CTEPH Kaynak [19] [6] [25] [80] Denekler n Yaş yıl FEV 1 ml 1170 FEV 1 % beklenen 27 >70 Pa,O 2 mmhg Pa,CO 2 mmhg Ppa mmhg Ppw mmhg Kalp debisi L dak -1 m ~2.2 Veriler aksi belirtilmediği sürece ortalama olarak sunulmaktadır. FEV 1 : birinci saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacim; Pa,O 2 : arteriyel oksijen basıncı; Pa,CO 2 : arteriyel karbon dioksit basıncı; mppa: ortalama pulmoner arter basıncı; P pw : pulmoner wedge basınç. 1 mmhg=0,133 kpa C LT 4 SAYI 1 49

7 akut alevlenme sırasında gözlendiğini göstermiştir [82]. KOAH hastalarında, hatta hastalığın en ileri evrelerinde bile sağ kalp yetmezliği belirtileri akut alevlenme dışında zor gözlenir. Şiddetli ve orantısız PH Şe kil 6. İlişkili hastalığı olmayan, mppa 20 ve <40 mmhg ( ) olan 16 kronik obstrüktif akciğer hastası (KOAH) ile ilişkili hastalığı olmayan ve mppa>40 mmhg olan 11 KOAH hastası arasında vital kapasite (VC) birinci saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacim (FEV 1 ), FEV 1 /VC oranı, karbon monoksit için difüzyon kapasitesi (DL,CO), arteriyel oksijen (Pa,O 2 ) ve karbon dioksit (Pa,CO 2 ) basınçlarının karşılaştırılması. Şiddetli pulmoner hipertansiyonlu hasta grubunda ( ) Pa,O 2 ve DL,CO anlamlı şekilde düşükken, hava yolu obstrüksiyonunun daha az şiddetli olduğu görülebilmektedir. 1 mmhg=0,133 kpa. **: p<0,01. Veriler Kaynak [6] dan alınmıştır Daha önce anlatıldığı gibi KOAH daki PH genellikle hafif-orta derecededir; ancak KOAH ın yüksek prevalansı nedeniyle pulmoner dolaşımı ek olarak etkileyebilen ilişkili bir hastalık olarak gözlenebilir. Hastalığın stabil döneminde incelenen büyük bir KOAH hasta serisinde 27 hastada mppa değeri 40 mmhg bulunmuş olup, bunların 16 sında PH şiddetini kısmen açıklayan ilişkili bir hastalık mevcuttu [6]. Dördünde artmış Ppw den sorumlu sol kalp hastalığı ve azalmış sol ventrikül ejeksiyonu fraksiyonu mevcuttu. İki hastada kronik tromboembolik PH ve altısında ilişkili restriktif akciğer hastalığı (çoğunlukla şiddetli obezite artı obstrüktif uyku apnesi) mevcut olup, en son PH sınıflandırmasına göre hipoksemik pulmoner bozukluklar ile ilişkili PH grubuna girmektedir [7]. Bu son altı hastada Pa,O 2 çok düşüktü (44±4 mmhg; 5.9±0.5 kpa), uyku sırasında daha fazla düşmekteydi ve arteriyel karbon dioksit basıncında artış olması ile ilişkiliydi. Sonuç olarak, hipoksemik akciğer hastalığının şiddetli PH ve sağ kalp yetmezliğine yol açabileceğini vurgulamak gerekir. Böyle bir durumda alveoler hipoventilasyondan kaynaklanan alveoler hipoksi, PH un ağırlıklı nedeni olmalıdır. Bu sonuçlar ışığında, şiddetli PH u olan KOAH hastalarında ilişkili bir hastalık varlığının araştırılması gerektiği önerilmelidir, çünkü KOAH ın örttüğü tedavi edilebilir ilişkili hastalıklar bulunabilir. KOAH daki şiddetli PH üzerine yapılmış aynı çalışmada 11 hastada şiddetli PH un tek nedeni olarak KOAH mevcuttu [6]. Bu hastalar daha az şiddetli hava yolu sınırlılığı ancak daha şiddetli hipoksemi, hipokapni ve düşük DL,CO ile ayırt edici bir patern göstermektedir (şekil. 