Sulandırıldığında 1ml si, 0.25 mg (8 milyon IU) rekombinan İnterferon beta-1b içerir.

Transkript

1 Betaferon 0.3 mg flakon / liyofilize toz içeren flakon + kullanıma hazır enjektörde çözücü Steril, liyofilize enjeksiyonluk toz Subkutan (cilt altı) kullanıma mahsus Formülü Sulandırıldığında 1ml si, 0.25 mg (8 milyon IU) rekombinan İnterferon beta-1b içerir. Bir flakon Betaferon, %20 lik bir emniyet marjı da dahil olmak üzere, 0.3 mg (9.6 milyon IU) rekombinan İnterferon beta-1b içeren, steril, beyaz-beyazımsı toz şeklinde hazırlanmıştır. 1 ml çözücü 5.4 mg sodyum klorür içerir. 1 flakondaki yardımcı maddeler: 15.0 mg Human albumin 15.0 mg Mannitol Farmakolojik özellikleri Farmakodinamik özellikleri İnterferonlar, doğal proteinler arasında yer alan sitokinler grubuna mensuptur. İnterferonların 15,000 21,000 dalton arası değişen molekül ağırlıkları vardır. Alfa, beta ve gama olmak üzere üç ana interferon sınıfı tanımlanmıştır. İnterferon alfa, interferon beta ve interferon gama ortak yönleri yanında farklı biyolojik aktivitelere de sahiptir. İnterferon beta-1b nin aktiviteleri türe kısıtlıdır ve dolayısıyla interferon beta-1b hakkındaki en uygun farmakolojik bilgi insan hücre kültürleri ile yapılan çalışmalardan ya da insanlardaki in vivo çalışmalardan elde edilmiştir. İnterferon beta-1b nin, antiviral ve immunoregulatör aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. İnterferon beta-1b nin Multipl Skleroz (MS) deki etki mekanizması tam olarak bilinmemesine rağmen, İnterferon beta-1b nin biyolojik yanıtı modifiye edici özelliklerinin, insan hücreleri yüzeyinde bulunan spesifik hücre reseptörleri ile etkileşimi neticesinde oluştuğu bilinmektedir. İnterferon beta-1b nin bu reseptörlere bağlanması, interferon beta-1b nin biyolojik etkilerinin mediyatörleri olduğuna inanılan bazı gen ürünlerini tetikler. Bu ürünlerin bir kısmı interferon beta-1b ile tedavi edilmekte olan hastaların serumu ve kan hücrelerinde ölçülmüştür. İnterferon beta-1b, interferon-γ reseptörlerinin hem bağlanma eğilimini azaltır hem de internalizasyon ve degradasyonunu artırır. İnterferon beta-1b aynı zamanda periferik kan mononükleer hücrelerinin süpresör aktivitesini artırır. Betaferon un kardiyovasküler sistem, solunum sistemi ve endokrin organların fonksiyonları üzerindeki etkilerine ilişkin çalışmalar yapılmamıştır. Farmakokinetik özellikleri Betaferon serum düzeyleri hastalarda ve gönüllülerde tam olarak spesifik olmayan biyolojik tayinlerle takip edilmiştir mg Betaferon un önerilen dozda subkutan uygulamasını takiben, interferon beta- 1b nin serum konsantrasyonları düşük ya da belirlenemeyen düzeylerdedir. Önerilen dozda Betaferon uygulanan, MS li hastalardaki farmakokinetik bilgi bu nedenle mevcut değildir. 1

2 0.5 mg Betaferon un sağlıklı gönüllülere subkutan enjeksiyonunu takiben, 1-8 saat sonra maksimum serum düzeyleri yaklaşık 40 IU/ml bulunmuştur. Bu çalışmada, subkutan uygulanan Betaferon un biyoyararlanımı yaklaşık % 50 olarak değerlendirilmiştir. İnterferon beta-1b nin intravenöz uygulaması ile yapılan çeşitli çalışmalarda, klerensi ve yarılanma ömrü sırasıyla 30 ml/dak./kg ve 5 saat olarak bulunmuştur. Günaşırı Betaferon enjeksiyonları serum düzeylerinde artışa neden olmaz ve farmakokinetiğinin tedavi boyunca değişmeyeceğini düşündürür. Sağlıklı gönüllülere 0.25 mg Betaferon un günaşırı subkutan uygulanmasını takiben, ilk Betaferon dozundan sonra 6-12 saat içinde biyolojik yanıt göstergesi düzeyleri (neopterin, β2-mikroglobulin ve immunosupresif sitokin, IL-10) anlamlı şekilde artar. Biyolojik yanıt göstergesi düzeyleri 40 ve 124 saat arasında doruğa ulaşır ve yedi günlük (168 saat) çalışma periyodu boyunca yüksek bir düzeyde kalır. Betaferon un MS deki etki mekanizması ile indüklenmiş biyolojik yanıt markerlerinin düzeyleri veya serum interferon beta-1b düzeyleri arasındaki ilişki bilinmemektedir. Endikasyonları Betaferon, Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastalarda (Klinik olarak izole sendrom) Kesin Multipl sklerozun gelişimini geciktirmek için relapsing-remitting ve sekonder-progresif multipl skleroz tipleri için endikedir. Relapsing-remitting multipl sklerozda Betaferon, geçmiş iki yıl içinde geçirilmiş ve tam ya da kısmi düzelmenin izlendiği en az iki nörolojik disfonksiyon atağıyla karakterize ambulatuar hastaların (örn. yardımsız yürüyebilen hastalar) klinik ataklarının sıklığını ve şiddetini azaltmak için endikedir. Sekonder progresif multipl sklerozda Betaferon, klinik atakların sıklığının ve şiddetinin azaltılması ile hastalığın ilerlemesinin yavaşlatılmasında endikedir. Kontrendikasyonları Betaferon doğal ya da rekombinan interferon beta veya yardımcı maddelerden birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Uyarılar/Önlemler Sinir sistemi bozuklukları Betaferon ile tedavi edilecek hastalara, depresif bozuklukların ve intihara eğilimin bir yan etki olabileceği ve bu belirtileri hemen tedaviyi öngören hekime bildirmesi gerektiği hakkında bilgi verilmelidir. Seyrek olguda bu belirtiler intihar girişimi ile sonuçlanabilir. Depresyon belirtileri ve intihar eğilimi gösteren hastalar yakinen izlenmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Sekonder progresif multipl sklerozlu 1657 hastayı kapsayan 2 kontrollü klinik çalışmada, depresyon ve intihara eğilim konusunda Betaferon ile tedavi edilen hastalar ile plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Ancak; münferit olgularda Betaferon tedavisine depresyon ve intiharın eşlik edebileceği akıldan çıkarılmamalı ve halen süren ya da eskiden geçirilmiş depresyon veya 2

