KOLESTAT K KARAC ER HASTALIKLARI ve KARAC ER YA LANMASI

Transkript

1 KOLESTAT K KARAC ER HASTALIKLARI ve KARAC ER YA LANMASI -71-

2

3 Kolestaz fizyopatolojisi Doç. Dr. Yaflar Do an Girifl Karaci er çok say da fonksiyonun gerçekleflmesinde rol oynayan vücudun en büyük organ d r. Safra havuzunun oluflturulmas ve at l m bu organ taraf ndan sa lanmaktad r. Safra yap m nda bozukluk veya safra içeri inin at l m ndan kaynaklanan patolojik duruma kolestaz denir. Kolestaz n temel noktas n safra salg s n n sekresyonunda ve ak m nda azalmay takiben barsa a safra geçiflinin azalmas ve bunun sonucunda toksik etki gösteren metabolitlerin hem karaci er hem de sistemik dolafl mda birikmesi oluflturmaktad r. Normal safra oluflumu hepatosit, safra kanal epitelyum hücreleri (Kolanjiosit) ve enterositler gibi enterohepatik yolda bulunan membran transport sistemlerinin uygun fonksiyonu ile birlikte, hem posttranskripsiyonel mekanizmalar hem de nükleer reseptörler taraf ndan düzenlenen transkripsiyonel eflgüdümlerine ba l d r. Transport genlerin kal t msal mutasyonu ve kolestatik hasara maruziyet (ilaçlar, hormonlar, proinflamatuvar sitokinler, safra kanal darl ve harabiyeti gibi) kolestaz patogenezinde önemli bir rol oynayan hepatobiliyer transport sisteminin fonksiyonununda ve bu sistemin ekspresyonunda azalmas na neden olur. Kolestaz n moleküler mekanizmas n ortaya ç karmak sadece patofizyolojideki yolaklar anlamam z sa lamakla kalmaz, ayn zamanda tan, prognoz ve farmakolojik uygulamalar için tan mlanm fl yeni hedeflere ba l olarak hastalar n klinik tedavisini de etkiler. Bu bölümde kolestaz n oluflumda bafll ca rol oynayan safran n oluflumu, görevleri, safra ak m n n düzenlenmesi ve kolestaza katk da bulunan mekanizmalar anlat lmaktad r. Safra Salg s ve Bileflenleri Yetiflkin bir insan n karaci erinden günde yaklafl k ml aras safra salg lanmaktad r. Salg lanan safran n iki önemli fonksiyonu vard r: Birincisi, ya lar n sindiriminde ve emiliminde oynad roldür. Burada esas etkili olan safran n içindeki safra asitleridir. Bunlar hem büyük ya partiküllerinin pankreas s v s ndaki lipaz enzimleri taraf ndan parçalanabilecek çok say da küçük parçalara emülsifiye edilmesine rol oynar, hem de ya sindiriminin son ürünlerinin barsak mukozas ndan emilmesine yard mc olurlar. Safran n ikinci fonksiyonu ise, kandan çeflitli y k m ürünlerinin at lmas ndaki rolüdür. Bunlar aras nda kolesterol ve hemoglobinin parçalanma ürünü olan bilirübin oluflturmaktad r. Karaci erden salg lanan safran n % 97,5'lik gibi çok büyük bir k sm n su oluflturmaktad r. Geriye kalan solüt yükün (% 1,1) kadar n ise safra tuzlar, kalan k sm n ise bilirübin, kolesterol, ya asitleri, lesitin ve plazma elektrolitleri oluflturmaktad r (fiekil 1). fiekil 1: Safran n solüt yükünün bileflenleri -73-

4 Safra Asit Sentezi ve Enterohepatik Dolafl m Safran n ana bileflenleri olan safra asitleri, iki ya da üç hidroksil grupla ve 17. karbona ba l karboksil grubunun oluflturdu u bir yan zincirden ibaret 24 karbonlu steroid yap l moleküllerdir. Karboksil grubun pka's 6 civar nda oldu u için fizyolojik ph'ta tam olarak iyonize olamazlar. Tüm hidroksil gruplar a, metil gruplar b oryantasyonunda olup amfipatik yap dad rlar. Dolay s yla moleküllerin hem polar, hem de nonpolar yüzeyleri vard r. Hepatositlerde kolesterolden sentezlenen safra asitleri primer safra asitleri olan kolik asit ve kenodeoksikolik asittir. Kolesterolden safra asit sentezi klasik (nötral) yol yada alternatif (asidik) yol ile sentezlenir. Her iki yol ile hidrofobik olan kolesterol molekülü hidrofilik primer safra asitlerine dönüfltürülür. Safra asitlerinin nötral yolunda üretilen kolik asit ile kenodeoksikolik asit oran 1:1 dir. Burada h z belirleyici basamak steroid halkas n n 7. karbonuna hidroksil eklendi i basamakt r. Bu basamakta görev alan enzim 7-alfa hidroksilazd r. Bu basamakta h z k s tlay c enzimi uyaran faktör kolik asittir(fiekil 2). Primer safra asit sentezinin alternatif yolunda üretilen safra asidinin ço u kenodeoksikolik asittir. Nötral yol ile üretilen safra asit miktar daha fazla olmas na ra men, yaflam n erken dönemlerinde alternatif yol daha fonksiyoneldir. Bu yoldaki de ifliklikler hasara neden olabilir. Hemen hemen primer safra asitlerinin tümü hepatosit içinde sentez edildikten sonra, glisin veya taurin ile konjuge olurlar. Bu konjugasyon iki aç dan önemlidir. Birincisi, konjugasyon ile primer safra asitlerinin kolanjiosit hücre membranlar ndan geçifli azal r ve bu sayede daha yüksek konsantrasyonda barsaklara ulafl m sa lan r. kincisi ise, konjugasyon sonucu primer safra asitlerinin pankreatik karboksipepetidazlar taraf ndan sindirilmesi engellenmifl olur. fiekil 2: Primer safra asitlerinin sentezi -74-