6). THABUT ve ark. [8] 16 KOAH hastasını içeren bir grupta benzer özellikler bulmuştur [83]. Bu iki çalışma hastalığın doğal seyri hakkında bilgi sağlamamaktadır, ancak hava akımı sınırlılığının şiddetli olmadığını bilmemiz nedeniyle, şiddetli PH un KOAH progresyonu ile ilişkili olması olası değildir [6, 8]. Bundan dolayı, bu tür bir durum için orantısız PH terimi kullanılabilir ve mppa değerinin >35-40 mmhg, hava akımı sınırlılığının hafif-orta derecede olması şeklinde tanımlanabilir. Yazarların düşüncesine göre, USOT nin kullanıldığı bu dönemde stabil hastalık durumunda akut alevlenmeden belirli bir mesafedeki KOAH hastalarında, sağ kalp yetmezliğinin gözlendiği olasılıkla tek durum budur. Bu durumda hipoksemi nedeninin ventilasyon-perfüzyon uygunsuzluğundaki kötüleşme ve olasılıkla, bazı hastalarda sağ-sol arasında şant gelişimi olduğunu ancak şiddetli hava akımı sınırlılığından kaynaklanan alveoler hipoventilasyon olmadığını netleştirmek gerekir. Orantısız PH un şiddeti ve KOAH hastalarındaki seyrek olması nedeniyle, bu hastaların RHC uygulaması, kayıt altına alınması ve klinik çalışmalara dahil edilmesi için pulmoner vasküler hastalıklar üzerine uzman olan merkezlere sevk edilmelidir. TANI STRATEJİSİ KOAH da PH un tanınması sıklıkla neden olan hastalığın klinik görünümü tarafından engellenmektedir. Efor sırasında dispne ve halsizlik olması gibi semptomlar, PH u olan ve olmayan ileri evre KOAH hastalarında genellikle mevcuttur; bu semptomlar aslında PH yerine hava akımı sınırlılığı ve hiperinflasyonun bir sonucudur. Ancak, bir çalışma orantısız PH u olan KOAH hastalarında, şiddetli hava akımı sınırlılığı ve düşük Ppa değeri olan KOAH hastalarına kıyasla efor dispnesinin daha şiddetli olduğunu göstermiştir [6]. PH lu KOAH hastalarında, şiddetli PH da ve özellikle idiyopatik PAH da gözlenen ikinci kalp sesinin pulmoner komponentinde belirginleşme ve triküspit regürjitasyondan (TR) kaynaklanan pansistolik üfürüm gibi fiziksel belirtiler, hastalığın şiddetli alevlenmeleri dışında nadiren fark edilmektedir. Bu durum, hastaların çoğunda hafif-orta derecede PH olması ve sağ kalp yetmezliğinin geç ortaya çıkması (veya hiç ortaya çıkmaması) ile açıklanabilir. KOAH da periferik ödem daha çok geç dönemde ortaya çıkar ve sağ kalp yetmezliği ile eş anlamlı değildir [78]. EKG, PH ile kesinlikle eş anlamlı olmayan sağ ventrikül hipertrofisinin varlığını öngörebilir. EKG de belirlenen değişikliklerin çoğunun spesifitesi yüksektir (>%80) ancak özellikle hafif PH u olan hastalarda sensitivitesi düşüktür (~%40) [84]. Benzer şekilde, KOAH daki PH un teşhisinde göğüs radyografisinin sensitivitesi düşüktür. Yine de, PH şüphesini uyandırmada basit ve düşük maliyetli olmaları nedeniyle bu iki geleneksel test faydalı olabilir. Akciğer fonksiyon verilerinden Ppa nın prediksiyonu KOAH tanısı için spirometri zorunludur; ancak KOAH da Ppa nın predikte edilmesi için VC, FEV 1 ve FEV 1 /VC oranının kullanımı yoktur. PH un akciğer mekanikleri üzerinde çok az etkiye sahip olması nedeniyle bu şaşırtıcı değildir [85]. Pa,O 2 veya arteriyel oksijen satürasyonu (Sa,O 2 ) ile Ppa arasında anlamlı korelasyonlar olduğu sürekli olarak gösterilmektedir ve Ppa seviyesini arteriyel kan gazlarından predikte etmek için bazı girişimler yapılmıştır. 20 yıldan daha uzun bir süre önce, 50 C LT 4 SAYI 1