3 intihar eğilimi öyküsü olanlara Betaferon azami dikkatle uygulanmalıdır. Tedavi sırasında bu tür olaylar gelişirse, Betaferon tedavisinin kesilmesi düşünülebilir. Ürün insan albumini içerir ve bu nedenle çok az da olsa viral hastalıkları bulaştırma riski taşır. Creutzfeld-Jacob hastalığının taşınma riskinin teorik olarak çok az olduğu düşünülmektedir. İmmün sistem bozuklukları Önceden monoklonal gamopatisi olan hastalara sitokinlerin uygulanması esnasında, şoka benzer bulgularla seyreden ve fatal olarak sonuçlanan, sistemik kapiller kaçak sendromu geliştiği görülmüştür. Sindirim sistemi bozuklukları Seyrek olguda Betaferon kullanımı sırasında, sıklıkla hipertrigliserideminin eşlik ettiği pankreatit vakaları gözlemlenmiştir. Özel önlemler Laboratuvar testleri Multipl sklerozlu hastaların takibinde normal şartlarda gerekli olan laboratuvar testlerinin dışında; tam kan sayımı, beyaz kan hücresi sayımı, trombosit sayımı ve karaciğer fonksiyon testlerini de -AST (SGOT), ALT (SGPT) ve γ-gt- içeren kan biyokimyası incelemelerinin Betaferon tedavisine başlanmasından sonra düzenli aralıklarla ve daha sonra klinik semptomlar yoksa periodik olarak yapılması önerilir. Tiroid fonksiyon bozukluğu hikayesi veya klinik endikasyonu olanlarda tiroid fonksiyon testlerinin yapılması önerilir. Anemisi, trombositopenisi, lökopenisi (tek başına veya kombine halde) olan hastaların yayma ve trombosit sayımı dahil kan formülünün daha dikkatli izlenmesi gerekebilir. Karaciğer safra kesesi bozuklukları Karaciğer toksisitesi ve transplantasyona kadar giden karaciğer yetmezliğine neden olabileceğinden Betaferon tedavisinin uygulanmasının ardından düzenli aralıklarla (1., 3. ve daha sonra 6 ayda bir) karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması gerekir. Klinik çalışmalarda Betaferon ile tedavi edilen hastalarda çoğu vakada hafif ve geçici olmakla beraber asemptomatik serum transaminaz yükselmesi meydana gelmiştir. Diğer beta interferonlarda da olduğu gibi, Betaferon uygulanan hastalarda da nadiren hepatik yetmezliği de içeren ciddi karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. En şiddetli olaylar sıklıkla hepatotoksisiteye yol açtığı bilinen başka ilaç veya maddelere maruz kalan hastalar ile morbidite nedeni olan başka hastalıkların (ör: metastaz yapan malin hastalıklar, şiddetli enfeksiyonlar ve sepsis, aşırı alkol tüketimi) varlığında ortaya çıkar. Hastalarda karaciğer hasarı belirtileri yakından izlenmelidir. Serum transaminazlarda yükselme meydana gelmesi dikkatli takip ve araştırma gerektirmektedir. Şayet seviye önemli miktarda yükselirse veya sarılık gibi klinik semptomlar ile beraber görülürse Betaferon un kesilmesi düşünülmelidir. Karaciğer harabiyetinin klinik kanıtı yoksa ve karaciğer enzimleri normale döndükten sonra, karaciğer fonksiyonlarının yakın takibi ile beraber tedavinin yeniden başlanması düşünülebilir. Sinir sistemi bozuklukları Nöbet hikayesi olan hastalara Betaferon dikkatle uygulanmalıdır. Kardiyak bozukluklar 3