5 Primer safra asitleri hepatositin kanaliküler yüzeyinden safra ile at ld ktan sonra proksimal jejunum ve orta barsak k sm nda, barsak bakterileri taraf ndan 7-α dehidroksilasyon ile daha hidrofobik olan sekonder safra asitleri olan deoksikolik asit ve litokolik aside dönüfltürülür. Bu esnada glisin veya taurin safra tuzlar ndan ayr flt r l r. Safra asitlerin hidrofobisitesi artt kça deterjan etkisi ve fosfolipidlerin erirlilik özellikleri artar. Bu özelliklerinden dolay, sekonder safra asitlerinin artt karaci er ve barsak hastal klar nda, çeflitli organlar n membran yap lar nda bozulma ve buna ba l organ hasarlar meydana gelmektedir. Safra tuzlar n n yaklafl k % 90' ince barsa n terminal k sm ndan reabsorbe odilir. Bunun yaklafl k 1/3'ü proksimal ince barsaktan difüzyonla, geri kalan ise distal ileumdan aktif transportla gerçeklefltirilir. Portal sisteme geçen safra tuzlar, sinüzoidlerden tekrar hepatosite al n r. Enterohepatik sirkülasyon günde 6-17 kez tekrarlan r ve böylece 3-4 g'l k bir safra asiti havuzu oluflur. D flk yla günde sadece 0.5 g, drarla ise 0.5 g olmak üzere günlük toplam safra asiti kayb 1 gram bulmaktad r. Bu kay p, karaci erde kolesterolden de novo safra asiti sentezi ile kompanse edilmektedir. Yeni sentezlenen safra asitleri safran n sadece % 2-5'ini oluflturmaktad r. Safra asitleri hepatositlerde salg land ktan sonra safra kanallar yolu ile ince ve kal n barsa a gelip burada emilmeleri ve portal kan yolu ile sinüzoidlere ulaflan gelen safra asitlerinin tekrar hepatositler taraf ndan al n p safra havuzuna sekrete edilmesi olay na enterohepatik sirkülasyon denir (fiekil 3). fiekil 3: Safra içeri in enterohepatik dolafl m -75-

6 Bilirubin Metabolizmas Bilirubin; Hemoglobin, miyoglobin, peroksidaz, katalaz, sitokromlar, triptofan, pirolaz gibi hem grubu içeren proteinlerin y k lmas sonucu oluflur. Hem grubu hem oksijenaz ile biliverdine, biliverdin ise biliverdin redüktaz ile bilirubine dönüfltürülür. Serbest bilirubin plazma albuminine ba lanarak kanda ve plazma s v lar nda tafl n r. Albümine ba l olarak karaci ere ulaflan indirekt (unkonjuge) bilirubin, karaci er sinüzoidlerinde albüminden ayr l r. ndirekt bilirubin, hepatositlerin sitoplazmas içinde Y (ligandin) ve Z ad verilen proteinlere ba lanarak düz endoplazmik retikulum mikrozomlar na tafl n r. Burada mikrozomal bir enzim olan UDP-glukuronil transferaz enziminin katalizledi i bir reaksiyonda, UDP-glukuronik asitle konjuge olur, böylece direkt (konjuge bilirubin) oluflur. Direkt bilirubin suda çözünür ve aktif transport ile safraya at l r (fiekil 4). fiekil 4: Bilirübin metabolizmas -76-