8 Ppa için Sa,O 2 ve ph üzerinden öngörülmüş olan bir eşitlik önerilmiştir [86]. Daha sonra, hata payının çok büyük olması nedeniyle bu formülün kişilerde Ppa nı predikte etmede güvenilir olmadığı görülmüştür. Bu şaşırtıcı değildir, çünkü Pa,O 2 ve Ppa arasındaki korelasyon gevşek olup, Pa,O 2, Ppa daki varyansın sadece %25 ini açıklamaktadır. Arteriyel kan gazları ve akciğer hacimlerinin dahil edildiği çok değişkenli analizde belki daha iyi sonuçlar elde edilebilir [86]: basamaklı çoklu regresyon analizi genellikle Ppa ndaki toplam varyansın <%50 sini açıklamıştır. PH un kalitatif teşhisi sıklıkla mümkündür ancak Ppa seviyesinin predikte edilmesi hiç hassas değildir. Şiddetli PH hastalarında DL,CO düşmektedir; ancak DL,CO değerindeki düşüşün akciğer amfizeminden de kaynaklanabilmesi nedeniyle, bir tek bu ölçümle PH öngörülememektedir. PH u predikte etmede akciğer fonksiyon verilerinin önemli sınırlamaları olmasına rağmen, orantısız PH a vurgu yapan iki çalışmada olağan dışı paternlerin tarif edildiğinden bahsetmek gerekir [6,8]. Gerçekten, iki çalışmada da en yüksek mppa değerine sahip hastaların çoğunda akciğer mekanikleri nispeten korunmuş olup, Pa,O2 çok düşük, alveoler-arteriyel oksijen basınç farklılığı büyük ve hipokapniye eğilim mevcuttu. Bu çalışmalardan biri ayrıca akciğer amfizeminde DL,CO değerinin olağandan daha düşük olduğunu göstermişti [6]. Bundan dolayı şiddetli dispne beraberindeki bu tür bir akciğer fonksiyon testi paterni klinisyene orantısız PH dan şüphe etmesinde rehberlik edebilir. Doppler ekokardiyografi Doppler ekokardiyografi, sürekli dalga Doppler ekokardiyografi kullanarak PH un noninvaziv tanısı için TR ndaki maksimum hızın ölçümünden sistolik Ppa nın hesaplanmasına olanak tanıyan, bugüne kadarki en iyi yöntemdir [87, 88]. Pulmoner regürjitasyon durumunda, aynı teknikle pulmoner arter diyastolik basıncının tahmin edilmesi de mümkündür. Maksimum TR hızı ölçümleri ile elde edilen değerler ve RHC nda bulunanlar arasında kuvvetli korelasyon mevcuttur [89]. Klinik sağ kalp yetmezliği belirtileri olan hastaların % ünde TR sinyali kaydedilebilirken [90], bu belirtilerin olmaması durumunda başarı oranı düşmektedir [91]. KOAH hastalarında yeterli kalitedeki TR sinyallerinin yakalanma oranı düşük olup %24-77 arasındadır [92-94]. Son bir çalışmada sistolik Ppa ölçümünde RHC na göre Doppler ekokardiyografinin yanlılık payı 2.8 mmhg (%95 CI mmhg) [9] olup, çoğu KOAH hastasında PH un ılımlı seviyede olduğu (mppa <35mmHg) hesaba katıldığında, bu yüksek bir değerdir. ARCASOY ve ark. [17] çoğu KOAH hastası olan akciğer transplantasyonu adaylarından oluşan büyük bir seriyi (n=374) incelemiştir. Ekokardiyografi ile sistolik Ppa nın hesaplanması hastaların sadece %44 ünde mümkün olmuş (hiperinflasyon kalbin en iyi şekilde görüntülenmesini engellemiştir) ve basınç hesaplamalarının %52 sinin doğru olmadığı bulunmuştur (RHC sırasında yapılan basınç