4 Önceden kalp hastalığı olan hastalarda, örneğin klinik çalışmalara dahil edilmediklerinden NYHA a (New York Heart Association) göre evre III/IV kalp yetmezliği olan hastalarda ve kardiomiyopatili hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Yan etkiler/advers etkiler). Seyrek kardiomiyopati olguları bildirilmiştir: şayet meydana gelirse ve Betaferon ile ilişkisi olduğundan kuşkulanılırsa, tedavi kesilmelidir. Genel rahatsızlıklar ve uygulama yeri şartları Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (bronkospazm, anafilaksi ve ürtiker gibi seyrek fakat şiddetli akut reaksiyonlar) meydana gelebilir. Betaferon kullanan hastalarda enjeksiyon yerinde nekroz bildirilmiştir (Bkz Yan etkiler/advers etkiler). Yaygın olabilir, yağ dokusunu ve kas fasyasını da içine alabileceğinden, nedbe oluşumu ile neticelenebilir. Nadiren debridman ve daha da nadiren deri grefti gerekebilir ve iyileşme süresi 6 ayı bulabilir. Şayet hasta ciltte enjeksiyon yerinde şişme veya sıvı drenajının eşlik ettiği çatlamalarla karşılaşıyorsa, Betaferon enjeksiyonlarına devam etmeden önce doktoruna danışması önerilir. Hastada birden fazla lezyon oluşursa, Betaferon tedavisine, lezyonlar iyileşene kadar ara verilmelidir. Tek lezyonu olan hastalarda nekrozun fazla yaygın olmaması koşuluyla hasta Betaferon tedavisini sürdürebilir, çünkü bu tür olgularda tedavi altında da enjeksiyon yeri nekrozunda iyileşme gözlenmiştir. Enjeksiyon yerinde bir nekrozun oluşma riskini asgariye indirmek amacıyla hasta, - aseptik bir enjeksiyon tekniğinin uygulanması - enjeksiyon bölgesinin her enjeksiyonda değiştirilmesi konusunda uyarılmalıdır. Özellikle enjeksiyon yeri reaksiyonlarının oluştuğu hastalarda, hastaların kullandıkları enjeksiyon tekniği belirli aralarla gözden geçirilmelidir. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi C dir. Betaferon un gebelikte kullanıldığında fetusa zarar verip vermediği ya da insan reprodüktif kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Kontrollü klinik çalışmalarda MS li hastalarda spontan abortuslar bildirilmiştir. Rhesus maymunları ile yapılan çalışmalarda rekombinan interferon β-1b yüksek doz uygulandığında düşük oranlarında artmaya yol açmış ve embriyotoksik olarak kabul edilmiştir. Bu nedenle gebe kalma olasılığı olan kadınların uygun kontraseptif önlemleri almaları gerekmektedir. Eğer hasta Betaferon kullanımı sırasında gebe kalır ya da gebe kalmayı planlarsa, potansiyel zarar konusunda bilgilendirilmeli ve tedaviyi kesmesi önerilmelidir. Laktasyon İnterferon beta-1b nin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Teorik olarak, emzirilen bebekte interferon beta-1b ye ait ciddi advers etkiler ortaya çıkabileceğinden, emzirmenin ya da Betaferon un kesilmesi konusunda karar verilmelidir. Araç ve makina kullanımına etkisi Bu konu araştırılmamıştır. 4

5 Betaferon kullanımı ile ilişkilendirilen santral sinir sistemi üzerindeki advers etkiler, araç ve makina kullanımını duyarlı hastalarda etkileyebilir. Yan etkiler/advers etkiler Grip benzeri semptom kompleksi (ateş, titreme, başağrısı, kas ağrısı, eklem ağrısı, genel bir hastalık hissi veya terleme) sıkça gözlenmektedir. Bu semptomlar zaman içinde azalmaktadır. Genellikle, tedavinin başında Betaferon a tolerabiliteyi arttırmak için doz titrasyonu yapılması önerilir. Grip benzeri semptomlar non steroidal antiinflamatuar ilaçlar kullanılarak da azaltılabilir. Betaferon enjeksiyonunu takiben enjeksiyon yeri reaksiyonları sıklıkla görülür. Kızarıklık, şişlik, renk değişikliği, inflamasyon, ağrı, aşırı duyarlılık, nekroz ve non-spesifik reaksiyonlar 0.25 mg (8 milyon IU) Betaferon tedavisi ile anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir. Enjeksiyon yeri reaksiyonu insidansı genellikle zaman içinde azalmaktadır. Enjeksiyon yeri reaksiyonları otoenjektör kullanımı ile de azaltılabilir. Aşağıdaki advers etkiler listesi ve normalden sapan laboratuvar bulguları, klinik çalışmalar (Tablo 1) ve Betaferon kullanımının pazarlama sonrası araştırmalarında bildirilen raporlara (Tablo 2) dayanmaktadır. MS hastalarında Betaferon kullanımı sınırlı olduğu için, düşük insidansı olan advers etkiler henüz gözlemlenmemiş olabilir. Tablo 1 klinik çalışmalarda gün aşırı 0.25 mg veya 0.16 mg/m 2 Betaferon ile 3 yıla varan sürelerle tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilenlerden en az % 2 daha fazla insidans ile tespit edilen advers etkileri ve anormal laboratuar değerlerini listelemektedir. Tablo 1 Sistem Organ Sınıfı (MedDRA (v. 8.0))* Advers Olaylar ve Anormal Laboratuar Bulguları Plasebo (n=965) Betaferon (n=1407) Advers olaylar veya anormal laboratuar bulguları Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Azalmış lenfosit sayısı (< 1500/mm 3 ) 66% 86% Azalmış nötrofil sayısı (< 1500/mm 3 ) 5% 13% Azalmış beyaz kan hücresi sayısı 4% 13% (< 3000/mm 3 ) Lenfadenopati 3% 6% Sinir Sistemi Bozuklukları Baş ağrısı 43% 50% Insomnia 16% 21% Koordinasyon bozukluğu 15% 17% Vasküler Bozukluklar Hipertansiyon 4% 6% Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar Dispne 3% 6% Gastrointestinal Bozukluklar 5