7 Barsakta bilirubinin büyük ço unlu u çekumda ve sa kolonda bulunan anaerobik bakterilerin enzimleriyle indirgenerek bilinojen veya ürobilinojen denilen bir grup renksiz bilirubin ürünleri oluflur. Ürobilinojenler, barsaktan emilerek portal dolafl m yoluyla karaci ere gelir veya böbrekler taraf ndan at l rlar. Ürobilinojenlerin bir k sm kolonda okside olarak sterkobilinojen ve sterkobilin denilen renkli bilirubin ürünlerini olufltururlar. Barsaktaki konjuge bilirubinlerin bir k sm terminal ileumda ve kal n barsakta - glukuronidaz etkisiyle dekonjuge olur. Glukuronattan ayr lan dekonjuge bilirubin, barsaktan emilerek tekrar karaci ere gelir (enterohepatik dolafl m). Bilirubinin bir k sm safra ile tekrar barsa a at l r, bir k sm ise karaci erde doymam fl ya asitlerinin peroksitlerinin oluflumunu önleyici 'antioksidan' olarak görev yapt ktan sonra y k l r. Bilirubin metabolizmas nda rol oynayan enzimlerin eksikli i veya yetersiz fonksiyonu ile birlikte aktif transport sistemindeki bozukluk ve enterohepatik sistem yolundaki t kan kl klar safra asit metabolizmas nda oldu u gibi kolestaz n oluflmas na neden olur. Kolestazda Rol Oynayan Faktörler Safra oluflumu ve at l m hepatosit düzeyinde oluflan bir patolojiden kaynaklan yorsa buna hepatoselüler kolestaz, oluflan safran n at l m nda görev yapan bozukluk biliyer sistemin intrahepatik veya ekstrahepatik bölgesinden kaynaklanan anatomik veya ifllevsel patolojilerden kaynaklan yor ise obstrüktif kolestaz denir. Kolestaz n hangi tipi olursa olsun rol oynayan faktörler; safra içindeki bilefliklerin sentez basama ndaki enzim kusurlar, bilefliklerin hepatosit içine al nmas ve safra kanalikülerine at lmas nda rol oynayan reseptörlerin konjenital veya edinsel yetersizlikleri, enflamasyon ve obstürüksiyona ba l durumlarda ortaya ç kan ve bunun sonucunda hücre içi ve hücre membranlar nda hasara neden olan sitokin ve toksik maddelerdir. Hepatosit Yüzeyinde Bulunan Tafl y c Moleküller ve Etki Mekanizmalar Hepatositin sinuzoidal (Bazolateral) ve kanaliküler (Apikal) membran nda bulunan çok say da tafl y c lar vard r. Sinüzoidal membranda bulunan tafl y c lar portal ak mla sinüzoidlere gelen bileflikleri al rken, safra kanaliküllerine bakan taraftaki apikal membran tafl y c lar hepatosit içindeki bilefliklerin safra kanaliküllerine at l m n sa lar (fiekil 5). Safra tuzunu tafl yan apikal moleküller (ATP binding cassette (ABC) tafl y c lar ) insandaki en büyük protein grubuna aittir. Bafll ca apikal membran tafl y c lar BSEP (Bile Salt Export Pump), F K1 (Fosfoamino flippaz), MDR (Multidrug Resistans Protein)-2 ve MDR (multidrug Resistans Protein )-3 tür. Katyonik ilaçlar MDR1 ile at l rlar. Hepatositin bazolateral membran nda bulunan MPR3 ve MPR4 safra asitlerinin ve anyonlar n alternatif sekresyon yoludur. Kolanjiositler safra asit reabsorbsiyonu için Na ba ml safra asit tafl y c lar (ASBT) ve klor kanal (CFTR) bulundurur. Böbrekte safra asitleri proksimal renal tubülden apikal ASBT ile emilmektedir. Normal koflullarda böbreklerden safra asidi at l m genellikle minimal düzeydedir. Kolestaz durumlar nda böbrek tubulüsünun apikal membran nda MRP2 ve MRP4 eksprese olur. Bunlar arac l safra asidi tubül içine at l r. -77-

8 MDR3: Fosfatidil kolinin safra kanaliküllerine at l m nda rol oynar. Fosfatidil kolin, safra asitlerinin toksik etkilerinden safra kanal epitelini korumak için gerekli miçel kar fl mlar n n oluflumunda rol oynar. MDR3 tafl y c s ndaki defekten dolay meydana gelen kanaliküler fosfolipid eksikli i sonucu klasik GGT yüksekli i ile giden PFIC-3 oluflur. Bu tafl c protein eksikli indeki di er varyantlar safra kesesi ve intrahepatik kanallarda tekrarlay c kolesterol tafl oluflumu ile giden düflük fofolipid ile iliflkili kolelitiazis sendromu (LPAC) ve hamilelerde görülen intrahepatik kolestazis (ICP: intrahepatic colestasis of pregnancy) tablosu geliflir. MDR3 gen polimofizmi ve mutasyonlar sonucunda ilaçlara (verapamil, cyclosporin ve vinblastin ) ba l kolestazis geliflebilir. Yetiflkinlerde aç klanamayan kronik kolestaz ve biliyer fibrozis durumunda MDR3 mutasyonu düflünülmelidir. Klasik biliyer siroz ve primer sklerozan kolanjitisin nedeni olarak MDR3 gen mutasyonunun sorumlu olup olmad tart flmal d r. Ayr ca karaci er transplantasyonundan sonra anastomoz yap lmam fl bölgedeki intrahepatik safra kanal darl (NAS) ile MDR3 gen mutasyonu aras nda bir ba lant n n olabilece i düflünülmüfltür. Bu hastalar n safra s v s ndaki düflük fofolipid ve safra tuzu oranlar NAS patogenezinde önemlidir. fiekil 5: Hepatosit yüzeyinde bulunan apikal ve bazolateral tafl y c lar -78-