ölçümüne kıyasla >10 mmhg farklılık). Çoğunlukla göğsün şiş olmasından kaynaklanan düşük TR yakalanma oranlarının salin kontrast güçlendirme kullanarak iyileştirilebileceğinden bahsetmek gerekir. Doppler pulmoner akım hız eğrilerinden Ppa nın hesaplandığı bildirilmiştir [93, 95]. Ppa ile en yüksek pulmoner kan hızına kadar olan zaman (ivme süresi) arasındaki korelasyon kuvvetlidir. Bu yöntem Ppa nın tam ölçümüne olanak tanımasa da, invaziv olarak ölçülen mppa değerine göre düşük ivme zamanı sağ ventrikül afterload unun daha iyi değerlendirmesini sağlamaktadır. Şiddetli PH da sağ ventrikül disfonksiyonunun Doppler ekokardiyografi ile değerlendirmesi yapılmaktadır [96]. Gerçekten PAH hastalarında, Tei indeksi [97] ve triküspit anüler yer değiştirme [98] idiyopatik sağkalımı öngörmektedir. Yazarların bilgisine göre KOAH da sağ ventrikül disfonksiyonu için yapılan bu ölçümlerin klinik değerini belirlemeye yönelik yeni bir çalışma yapılmamıştır. Doppler ekokardiyografiyi mesela en yüksek TR hızı, pulmoner kan akım hızı ve sağ ventrikül disfonksiyonunun yeni göstergeleri gibi bazı ölçümlerle beraber kullanarak pulmoner hemodinamiklerin iyi bir değerlendirmesi yapılabilir. Yine Doppler ekokardiyografi, KOAH da bile teknik zorluklara rağmen PH tanısı için en iyi noninvaziv metottur. Hatta şiddetli PH gibi [99] RHC nun zorunlu olduğu durumlarda da, farklı bilgiler sağlaması [88] nedeniyle RHC nu tamamlamaktadır. B-tipi natriüretik peptid B-tipi natriüretik peptid (BNP) salınımı, atriyum ve ventrikül duvarındaki gerilim artmasından kaynaklanmakta olup, KOAH hastalarında PH un tanımlanmasında nispeten iyi bir sensitivite ve spesifiteye sahiptir [ ]. Ancak KOAH da PH un tanı prosedürü için BNP plazma seviyesinin faydasını belirlemek amacıyla, daha fazla ve büyük çalışmaların yapılması gerekir. İzotopik ventrikülografi ve MRI İzotopik sağ ventrikülografi, sağ ventrikül global fonksiyonunu değerlendirmek için kullanılan bir tekniktir. Yaklaşık 20 yıl önce yapılan çalışmalar, izotopik ventrikülografi ile ölçülen sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile Ppa arasında anlamlı korelasyon olduğunu göstermiştir [102, 103]. Ancak bu ölçüm, normal kişilerle karşılaştırıldığında, stabil hastalık durumunda olan KOAH hastalarında önemli örtüşme göstermesi nedeniyle PH teşhisine olanak tanımamaktadır [102]. Bu nedenle ekokardiyografiye kıyasla izotopik sağ ventrikülografi çok az ek bilgi sağlamaktadır ve bu metot maliyetlidir. MRI toraks içindeki kan akımının ve hacimlerin ölçümüne olanak tanımaktadır. Yeni jenerasyon cihazlar kalp hareketlerinden etkilenmemektedir. Şu anda olasılıkla sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve sağ ventrikül kitlesinin ölçümündeki en iyi yöntemdir [81, 104] ancak KOAH da PH un tanı stratejisindeki rolünün belirlenmesi gerekir. Diğer testler Şiddetli PH hastalarında kronik pulmoner tromboembolizmi dışlamak için, ventilasyon-perfüzyon sintigrafileri ve spiral bilgisayarlı tomografi anjiyografi faydalı olabilir. Benzer şekilde KOAH beraberindeki uyku apneleri şiddetli PH a yol açabilir [105]. PH şiddetli olduğunda, uyku çalışması faydalı olabilir. Fonksiyonel kapasite değerlendirmesi hekim gözetiminde uygulanan kardiyopulmoner egzersiz testi ile (CPET) yapılabilir. Bu hastalardaki şiddetli PH ve özellikle orantısız PH, tipik kalp C LT 4 SAYI 1 51