6 Tablo 1 Sistem Organ Sınıfı (MedDRA (v. 8.0))* Advers Olaylar ve Anormal Laboratuar Bulguları Plasebo (n=965) Betaferon (n=1407) Advers olaylar veya anormal laboratuar bulguları Karın ağrısı 11% 16% Hepatobilier Bozukluklar Alanin aminotransferaz artışı (SGPT > normal değerin 5 katı) Aspartat aminotransferaz artışı 4% 12% 1% 4% (SGOT > normal değerin 5 katı) Cilt ve Subkutan Doku Bozuklukları Kızarıklık 15% 21% Cilt bozuklukları 8% 10% Kas-İskelet ve Bağ Dokusu Bozuklukları Hipertoni 33% 40% Miyalji 14% 23% Renal ve Üriner Bozukluklar Ani idrar sıkışması 8% 11% Üreme Sistemi ve Meme Bozuklukları Metroraji a 7% 9% İmpotans b 6% 8% 6

7 Tablo 1 Sistem Organ Sınıfı (MedDRA (v. 8.0))* Advers Olaylar ve Anormal Laboratuar Bulguları Plasebo (n=965) Betaferon (n=1407) Advers olaylar veya anormal laboratuar bulguları Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Sorunları Enjeksiyon yeri reaksiyonu (çeşitli tipde 0 ) 26% 78% Asteni 48% 53% Grip benzeri semptom kompleksi 37% 57% Ağrı 35% 42% Ateş 19% 31% Üşüme-Titreme 9% 21% Periferik ödem 10% 12% Göğüs ağrısı 6% 9% Kırıklık 3% 6% Enjeksiyon yeri nekrozu 0% 4% Laboratuar anormallik a premenopozal kadınlar b erkekler 0 Enjeksiyon yeri reaksiyonu (çeşitli tipte) enjeksiyon yerinde meydana gelen her türlü advers reaksiyonu (enjeksiyon yeri nekrozları hariç) kapsar. ör: takip eden terimler: enjeksiyon yeri reaksiyonu, enjeksiyon yerinde hemoraji, enjeksiyon yerinde aşırı duyarlılık, enjeksiyon yeri inflamasyonu, enjeksiyon yeri kitlesi, enjeksiyon yerinde ağrı, enjeksiyon yeri ödemi ve enjeksiyon yeri atrofisi Grip benzeri semptom kompleksi, grip sendromunu veya ateş, üşüme-titreme, miyalji, kırıklık, terleme advers etkisinden en az ikisinin kombinasyonunu tanımlar. * Listelenen her reaksiyon için en uygun MedDRA (Version 8.0) terimi kullanılmıştır. Eşanlamlı sözcükler veya benzer durumlar listelenmemiştir, fakat dikkate alınmıştır. Tablo 2 çok sık ( %10), sık %1/100 -< 1/10 ), sık olmayan ( 1/1,000 - < %1/100), seyrek -( 1/10,000 - <1/1,000) ve çok seyrek (< 1/10,000) olarak sınıflandırılmış olan spontan advers ilaç reaksiyonu raporlarına dayandırılan bildirilme oranlarını göstermektedir. 7

8 Sistem Organ Sınıfı Çok Sık Sık Sık olmayan Seyrek 1/10 1/100-1/ / (MedDRA (v. 8.0))* Kan ve lenfatik sistem bozuklukları < 1/10 < 1/100 Anemi, Trombositopeni, Lökopeni < 1/1000 Lenfadenopati İmmün sistem bozukluğu Endokrin bozukluklar Anafilaktik reaksiyon Hipertiroidi, hipotiroidi, tiroid bozuklukları Metabolizma ve beslenme bozuklukları Kan trigliseridi artışı, anoreksi Psikiyatik bozukluklar Depresyon Konfüzyon, anksiyete, emosyonel labilite, intihar girişimi Sinir sistemi bozukukları Konvülsiyon Kardiyak bozukluklar Kardiyomiyopat i, taşikardi, çarpıntı Vasküler bozukluklar Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar Gastrointestinal bozukluklar Hepatobiliyer bozukluklar Cilt ve subkutan doku bozuklukları Hipertansiyon Mide bulantısı, kusma Alanin aminotransferaz artışı, Aspartat aminotransferaz artışı Ürtiker, kızarıklık, kaşıntı, alopesi Bronkospazm, dispne Pankreatit Kan bilirübin artışı, Gammaglutamiltransferaz artışı, Hepatit Cilt renginde değişme Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik bozuklukları, Miyalji, hipertoni 8