9 BSEP: Safra asitlerinin kanalikül membran yoluyla at lmas n sa lar. Bu tafl y c proteindeki eksiklik PFIC-2 hastal n n geliflmesine neden olur. Burada safra asitlerinin lümene at l m ndaki azl k sonucu normal GGT düzeyi ve hepatosit düzeyinde hasar ile giden dev hücreli hepatite neden olur. PFIC-2'nin hafif varyant bening recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) d r. BSEP varyantlar MDR3 benzer flekilde ICP'ye neden olabilir. BSEP'in V444A heterozigot polimorfizmi ICP için risk teflkil ederken, homozigot polimorfizmi kontraseptif kullan m ile iliflkili kolestaza neden olur. MDR3 ile iliflkili ICP'nin aksine BSEP polimorfizmine ba l ICP'de GGT seviyesi normaldir. BSEP ile iliflkili V444A polimorfizminde ilaç (beta laktam antibiyotikler, proton pompa inhibitörleri, oral kontraseptifler ve psikotrop ilaçlar) kullan m ile iliflkili kolestaz geliflimi üç kat artm flt r. FIC1: Birçok organda bulunan bu tafl y c protein, hepatositin kanaliküler membran nda bulunur. FIC1 gen mutasyonu serum safra asitlerinin art fl ve düflük GGT ile giden PFIC-1(Byler) hastal na neden olur. FIC1 bir çok organda bulundu undan karaci er nakli yap lan Byler hastalar nda kolestaz düzelir. Fakat ishal, safra asit malabsorbsiyonu, pankreatit ve nefrolitiazis ba l klinik tablolar düzelmez. FIC1 ile iliflkili fizyopatolojik mekanizma henüz tam olarak bilinmemektedir. FIC1 eksikli inin FXR ekspresyonundaki azalmaya ba l oldu u düflünülmektedir. PFIC-1'in hafif formu BRIC-1 (Summerskill sendromu) hastal ile benzerlik göstermektedir. MRP2: MRP2 tafl y c s konjuge bilirubin ve organik anyonlar n (glutatyon ile konjuge olan glucuronat ve sülfat) kanaliküler yolla at l m n sa lar. MRP2 genindeki mutasyonlar serum safra asit art fl ile giden Dubin Johnson sendromuna neden olur. AE2: Anyon de ifltirici AE2, Cl / HCO3 de iflikli ine arac l k ederek hepatosit ve kolanjiositledeki hücre içi phi düzenler ve HCO3 at l m n sa lar. AE2 ekspresyonu primer biliyer sirozlu hastalarda azalm flt r. Bundan dolay safra at l m n azalt r ve kolestaza neden olur. UDKA ve glukokortikoidler AE2 ekspresyonunu artt r rlar. UDKA tedavisine ra men PBS'de sürecin ilerlemesi AE2 genindeki allel de iflikli ine ba lanm flt r. Kolestaz ile liflkili Di er Genetik De ifliklikler Tafl y c genlerdeki de iflikliklere ek olarak ba lant bölgesindeki de iflikliklerde kolestaza neden olabilir. Bu mutasyonlardan biri Claudin-1 gen mutasyonudur.bu mutasyon sonucu neonatal sklerozan kolanjitis geliflir. Safra kanallar n n geliflimde rol alan uyar c sinyallerin oluflumunu sa layan JAG-1 genindeki mutasyon bir hastal k olan ve safra kanal azl ile giden ve otozomal dominant geçifl gösteren Alagille sendromuna neden olur. Hepatobiliyer tafl y c ve enzimlerin gen ekspresyonunu sa layan nükleer reseptörlerdeki gen mutasyonlar, kolestatik karaci er hastal na sebebp olma, tedaviye verilen potansiyel cevab belirler. Bir nükleer reseptör olan FXR, ICP ve safra tafllar n n geliflimine neden olabilir. laç Kullan m na Ba l Kolestaz laçlar hepatoselüler tafl y c reseptör üretimini ve fonksiyonunu azaltarak kolestaza neden olabilirler. Nadiren baz olgularda bu yolla vanising bile duct sendromu ve biliyer siroz geliflimine neden olabilirler. Bu aflamada ilaçlar n etkiledi i tafl y c reseptörler; BSEP, MRP2 ve MDR3 tür. Bu yolla hastalarda kolestaz geliflimine neden olurlar. -79-