9 yetmezliği profili ile ilişkili olabilir. Bu profil, ventilatuar eşitliklerde artış, maksimum oksijen tüketiminde düşüş, erken anaerobik eşik değer, atım hacminde yetersizlik ve oksijen pals ında artış, ve maksimum istemli ventilasyona ulaşan maksimum ventilasyon şeklinde tanımlanan gösterilebilir solunum ventilasyonu sınırlılığının olmaması ile kronotropik yanıtlarda değişiklik olması ile ayırt edilmektedir [ ]. CPET üzerine olan çalışmaların faydası, KOAH hastalarında, özellikle orantısız PH u olan hastalarda PH un düşük egzersiz kapasitesinin olağan dışı bir nedeni olabilmesidir. PH un olasılıkla daha şiddetli olduğu, ağırlıklı olarak egzersiz kapasitesine karşı kardiyovasküler kısıtlılık ile ortaya çıkan KOAH hastalarının tanımlanması için daha fazla veriye ihtiyaç vardır. 6-dakikalık yürüyüş mesafesi genellikle tam CPET çalışmasının yeniden oluşturulabilen, kolay ve düşük maliyetli bir temsilcisi olarak kullanılmaktadır. Ancak 6-dakikalık yürüme testi KOAH da kalp yetmezliği ve PAH için bildirilenlere göre klinik değişiklikler açısından daha az duyarlı olabilir ve klinik durumda algılanabilir bir değişiklik oluşturması için ortalama 54 m gereklidir [110]. Olasılıkla bunun nedeni, egzersiz kapasitesinin kalp yetmezliği ve PAH na göre maksimum kalp debisine daha az bağımlı olmasıdır. Sadece 45 KOAH hastasını içeren bir çalışma mppa değeri >35 mmhg olan hastalarda, 6-dakikalık yürüyüş mesafesinin daha düşük mppa değerine sahip hastalara göre anlamlı şekilde daha kısa olduğunu göstermiştir. KOAH da klinik olarak anlamlı PH un teşhisinde egzersiz testinin faydasını belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. RHC RHC, PH teşhisinde altın standarttır [87, 99]. Sağ atriyum, sağ ventrikül, pulmoner arter basınçlarını direk ölçmeye ve wedge pozisyonunda sol kalp dolma basınçlarını hesaplamaya imkan tanımaktadır. RHC genellikle Swan-Ganz tipinde kateter kullanılarak uygulanmaktadır. RHC nun iki temel sakıncası vardır: birincisi, bazı riskler içeren invaziv bir işlemdir. Hastalar için külfetli olabilecek hastaneye yatışı gerektirir. İkinci sakıncası bu tekniğin kendinden kaynaklanan metodolojik kısıtlılığıdır: sıvı ile dolu Swan-Ganz kateteri anlık basınçları ölçme yeteneğinde değildir ve pulmoner dolaşımın doğal vurusu hakkında bilgi vermemektedir [88, 111]. Daha önemlisi ileri evre KOAH da RHC nun klinik değeri olduğunu gösteren kanıta-dayalı çalışma yoktur. Halen evde oksijen tedavisi gerekliliğinin değerlendirilmesi açısından invaziv Ppa ölçümünün yardımı çok azdır. Bu nedenle KOAH hastalarında RHC rutin olarak uygulanamamaktadır. Yukarıda tarif edilen tüm deliller KOAH da PH tanısının kolay olmadığını, PH u doğrulamak veya dışlamak için tek bir basit testin bulunmadığını göstermektedir. Daha önemlisi, KOAH da PH un teşhis edilmesinin, akciğer transplantasyonu