9 Sistem Organ Sınıfı Çok Sık Sık Sık olmayan Seyrek 1/10 1/100-1/ / (MedDRA (v. 8.0))* Üreme sistemi ve meme bozuklukları Genel bozukluklar ve enjeksiyon yeri sorunları Grip benzeri semptomlar o Üşüme-titreme o, < 1/10 Enjeksiyon yeri nekrozu o < 1/100 < 1/1000 Menstruasyon bozuklukları Göğüs ağrısı, kırıklık, terleme Ateş o, Enjeksiyon yeri reaksiyonu o, Enjeksiyon yeri inflamasyonu o, Enjeksiyon yeri ağrısı o Araştırma o Sıklıklar klinik çalışmalara dayanmaktadır Kilo kaybı * Listelenen her reaksiyon için en uygun MedDRA (Version 8.0) terimi kullanılmıştır. Eşanlamlı sözcükler veya benzer durumlar listelenmemiştir, fakat dikkate alınmıştır. Araştırmalar / İmmunojenisite Bütün terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite riski vardır. Betaferon a karşı antikorların gelişimini takip etmek için kontrollü klinik çalışmalarda 3 ayda bir (Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastalarda yapılan çalışmada 6 ayda bir) serum örnekleri alınmıştır. Farklı kontrollü klinik çalışmalarda hastaların % 23 - % 41 inde en az birbirini takip eden 2 pozitif titrasyon ile desteklenmiş serum interferon beta-1b nötralize edici aktivite oluşmuştur; bu hastaların % 43 - % 55 i ilgili çalışmanın takip eden gözlemsel safhasında stabil antikor negatif duruma (en az birbirini takip eden 2 negatif titrasyon ile konfirme edilmiş) dönüşmüşlerdir. Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastalarda yapılan çalışmada, 6 ayda bir yapılan ölçümlerde nötralizan aktivite Betaferon kullanan hastaların % 16.5 % 25.2 sinde görülmüştür. Nötralizan aktivite en az bir defa Betaferon kullanan hastaların % 30 unda (75 hasta) tespit edilmiştir, bunlardan % 23 ü (17 hasta) çalışma sona ermeden negatif hale dönmüştür. Nötralizan aktivite gelişimi klinik etkide azalma ile (klinik olarak kanıtlanmış Multipl skleroza kadar geçen zaman süresi olarak) alakalı değildir. 9

10 Nötralizan antikor varlığının, MRİ bulguları dahil klinik etkinliği azalttığını, çeşitli çalışmalara, son noktalara, değişik istatiksel yaklaşımlara ve nötralizan antikor pozitif durumun değişik tanımlamalarına rağmen gösterilememiştir. Advers etkiler nötralizan antikorların gelişimi ile ilişkilendirilmemiştir. Tedaviye devam edilmesi ya da kesilmesi hakkında karar nötralizan aktivite durumuna değil, hastalığın klinik seyrine göre verilmelidir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İlaç etkileşmeleri Betaferon ile formal ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. MS hastalarında günaşırı 0.25 mg (8 milyon IU) Betaferon verilmesinin ilaç metabolizmasına etkisi bilinmemektedir. Atakların 28 güne kadar kortikosteroid veya ACTH ile tedavisi, Betaferon alan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Betaferon un kortikoid veya ACTH dışındaki immunomodülatörlerle birlikte kullanımı araştırılmamıştır. İnterferonların insan ve hayvanda hepatik sitokrom P450 ye bağımlı enzimlerin aktivitesini azalttığı bildirilmiştir. Betaferon dar bir terapötik indekse sahip ve klerensi için büyük oranda hepatik sitokrom P450 sistemine gereksinim duyan ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Hematopoetik sistem üzerine etkili olan ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkat edilmelidir. Kullanım şekli ve dozu Betaferon tedavisi, multipl skleroz hastalığının tedavisinde deneyimli hekimlerin denetiminde başlatılmalıdır. Betaferon un önerilen dozu, günaşırı cilt altına enjekte edilen 1 ml hazırlanmış çözeltideki (Hazırlama/uygulama için talimatlar bölümüne bakınız) 0.25 mg dır (8 milyon IU). Tedavi başlangıcında doz titrasyonu yapılması önerilir. Hastalara mg (0.25 ml) subkutan iki günde bir dozu ile başlanmalı ve yavaşça 0.25 mg (1.0 ml) dozuna çıkılmalıdır. Titrasyon dönemi kişisel tolerabiliteye göre ayarlanabilir. Tek bir klinik olayı olan hastalarda yapılan çalışmada, doz tablo A da gösterildiği gibi arttırılmıştır. Tablo 3: Doz titrasyon şeması * Tedavi günü Doz Miktar 1, 3, mg 0.25 ml 7, 9, mg 0.5 ml 13, 15, mg 0.75 ml mg 1.0 ml * Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastalarda yapılan çalışmada kullanılan doz titrasyon şeması. Titrasyon dönemi kişisel tolerabiliteye göre ayarlanabilir. 10