10 Enfeksiyonlara Ba l Geliflen Kolestaz Enfeksiyon durumunda ortaya ç kan endotoksinler (lipopolisakkaritler), kupfer hücreleri ve makrofajlardan TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin salg lanmas na neden olurlar. Proinflamatuvar sitokinler hepatobiliyer tafl y c lar ve nükleer reseptörlerin sal n m n ve fonksiyonunu azaltan etkin inhibitörlerdir. Bu durumda hem sinüzoidal hem de kanaliküler membranda bulunan tafl y c lar n eksikli inden dolay transport ifllemi gerçekleflemez (fiekil 6). Darl a Ba l Geliflen Kolestaz Deneysel çal flmalarda safran n tafl y c proteinlerinde belirgin de iflikliklere neden oldu u gösterilmifltir. Özellikle Na+ba ml safra asit al m sistemi ile iliflkili olan bazolateral membrandaki NTCP fonksiyonundaki etkilenme, safra asitlerinin hepatosit içine al m n durdurur. Safra asitlerin birikimi sonucu Fxr aktive olur. Safra asit al m na karfl büyük bir safra asit tafl y c s olan Bsep ekspresyonu safra kanal t kanl süresince devam eder, kolestaz n uzamas durumunda karaci er hasar n n geliflmesi ile ekspresyon etkilenir. Bununla birlikte safra kanal t kan kl n n tam oldu u durumlarda, azalm fl safra ak m ile geliflen safra t kan kl kolestaza ba l karaci er hasar gelifltirebilir. Gerçekte düflük safra ak m ve safra bas nc n n oldu u ve Fxr geni ortadan kald r lm fl farelerde t kan kl a ba l kolestazda daha az safra t kan kl klar geliflir. Bu sonuçlar özellikle ciddi daralman n oldu u durumlarda safra ak m n uyaran baz ilaçlar n potansiyel kullan m için baz önlemleri gündeme getirmektedir. Pxr ve Car gibi NRs'ler safra asit ve bilirubin gibi birikmifl maddeler taraf ndan uyar labilirler. Tüm bu bilinenlere ra men t kan kl a ba l kolestaz durumundaki de ifliklikler deneysel çal flmalara dayanmaktad r. Henüz yeterince bilinmeyen çok say da etkenin darl a ba l geliflen kolestazda etkin rol oynad düflünülmektedir. fiekil 6: Enfeksiyon durumunda sal nan sitokinlere ba l geliflen kolestaz Sonuç olarak ço unlukla küçük yafllarda daha fazla görülmekle birlikte her yaflta görülebilen kolestaz güncelli ini korumaktad r. Bu patolojik duruma neden olan ve koruyan mekanizmalar kar fl kt r. Kal t msal ve kazan lm fl de ifliklikler tafl y c reseptörlerde azalma ve kolestaza neden olurken, gözlenen de iflikliklerin ço u kolestaz n nedeni de il sonuçlar d r. Hem primer hem de sekonder de ifliklikler ve altta yatan düzenleyici mekanizmalar kolestaz n gelecekteki tedavisi için zaman harcanacak tedavi hedefleri olmal d r. -80-

11 Kaynaklar 1. Guyton AC, Hall JE (Editor). T bbi Fizyoloji. Çavuflo lu H, Ye en BÇ. (Çeviren). stanbul: Nobel T p Kitabevi, 2007: Lehmann GL, Larocca MC, Soria LR, Marinelli RA. Aquaporins: Their role in cholestatic liver diseaseworld J Gastroenterol 2008; 14: Zollner G, Trauner M. Mechanisms of cholestasis. Clin Liver Dis 2008; 12: Arrese M, Trauner M. Molecular aspects of bile formation and cholestasis. Trends Mol Med 2003; 9: Roma MG, Crocenzi FA, Sanchez Pozzi EA. Hepatocellular transport in acquired cholestasis: new insights into functional, regulatory and therapeutic aspects. Clin Sci 2008; 114: Suchy FJ. Clinical problems with developmental anomalies of the biliary tract. Semin Gastrointest Dis 2003;14: Bezerra JA, Balistreri WF. Cholestatic syndromes of infancy and childhood. Semin Gastrointest Dis 2001;12: Wagner M, Zollner G, Trauner M. New molecular insights into the mechanisms of cholestasis. J Hepatol 2009; 51: Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Molecular pathogenesis of cholestasis. N Engl J Med 1998;339: Geier A, Wagner M, Dietrich CG, Trauner M. Principles of hepatic organic anion transporter regulation during cholestasis, inflammation and liver regeneration. Biochim Biophys Acta 2007;1773: Kullak-Ublick GA, Stieger B, Meier PJ. Enterohepatic bile salt transporters in normal physiology and liver disease. Gastroenterology 2004;126: Lazaridis KN, Strazzabosco M, LaRusso NF. The cholangiopathies: disorders of biliary epithelia. Gastroenterology 2004;127: Fava G, Glaser S, Francis H, Alpini G. The immunophysiology of biliary epithelium. Semin Liver Dis 2005;25: O'Mahony CA, Vierling JM. Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis 2006;26: Gershwin ME, Mackay IR. The causes of primary biliary cirrhosis: convenient and inconvenient truths. Hepatology 2008;47: Trauner M, Boyer JL. Bile salt transporters: molecular characterization, function, and regulation. Physiol Rev 2003;83: Lucena JF, Herrero JI, Quiroga J, Sangro B, Garcia-Foncillas J, Zabalegui N, et al. A multidrug resistance 3 gene mutation causing cholelithiasis, cholestasis of pregnancy, and adulthood biliary cirrhosis. Gastroenterology 2003;124: Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000;33: Lang C, Meier Y, Stieger B, Beuers U, Lang T, Kerb R, et al. Mutations and polymorphisms in the bile salt export pump and the multidrug resistance protein 3 associated with drug-induced liver injury. Pharmacogenet Genomics 2007;17: Smith AJ, van Helvoort A, van Meer G, Szabo K, Welker E, Szakacs G, et al. MDR3 P-glycoprotein, a phosphatidylcholine translocase, transports several cytotoxic drugs and directly interacts with drugs as judged by interference with nucleotide trapping. J Biol Chem 2000;275: Meier Y, Zodan T, Lang C, Zimmermann R, Kullak-Ublick GA, Meier PJ, et al. Increased susceptibility for intrahepatic cholestasis of pregnancy and contraceptive-induced cholestasis in carriers of the 1331T>C polymorphism in the bile salt export pump. World J Gastroenterol 2008;14: Dixon PH, van Mil S, Chambers J, Strautnieks S, Thompson R, Lammert F, et al. Contribution of variant alleles of ABCB11 to susceptibility to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut 2009;58: Meng LJ, Reyes H, Palma J, Hernandez I, Ribalta J, Sjovall J. Profiles of bile acids and progesterone metabolites in the urine and serum of women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 1997;27: Vallejo M, Briz O, Serrano MA, Monte MJ, Marin JJ. Potential role of trans-inhibition of the bile salt export pump by progesterone metabolites in the etiopathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 2006;44: Keitel V, Vogt C, Haussinger D, Kubitz R. Combined mutations of canalicular transporter proteins cause severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2006;131: Ohlinger W, Dinges HP, Zatloukal K, Mair S, Gollowitsch F,Denk H. Immunohistochemical detection of tumor necrosis factor-alpha, other cytokines and adhesion molecules in human livers with alcoholic hepatitis. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1993;423: Wang YD, Chen WD, Wang M, Yu D, Forman BM, Huang W. Farnesoid X receptor antagonizes nuclear factor kappab in hepatic inflammatory response. Hepatology 2008;48: Zhou C, Tabb MM, Nelson EL, Grun F, Verma S, Sadatrafiei A, et al. Mutual repression between steroid and xenobiotic receptor and NF-kappaB signaling pathways links xenobiotic metabolism and inflammation. J Clin Invest 2006;116: Bolder U, Ton-Nu HT, Schteingart CD, Frick E, Hofmann AF. Hepatocyte transport of bile acids and organic anions in endotoxemic rats: impaired uptake and secretion. Gastroenterology 1997;112: Stieger B, Fattinger K, Madon J, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. Drug- and estrogen-induced cholestasis trough inhibition of the paepatocellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver. Gastroenterology 2000;118: Fattinger K, Funk C, Pantze M, Weber C, Reichen J, Stieger B, et al. The endothelin antagonist bosentan inhibits the canalicular bile salt export pump: a potential mechanism for hepatic adverse reactions. Clin Pharmacol Ther 2001;69: Funk C, Ponelle C, Scheuermann G, Pantze M. Cholestatic potential of troglitazone as a possible factor contributing to troglitazone-induced hepatotoxicity: in vivo and in vitro interaction at the canalicular bile salt export pump (Bsep) in the rat. Mol Pharmacol 2001;59:

12

13 Kolestazl hastaya yaklafl m Prof. Dr. Sema Aydo du Tan mlama Safra yap m ve ekskresyonu karaci erin en temel fonksiyonlar ndan biridir. Safra içerik olarak safra tuzlar (%41), konjuge (direk) bilirubin (%1), kolesterol (%3), fosfolipidler (%17), proteinler (%7), su ve elektrolitlerden (%31) oluflur. Ayr ca baz hormon ve ilaçlar için de önemli bir at l m yoludur. Safra yap m (intrahepatik tip) veya ekskresyonunun (t kanma tipi) azalmas yla oluflan patolojik süreç KOLESTAZ olarak tan mlanmaktad r. Kolestaz bir hastal k ad de ildir. Çok farkl karaci er hastal klar n n önemli bir klinik belirtisidir. Safra asitlerinin hepatosite al nd sinusoidal membrandan, ba rsa a ulaflt klar son nokta, duodenum ampulla Vater'i aras nda yer alan sorunlarla iliflkilidir (Resim-1). Biyokimyasal olarak direk bilirubin seviyesinin 2 mg/dl'nin üzerinde veya total bilirubinin %20'sinden fazlas olmas durumudur ve miks hiperbilirubinemi ile karakterizedir. Her türlü sar l k tablosu sadece total bilirubin ile de il, total ve direk bilirubinle birlikte de erlendirilmelidir. Kolestaz klinik olarak skleralarda sar l k (subikter, ikter), idrar renginde koyulaflma ve d flk renginde aç lma (akolik d flk ) ile tan n r. Barsaktan sterkobilinojen fleklinde at lamayan direk bilirubin böbrekten idrar yoluyla at l r ve d flk renksizleflirken idrar koyulafl r. Bu tabloya giderek hepatomegali, sürecin kronikleflmesiyle biliyer siroz ve sirozun çeflitli komplikasyonlar eklenir. fiekil 1: Safran n yolculu u Bafllang ç: Hepatosit Sinusoidal Membran, Safra Kanalc, Büyük Safra Kanallar, Ortak Kanal, Koledok, Son Durak: Duodenumda Ampulla Vater ve nce Barsak SAFRA OLUfiUMU ve PR MER, SEKONDER SAFRA AS TLER -83-