veya LVRS adayı olan hastaların pre-operatif değerlendirilmesi dışında, KOAH hastalarının tedavisinde klinik etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir. Ancak yazarlar, tanınmamış veya tedavi edilmemiş şiddetli PH veya orantısız PH un zararlı etkisinin olabileceğinden şüphelenmektedirler. Yazarlar aslında RHC nun KOAH da diyastoik (sol) kalp yetmezliğini ve pre-kapiller orantısız PH u ayırt etmeye yardımcı olacağına inanmaktadırlar; daha uygun bir tedavi reçetelemek için RHC nu düşünmek işe yaramaktadır. KOAH hastalarında PH için bir tanı stratejisi şekil 7 de gösterilmektedir. TEDAVİ KOAH da PH tedavisi oksijen desteğine dayanmaktadır. Önemli olan soru şudur: KOAH da PH u oksijen tedavisi dışındaki yöntemler ile tedavi etmek gerekli midir? Çoğu KOAH hastasında PH un hafif-orta derecede olduğu bilinmektedir ve bu hipertansiyon durumunu tedavi etme gerekliliği sorgulanabilir. Tedavi lehine olan iddialardan biri ılımlı derecede bile olsa PH un özellikle akut alevlenmeler sırasında ağırlaşabileceği ve Ppa ndaki bu akut artışların sağ kalp yetmezliği gelişimine katkıda bulunabileceğidir [4, 5]. Tablo 3 te KOAH daki PH için tüm tedavi yöntemleri özetlenmektedir. Alevlenme sırasındaki sağ kalp yetmezliğinin tedavisi incelenmeyecektir. USOT Alveoler hipoksi, KOAH hastalarında, PVR ve Ppa ndaki yükselmenin belirleyicileri olarak kabul edilmektedir. USOT nin amaçlarından biri, kronik alveoler hipoksinin neden olduğu PH u düzeltmektir. İyi bilinen Noktürnal Oksijen Tedavisi Çalışması (NOTT) [112] ve Tıbbi Araştırma Konseyinin (MRC) [113] çalışmaları USOT altındaki pulmoner hemodinamik gelişmeye yönelik değildir, ancak en baştaki ve takip sırasındaki pulmoner hemodinamik veriler tüm hastalar için mevcuttur ve nispeten fazla sayıdaki hastaya izlem RHC uygulanmıştır. MRC çalışmasında, çalışmanın başlangıcından itibaren >500 gün yaşayan 42 hastaya 1 yıllık takip süresinden sonra yeniden kateterizasyon yapılmıştır [113]. mppa değeri USOT verilen 21 hastadan oluşan alt grupta stabil iken, yine 21 hasta içeren kontrol grubunda anlamlı şekilde artmıştır (+2,.8 mmhg yıl -1 ). NOTT çalışmasında, 117 hastanın başlangıçta ve USOT nden 6 ay sonraki hemodinamik verileri mevcuttur [114]. Sürekli USOT ( 18 saat gün -1 ), istirahat (ortalama -3 mmhg) ve egzersiz (ortalama -6 mmhg) sırasındaki mppa ve PVR değerlerini hafif ancak anlamlı şekilde düşürürken, noktürnal oksijen tedavisi düşürmemiştir (10-12 saat gün -1 ). WEİTZENBLUM ve ark. [115] oksijen tedavisine başlanmasından önce ve sonra 16 hasta kendi kontrolleri olacak şekilde pulmoner hemodinamik gelişimi karşılaştırmışlardır. USOT altında PH progresyonunun tersine döndüğü gözlenmiştir; mppa değeri normale dönmemiş ama 6 yıl önceki başlangıç seviyesine dönmüştür. Ppa ndaki değişiklikler yıl başına düşen değişiklikler şeklinde ifade edildiğinde aradaki fark anlamlı olup, USOT başlanmasından önce 1.5 mmhg yıl -1 düzeyinde artış olurken, USOT başlanmasından sonra 2.1 mmhg yıl -1 düzeyinde düşüş olmuştur (p<0,01). Daha yeni olarak ZİELİNSKİ ve ark. [116] USOT (15 saat gün -1 ) altındaki KOAH hastalarını araştırmışlardır. Altı yıllık USOT ni tamamlayan 12 hastada, mppa iki yıl sonra 25±7 den 21±4 mmhg değerine düşmüş, ancak 6 yıl sonra hafifçe artarak 26±6 mmhg seviyesine yükselmiştir. En iyi hemodinamik sonuçlar günlük oksijen tedavisinin en uzun olduğu (günde saat oksijen tedavisi) NOTT çalış- 52 C LT 4 SAYI 1