11 Günümüzde hastanın ne kadar süre ile tedavi edilmesi gerektiği bilinmemektedir. 3 yıl süreli tedavinin etkinliği, kontrollü bir klinik çalışmada gösterilmiştir. Relapsing-remitting multipl skleroz hastalarının tedavisi ile ilgili 5 yıllık, sekonder progresif multipl skleroz hastaları içinse 3 yıllık veri mevcuttur. Relapsing remitting MS hastalarda, 5 yıla kadar olan veriler, bütün bu zaman içerisinde kalıcı tedavi etkisine işaret etmektedir. Sekonder progresif MS de kontrollu klinik çalışmalarda 3 yıl kadar bir süre için elde edilen kısıtlı verilerle 2 yıla kadar etki gösterilmiştir. Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastalarda, 2 yıllık bir süre için etki gösterilmiştir. Betaferon un etkinlik ve güvenilirliği 18 yaşından genç adolesanlarda ve çocuklarda sistematik olarak araştırılmamıştır. Bu nedenle, Betaferon bu yaş gurubunda kullanılmamalıdır. Liyofilize interferon beta-1b enjeksiyonunu hazırlarken, 1.2 ml çözücüyü (sodyum klorür çözeltisi, % 0.54 w/v) Betaferon flakonuna aktarmak için, kullanıma hazır enjektörde çözücü ve bir iğne kullanılır. Toz çalkalamaksızın tamamen çözündürülür. Kullanımdan önce hazırlanmış ürün gözle kontrol edilir. İçinde partiküller varsa veya rengi bozuksa ürün kullanılmadan atılır. Hazırlanmış çözelti ml de 0.25 mg (8 milyon IU) interferon beta-1b içermektedir. Hazırlama/Uygulama için talimatlar Yeniden Oluşturma Enjeksiyon için liyofilize interferon beta-1b yi çözündürmek için steril bir kullanıma hazır enjektör ve Betaferon flakonun içine 1.2 ml seyreltici ( % 0.54 w/v sodyum klorür solusyonu) enjekte etmek için bir iğne kullanılır. Toz çalkalamadan tamamen çözündürülür. Kullanmadan önce yeniden oluşturulan ürünü görsel olarak inceleyin. Şayet rengi bozuk ise veya partiküllü materyal içeriyorsa ürünü kullanmadan atınız. Hazırlanan çözelti ml de 0.25 mg (8 milyon IU) interferon beta-1b içerir. Otoenjektör kullanımı Otoenjektör kullanımı ile enjeksiyon yeri reaksiyonlarının insidansı azaltılabilir. Multipl sklerozu düşündüren tek bir klinik olayı olan hastaların esas alındığı çalışmada, hastaların çoğunluğunda otoenjektör kullanılmıştır. Bu çalışmada enjeksiyon yeri reaksiyonları gibi enjeksiyon yeri nekrozları da diğer esas çalışmalara göre daha az sıklıkta görülmüştür. Doz aşımı İnterferon β-1b erişkin kanser hastalarında haftada 3 kez intravenöz olarak 5.5 mg a (176 milyon IU) kadar yüksek dozlarda, yaşam fonksiyonlarını etkileyen ciddi advers etkiler görülmeksizin kullanılmıştır. Saklama koşulu Betaferon 25 C nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Çözelti, hazırlanışı takiben hemen enjekte edilmezse, 3 saate kadar buzdolabında muhafaza edilebilir (dondurucuda değil). Son kullanma tarihini aşan ilaçları kullanmayınız. 11

12 Ticari takdim şekli 1 Betaferon ambalajı; 15 liyofilize toz içeren flakon (3 ml lik flakonda 9.6 milyon IU=0.3 mg interferon beta-1b) ve 15 kullanıma hazır enjektörde çözücü (1.2 ml % 0.54 sodyum klorür) içerir. Chiron Corporation Emeryville - California - USA de imal ve Schering AG Berlin den ithal edilmiştir. Ruhsat Tarihi : Ruhsat No : 108/59 Ruhsat Sahibi : Schering Alman İlaç ve Ecza Tic. Ltd. Şti Üsküdar-İstanbul Reçete ile satılır. LM061205B Prospektüs onay tarihi:

13 BETAFERON ENJEKSİYON KILAVUZU Aşağıda yer alan talimatlar, Betaferon un hastanın kendisi tarafından hazırlanmasını ve enjekte edilmesini kolaylaştırmak amacıyla düzenlenmiştir. Lütfen talimatları dikkatle okuyunuz ve bunlara adım adım uyunuz. Doktorunuz ya da sağlık personeli, size enjeksiyon tekniğini gösterecek ve öğrenmenizde yardımcı olacaktır. Betaferon çözeltisinin hazırlanışı ve enjeksiyonun nasıl yapıldığı konusunda tam bilgilenmeden enjeksiyonu kendiniz yapmayın. İzlenecek yol 5 başlık altında tarif edilmiştir: 1. Betaferon enjeksiyonuna hazırlık 2. Enjeksiyon bölgesinin seçimi 3. Betaferon un çözündürülmesi 4. Betaferon un enjektöre çekilmesi 5. Betaferon enjeksiyonu 13