14 Kolik ve kenodeoksikolik asit primer safra asitleri olarak adland r l r. Kolesterolden sentezlenmeleri nedeniyle kolesterol homeostaz nda önemli rol oynarlar. Safra asit sentezi, son y llarda tan mlanan, nükleer reseptör farnesoid X taraf ndan düzenlenir. Primer karaci er hastal olmaks z n enfeksiyöz, toksik vb. süreçlerin nükleer reseptör farnesoid X ekspresyonunu etkileyerek kolestaza neden oldu u kabul edilmektedir. Mikrozomal, sitozolik ve perokzizomal süreçler sonunda sentezlenen ya da eriyebilir primer safra asitleri taurin ve a rl kl glisinle konjuge edilerek suda eriyebilir hale gelirler. nsanlarda ayr ca fizyolojik ve patolojik süreçlerde çal flan mitokondriyal alternatif sentez yollar da saptanm flt r. fiekil 2: Hepatosit sinusoidal membran safra asit tafl y c lar ve iki hepatosit aras nda yer alan safra kanalc ve tafl y c sistemleri Konjuge safra tuzlar (Na+ ba l safra asitleri) kanalikuler membrandan ATP ba ml BSEP tafl y c sistemi ile safra kanal na geçerler (Resim-2). Bu süreçte, tümü ATP ba ml olmak üzere, fosfolipidler MDR3, konjuge bilirubin MRP2, katyonik organik bileflikler MDR1, anyonik organik bileflikler MOAT tafl y c sistemleri ile safraya geçerler. Küçük safra kanallar nda izotonisiteyi oluflturacak flekilde su, elektrolit ve özellikle HCO3 sal n m ve geri emilim süreçlerinden sonra olgunlaflan safra büyük kanallardan proksimal ince barsa a ulafl r. Duodenuma geçen primer safra tuzlar bakteriyel peptidazlar n etkisi ile sekonder safra asitleri olarak adland r lan deoksikolik ve litokolik aside dönüflürler. Kolik asitten deoksikolik, kenodeoksikolik asitten litokolik asit oluflur. Litokolik asit kolestatik hastal klar n primer safra asididir, di er bir deyiflle karaci ere en toksik safra asididir. Ba rsa a geçen safra asitlerinin %95'i enterohepatik dolafl mla portal ven üzerinden hepatosite geri dönerler ve safra asit sentez düzeyini belirlerler. Enterohepatik dolafl ma girmeyen safra tuzlar n n çok küçük bir k sm sistemik dolafl ma geçerken büyük bir k sm d flk ile at l r. -84-

15 Geçici Neonatal Kolestaz (Fizyolojik Kolestaz) Zaman nda do mufl sa l kl bir yeni do an safra asit metabolizmas ve transportu aç s ndan yeterince olgun de ildir. Serum safra asitleri kolestatik hastal kl bir eriflkinin düzeyindedir ve bu durum geçici neonatal kolestaz veya fizyolojik kolestaz olarak adland r lmaktad r. Fizyolojik kolestaz prematür, düflük do um kilolu veya hastal kl yeni do an bebeklerde daha da belirgindir. Bu durumda sar l k 3-4 aya kadar uzayabilir. Hepatomegalinin düzelmesi ise bir y l bulabilir. Bu bebekler ço unlukla neonatal hepatit olarak yanl fl tan al rlar. Ancak safra asit metabolizmas ve transport sistemlerinin giderek olgulaflmas ile süreç tamamlan r ve bebek tamamen normale döner. Bafllang çta konulmufl ciddi tan lar da geçersizleflir. Fizyolojik Kolestaz Nedenleri Yeni do anda sinusoidal membran n safra asitleri tafl y c protein ekspresyonlar yetersizdir. Bu durum bir yandan safra asitlerinin hepatosite al n m n güçlefltirir, di er yandan da geri kaç fla yol açar. Safra asitlerinin periportal hepatositlerden geri al n m için periportal ve santral ven aras nda olmas gereken lobul içi bas nç fark henüz oluflmam flt r ve safra asit al m yetersiz düzeydedir. leumdan safra asitlerinin aktif geri emilimi de yetersizdir. Jejunumdan ise önemli ölçüde pasif geri emilim vard r. Bu durum ileal emilim düzeyine ba l sinusoidal tafl y c protein ekspresyonunu daha da azalt r. Geri emilimin azalmas hepatositte safra asit sentezinde art fla ve kolestaz n a rlaflmas na neden olur. ntrauterin 12. haftada bafllayan safra asit sentezinde primer safra asitlerinin (kolik ve kenodeoksikolik asit) oran farkl d r ve bu durum yeni do an bebekte de devam eder. Trofik etkili kolik asit düzeyinin düflük olmas safra ak m nda azalmaya yol açar. Sentezin immatüritesi, eriflkin kolestaz nda saptanan, atipik safra asitlerinin ( 3-βhidroksi-5-Δ-kolenoik asit vb.) oluflumuna ve safra asit at l m n n bozulmas na neden olur. Hepatosit içi safra asitlerinin taurin ve glisinle konjugasyonu da yetersizdir. Ayr ca safra asit havuzunun da l m post-natal 5. güne kadar eriflkinin tersidir. Safra asitlerinin %85'inden fazlas hepatositte, sadece %10'u intestinal lümendedir. Bu farkl l k safra at l m n s n rlar. Atipik safra asitlerinin hepatositte birikimi membran ve organel hasar na ve hepatik disfonksiyona neden olur. Parenteral beslenme, hipoksi, sepsis, uzam fl açl k gibi durumlar n da eklenmesi fizyolojik kolestaz n daha da a rlaflmas na ve tan sal sorunlar yaflanmas na yol açar. Tablo 1: Geçici neonatal kolestaz (fizyolojik kolestaz) nedenleri Portal kanla gelen safra asitlerinin hepatosit sinusoidal membran ndan al n m yetersizli i Lobül içi periportal ve santral ven bas nç fark n n yetersiz olmas Safra asit sentezinin kalite ve kantite olarak farkl olmas (atipik safra asitleri) Safra asitlerinin konjugasyon, glukuronidasyon yetersizli i Safra asitlerinin hepatositten seruma geri kaç fl n n fazla olmas Safra asitlerinin hepatositten safra kanal na geçiflinde yetersizlik Safra asit havuzunun küçük ve hepatosit a rl kl olmas Safra kanal nda safra asit konsantrasyonunun düflük olmas Safra asitlerinin ileumdan aktif geri emiliminin yetersiz olmas -85-