10 TABLO 3 Kronik obstrüktif akciğer hastalığında pulmoner hipertansiyonun tedavi yöntemleri Yöntemler Kaynaklar En azından bir randomize çalışma? USOT [ ] Var Noktürnal oksijen tedavisi [ ] Var PAH a yönelik tıbbi tedavi [ ] Var Ca2+ kanal blokerleri [121] Yok Urapidil [122] Yok Anjiotensin inhibitörleri [ ] Var İnhale nitrik oksit [125] Var Pulmoner rehabilitasyon [126] Yok LVRS [ ] Var Akciğer transplantasyonu [131] Yok USOT: uzun süreli oksijen tedavisi; PAH: pulmoner arteriyel hipertansiyon; LVRS: akciğer hacim küçültme cerrahisi masının sürekli oksijen grubunda [114] ve WEİTZENBLUM ve ark. nın [115] bildirdiği çalışmada elde edilmiştir. Buna göre sürekli oksijen tedavisi önerilmektedir. Özet olarak, USOT PH u stabil hale getirmekte veya en azından azaltmakta ve bazen ilerleyişini tersine çevirmektedir ancak nadiren normale döndürmektedir. USOT nin günlük süresi uzadıkça pulmoner hemodinamik sonuçlar daha iyi olmaktadır. İzole uyku ile ilişkili hipoksemisi olan hastalarda noktürnal oksijen tedavisi Uyanıkken hipoksemik olan KOAH hastaları, uyku sırasında da hipoksemik olacaktır. Yukarıda bahsedildiği gibi, çoğu KOAH hastasında uyku sırasında ve özellikle REM uykusunda hipoksemi kötüleşmektedir. Bu hastalara özellikle uyku sırasında oksijen vermenin önemli olduğu anlaşılmaktadır. Bazen gündüz istirahat durumu talimatına 1 L dak -1 oksijen akımı eklenmesi önerilmektedir [132]. Bazı KOAH hastalarında uyanıklık sırasında anlamlı hipoksemi (Pa.O 2 >60 mmhg; >8.0 kpa) yoktur, ancak uyku sırasında ortalama transkutan Sa,O 2 <%88-90 değerleri ile hipoksemi bulunmaktadır. KOAH hastalarında gün içinde anlamlı hipoksemi olmaksızın uyku ile ilişkili olarak ortaya çıkan hipokseminin, daimi (gün boyu) PH a yol açabileceği varsayılmıştır [71]. Eğer böyleyse, bu hastalara noktürnal oksijen tedavisi reçete etmek doğru olabilir. Aslında bu varsayım henüz gösterilmemiştir [117]. İki kontrollü çalışma [117, 118], uyku ile ilişkili hipoksemi gösteren ancak gün içinde anlamlı hipoksemisi olmayan KOAH hastalarında noktürnal oksijen tedavisinin etkilerini araştırmıştır. FLETCHER ve ark. [118] noktürnal oksijen alan desatüre 19 hasta ile oda havası ile tedavi edilen 19 desatüre hastayı karşılaştırmıştır. Aslında sadece 16 hasta 3 yıllık çalışmayı tamamlayabilmiştir: mppa değeri kontrol grubunda (n=9) ortalama 3,9 mmhg artmış ve noktürnal oksijen ile tedavi edilen hastalarda (n=7) 3.7 mmhg azalmıştır (p<0.02). FLETCHER ve ark. [118] noktürnal oksijen tedavisinin pulmoner hemodinamikler üzerinde olumlu etkiye sahip olduğu sonucuna varmıştır. Avrupa da çok merkezli olarak yapılan daha yeni bir çalışma, noktürnal oksijen grubuna rastgele dağıtılan ve desatürasyonları olan 41 hasta ile noktürnal oksijen almayan benzer 35 hastada Ppa