14 1. Betaferon Enjeksiyonuna Hazırlık Betaferon kürüne ya da her ay yeni Betaferon paketini kullanmaya başlarken, önce önümüzdeki ay enjeksiyon yapacağınız günleri takviminize işaretleyin. Tedavinizin başarılı olma şansını arttırmak için Betaferon un doktorunuzun önerdiği gibi gün aşırı uygulanması önem taşır. 1. Her bir enjeksiyon işlemine başlarken, gerek duyacağınız herşeyi koyabileceğiniz temiz bir alan bulun. İşleme başlamadan önce gerek duyacağınız gereçleri toplayın. Aşağıdaki malzemelere gereksiniminiz olacak: Çözücü içeren kullanıma hazır enjektör Betaferon flakonu Enjeksiyon için ince enjektör ucu Hazırlık için kalın enjektör ucu Alkol ve pamuk Atma ünitesi Enjeksiyon bölgesi çizimi / tıbbi kayıtlar 2. Enfeksiyon riskini minimuma indirmek için, her bir enjeksiyon aseptik (tamamen mikropsuz) koşullar altında yapılmalıdır. Bu nedenle Betaferon u hazırlamadan önce ellerinizi su ve sabunla iyice yıkamanız gereklidir. 14

15 2. Enjeksiyon Bölgesinin Seçimi Betaferon unuzu hazırlamadan önce enjeksiyon bölgesini seçmelisiniz. Her enjeksiyon için farklı bir bölge seçin. En uygun bölgeler cildin eklemlerden, kemiklerden ve diğer önemli yapılardan uzakta yer alan gevşek ve yumuşak alanlarıdır. Uygun bölgeler: Kollar (Üst arka kısım) Baldırlar (Ön ve yan taraflar. Kasık ve dizden kaçının) Karın (Göbek ve bel girintisinden kaçının) Kalça Enjeksiyon bölgesi şemalarınızda belirtilen yerlerden birini seçin. Her enjeksiyon için farklı bir bölge seçmeniz cildin iyileşmesi için zaman tanınması ve enfeksiyon oluşumunun engellenmesine yardımcı olunması açısından önem taşır. Betaferon güncesine (takvim) tarih ve enjeksiyon bölgesini not ederek nereye ve ne zaman enjeksiyon yaptığınızı kaydedin. 15

16 Enjeksiyon yerinin değiştirilmesi Enjeksiyon bölgesinin her enjeksiyonda değiştirilmesi önemlidir. Böylece bölge dinlendirilmiş olur ve enfeksiyon olasılığı azalır. Enjeksiyon yerini, enjektörü hazırlamadan önce seçmek yararlıdır. İlişikteki takvimli şemanın kullanımı, size enjeksiyon bölgelerinin uygun bir şekilde değiştirilmesi konusunda yardımcı olacaktır. Örneğin ilk enjeksiyonunuzu göbeğin sağ tarafına yaptıysanız, ikinci enjeksiyon için göbeğin sol yanını seçiniz. Üçüncü enjeksiyonunuzu sağ bacağınıza yapınız ve rotasyon mantığıyla devam ederek mümkün mertebe çok bölge kullanmaya gayret ediniz. İlişikteki takvimli enjeksiyon şemasına daima son kullandığınız enjeksiyon yerini kayıt ediniz. Enjeksiyon şemasını takip ederek ilerlediğinizde, başladığınız enjeksiyon bölgesine (örn. göbeğin sağ yanı) 8 enjeksiyondan sonra (=16 gün) tekrar dönmüş olursunuz. Ancak bu sefer, enjeksiyonunuz için bölgedeki ilk enjeksiyon yerinize en uzak olan kareyi (şemaya bkz.) seçiniz. Eğer tüm bölgeler hassaslaşırsa doktorunuza yeni enjeksiyon bölgelerinin seçilmesi bakımından danışınız. 16

17 Betaferon enjeksiyon takvimi Enjeksiyon kaydının tutulması: Yeni enjeksiyonunuzun tarihi ile başlamak üzere ilişikteki takvimi doldurunuz (haftanın günlerini gözeterek) ve gün aşırı olan enjeksiyon günlerinizi daire içine alınız (şemaya bkz.). Örnek: Betaferon Enjeksiyon takvimi SCHERING Ay: Nisan Yıl: P.t esi Sal ı Çar ş. Per ş. Cu ma C.tes i Paz ar 17/ 4 11/ 4 5/4 7/4 9/4 19/ 4 13/ 4 21/ 4 15/ 4 23/ 4 Daire içine alınmış günler: Enjeksiyonlarınız için (ilişikteki enjeksiyon yerlerinin şemasını kullanarak) farklı bölgeler seçiniz (daha önce Betaferon a başladıysanız son iki hafta boyunca kullanmadığınız bir bölge seçiniz). Rotasyon mantığına uyarak, ilk enjeksiyon yaptığınız bölgeye tekrar döndüğünüzde, bölgenin farklı bir karesini enjeksiyon için seçiniz (bu karenin 16 gün önce ilk enjeksiyon yaptığınız kareye en uzak kare olmasına dikkat ediniz). Enjeksiyon tarihinizi Enjeksiyon yerleri şeması nda enjeksiyon yerine tekabül eden kareye kaydediniz. Enjeksiyon takviminiz dolduğu zaman, aynı işleme yeni bir takvimde devam ediniz. Bir enjeksiyon bölgesine yeniden enjeksiyon yapabilirsiniz, ancak enjeksiyondan önce alanı parmak uçlarınızla dikkatli bir biçimde kontrol edin. Sertlik, çökme, renk değişikliği ya da cildin hala gergin olduğu alanlara enjeksiyon yapmaktan kaçının. 17