nın evrimini araştırmıştır [117]. Çalışma 2 yıl sürmüştür. Noktürnal oksijen grubunda toplam 24 hasta ve kontrol grubunda 22 hasta çalışmayı tamamlamıştır. Noktürnal oksijen tedavisi her iki grupta da aynı olan pulmoner hemodinamiklerin evrimini değiştirmemiştir. Pulmoner hemodinamiklerin gelişimi ile ilişkili bu veriler, mevcut kriterlere göre geleneksel oksijen tedavisinin gerekli görülmediği KOAH hastalarında, noktürnal oksijen kullanımını haklı göstermeye yeterli değildir [1, 132]. PAH a özel tıbbi tedaviler Son birkaç yıl içinde PH tedavileri dramatik bir değişiklik göstermiştir [133]. Randomize kontrollü çalışmalarda sentetik prostasiklin (epoprostenol), prostasiklin analogları, endotelin-1 reseptör antagonistleri ve fosfodiesteraz-5 inhibitörleri denenmiş, her sınıftaki birkaç ilacın onay alması sağlanmıştır. KOAH ı komplike eden PH un tedavisinde bu ilaçları kullanmak cezbedicidir. Maalesef bu alanda (uzun süreli etki) sadece birkaç çalışma [109, 119] yayınlanmıştır ve çoğu kontrolsüzdür. Bir endotelin-1 reseptör antagonistinin KOAH hastaları üzerinde yapılan yeni bir randomize çalışmada gaz değişimi üzerine zararlı etkileri olduğununun gösterildiği raporlanmıştır [120]. Bu nedenle PAH a hitap eden ilaçların çalışmaların dışında KOAH hastalarının tedavisi için kullanılmaması kuvvetle önerilmektedir. Bu alanda daha fazla randomize kontrollü çalışmaya ihtiyaç vardır. Diğer tıbbi tedaviler Vazodilatatörler hakkındaki deneyim idiyopatik PAH tedavisinden gelmektedir. Pulmoner vazokonstriksiyonun, PH un önemli bir bileşeni olduğu inancına dayanmaktadır ancak bu çoğu hasta için doğru olmayabilir. Kalsiyum kanal blokerleri ve urapidil gibi bazı ilaçların akut etkileri bir miktar olumludur [55, 121] ancak uzun süreli yapılmış çok az çalışma mevcut olup sonuçları umut kırıcıdır ve gaz değişimi üzerinde zararlı etkilerinin olduğu gösterilmiştir [122]. PH lu KOAH hastalarında anjiotension inhibitörlerinin uzun süreli etkisini (>30 gün) inceleyen sadece iki çalışma yapılmıştır [123, 124]. İki çalışma da, pulmoner hemodinamik değişkenler açısından anlamlı bir farklılık göstermemiştir. Kalsiyum kanal blokerleri, α1-antagonistleri ve anjiotensin inhibitörleri KOAH ndaki PH un tedavisinde kullanılmamalıdır. İnhale nitrik oksit selektif ve potent bir pulmoner vazodilatördür. KOAH nda pulmoner hemodinamikleri ve hipoksemiyi düzeltebilir [134] ancak bazı çalışmalar ventilasyon-perfüzyon uyumsuzluğunu ve hipoksemiyi kötüleştirdiğini göstermiştir [4,135]. VONBANK ve ark. nın [125] zaten USOT almakta olan 40 KOAH hastasında yaptığı tek bir uzun süreli çalışma vardır. Hastalar 3 ay boyunca yalnız oksijen veya oksijen ile beraber pals inhale nitrik oksit alacak şekilde rastgele iki gruba ayrılmıştır. Nitrik oksit eklenmesi Ppa, PVR ve kalp debisinde anlamlı düzelmeye olanak sağlamıştır. Bu bulgular umut vaat etmektedir ancak inhale nitrik oksitin uzun süreli kullanımı ile ilişkili teknolojik ve toksikolojik problemler çözümden oldukça uzaktır ve bariz bir şekilde bu alanda daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. C LT 4 SAYI 1 53