18 18

19 3. Betaferon un Çözündürülmesi Enjeksiyon bölgesini seçtikten sonra, enjeksiyonunuzu yapmaya hazırsınızdır. 1. Betaferon flakonunun koruyucu kapağını baş parmağınızı kapağın altına koyup, kapağı alttan iterek açınız. 2. Flakonun tepesini temizlemek için alkollü pedle bir kez ve tek bir yöne doğru silin. 19

20 3. Alkollü pedi döndürün ve flakonu kullanana dek flakonun tepesinde bırakın. 4. Betaferon çözücüsü içeren kullanıma hazır enjektörü paketinden çıkartın ve kapağını açın. 20

21 5. Kalın enjektör ucunu enjektörün ağzına sıkıca takın. 6. Enjektör iğnesinin koruyucusunu çıkartın. İğneye dokunmayın. 21

22 7. Betaferon flakonundaki alkollü pedi alın ve flakonu düz bir zemin üzerinde tutarak, enjektör iğnesini flakonun başından yavaşça içeriye sokun. 8. Pistonu yavaşça aşağı doğru itin, iğne ucunu flakonun kenarına doğru yönlendirerek şırıngadaki tüm sıvının flakonun iç yüzeyi boyunca tümüyle akmasını sağlayın. Çözücüyü direkt olarak Betaferon tozu üzerine enjekte etmeyin, çok fazla köpük oluşmasına neden olabilirsiniz. İğne toz halindeki Betaferon a ya da çözeltiye temas etmemelidir. 22

23 9. Tüm çözücü Betaferon flakonuna enjekte edildikten sonra, flakonu ve enjektörü iki elinizle tutun ve flakonu tüm toz çözülene dek yavaşça çevirin.flakonu çalkalamayın. 10. Çözeltiye yakından bakın berrak olması gerekir. Çözeltinin içinde partiküller varsa ya da rengi bozuksa, flakonu atın ve yenisi ile tekrar başlayın. 23

24 4. Betaferon un Enjektöre Çekilmesi 1. Enjektörün pistonunu enjektörün içindeki tüm hava boşalana dek itin. 2. Betaferon flakonunun kapağını hafifçe doğrultun ve iğne ucunu flakonun içinde, en dipte tutun. 24

25 3. Pistonu geri çekerek şırıngaya 1.0 ml den hafifçe fazla Betaferon çözeltisi çekin. 4. Flakonu ters çevirin ve enjektörü iğne ucu yukarıya bakar şekilde tutun. 25

26 5. Enjektöre yavaşça vurarak içindeki hava kabarcıklarının şırınganın ucuna çıkmasını sağlayın. 6. Pistonu dikkatle iterek havayı ve fazla sıvıyı boşaltın. Şırınganın tam 1.0 ml sıvı içerdiğinden emin olun. 26

27 7. Enjektörü flakondan ayırın, iğneyi flakona takılı olarak bırakın. 8. Enjektörü (iğnesiz) temiz bir yüzeye koyun ve enjektör ucunun yüzeye değmediğinden emin olun. 27

28 28 Betaferon 0.3 mg khe 9. İnce iğneyi paketinden çıkartın ve iğnenin kılıfı üzerindeyken şırınganın ucuna sıkıca takın. 10. Flakon içinde kalan kullanılmayan Betaferon çözeltisini iğne takılı durumdayken atma ünitesine atın. 28

29 29 Betaferon 0.3 mg khe 29

30 30 Betaferon 0.3 mg khe 5. Betaferon Enjeksiyonu 1. Enjeksiyon bölgesindeki cildi temizlemek için alkollü ped kullanın ve enjeksiyon sırasında cildin kurumuş olmasına dikkat edin. 2. Pedi atın. 3. İnce iğne takılmış olan enjektörü alın ve iğnenin kılıfını çıkartın. 4. Cildi nazikçe ama sıkıca tutun ve enjeksiyon bölgesini hafifçe yukarı kaldırın. 30

31 31 Betaferon 0.3 mg khe 5. Enjektörü tutun ve iğneyi 90 o açıyla, hızlı ve kararlı bir hareketle cilde sokun. İğneyi cildin hemen altına itin. 6. Cilt altı dokusunda pek az sinir ucu bulunur, bu da bu bölgeye yapacağınız enjeksiyonu nispeten ağrısız kılar. Kas dokusu içine aşı yapılması gibi değildir. 31

32 32 Betaferon 0.3 mg khe 7. Betaferon çözeltisini enjektör tümüyle boşalana dek pistonu yavaşça ve sürekli olarak iterek enjekte edin. Acele etmeyiniz. 8. Pamuğu enjeksiyon bölgesinin üzerine koyun ve iğneyi cildinizden çekin. İğne yaptığınız bölgeyi tutmayı bırakın. 9. Enjeksiyon bölgesine pamuk ya da pedle hafifçe masaj yapın. 10. Enjektör ve iğneyi atma ünitesine atın. Atma ünitesini çocukların ulaşamayacağı bir yerde saklayın. 32

33 33 Betaferon 0.3 mg khe 33

34 34 Betaferon 0.3 mg khe 34