16 Kolestaz n Hepatosit Düzeyindeki Etkileri Safra Tuzlar : Kolestaz sonucu ba rsa a at lamayan safra tuzlar bir yandan hepatositte birikirken di er yandan da sinusoidlere ve ard ndan sistemik dolafl ma geçer. Serum safra tuzu düzeyinin art fl H PERKOLEM olarak adland r lmaktad r. Hidrofobik ve güçlü deterjan etkili safra tuzlar n n hücre içinde birikimi, oksidatif stres oluflturarak, hepatositte membran ve organel hasar na yol açar. Hepatosit membran bütünlü ü bozulur, baflta Na+K+ATPaz olmak üzere tafl y c membran proteinleri bask lan r. Serbest radikal oluflumu mikrozomal enzim inhibisyonu ve mitokondriyal permeabilite art fl na yol açar. Mitokondriyal fliflme sonucu oksidatif fosforilizasyon bozulur, sitokrom C sitozol içine kayar ve hepatosit apopitoz ve nekrozu tetiklenir. Hücre iskeleti ve hücre içi veziküler transport bozulur. Safra kanalc membran hasar paralitik tip ileusla safran n kanalc k içinde birikimine yol açar (kanalikular kolestaz). Safra kanalc tafl y c sistemlerinin inhibisyonu safra içeri inde de iflikli e ve hepatotoksisiteye neden olur. Fosfolipidlerin safraya geçememesi biliyer epitelde hasar, periduktuler inflamasyon ve fibrozise yol açar. Sekonder safra asitleri, özellikle litokolik asit, oluflan hasar daha da a rlaflt r r ve hepatik fibrozis oluflumuna katk da bulunur. Safra asitlerinin birikimi yeni safra asit sentezini ve enterohepatik dolafl m azalt r ve sonuçta safra asit havuzu küçülür. Safra tuzu birikimi karaci er d fl nda di er organlar ve biyolojik membranlar da olumsuz etkiler. Ancak en ciddi hasar karaci erde meydana gelir. Eritrosit membran hasar hemolitik anemi ile sonuçlan r. Alt solunum yolu hücre membranlar n n irritasyonu klasik tedaviye dirençli asthma benzeri klini e neden olur. Laboratuvar olarak kanamaya e ilim olmaks z n ciddi burun kanamalar ortaya ç kabilir. Kolesterol: Kolesterolun vücuttan tek at l m yolu safrad r. At lamayan kolesterol hepatositte birikir, hücre membran nda kolesterol art fl na ve membran ifllev bozuklu una yol açar. Daha fazlas sinusoidler üzerinden sistemik dolafl ma geçer, deri, mukoza ve vasküler endotelde kolesterol depozitleri oluflturur. Konjuge Bilirubin: Kolestaz sürecinde, giderek azalmakla birlikte, bilirubin konjugasyonu devam eder. ntrahepatik tip kolestazda safra yap m ve at l m ndaki bozukluklar nedeni ile safraya geçemeyen konjuge bilirubin sinusoidlere reflü olur ve sistemik dolafl ma geçer. T kanma tipi kolestazda ise safra kanalc ndaki safra ve beraberindeki konjuge bilirubin hepatositler aras ndaki s k dokunma bölgelerinin gevflemesi ile bu aral klardan sinusoidlere ve oradan sistemik dolafl ma geçer. Serumda konjuge bilirubin ve özelde delta bilirubin (biliprotein) düzeylerinde art fla neden olur. Kolestazda Etyolojik Nedenler Sorunun Lokalizasyonuna Göre Kolestaz öncelikle karaci er içi ve d fl nedenlere göre s n fland r lmaktad r. Bu bafll klar alt nda anatomik, metabolik, vasküler, infeksiyöz, endokrin, otoimmun, kromozomal, mitokondriyal, toksik ve fulminan zeminde geliflen pek çok hastal k yer almaktad r (Tablo 2). -86-

17 Tablo 2: Tüm çocukluk yafl gruplar nda kolestaz nedenleri KARAC ER DIfiI NEDENLER Biliyer atrezi Neonatal sklerozan kolanjit Koledok kisti Pankreotikodoudenal bileflke anomalileri Koyulaflm fl safra sendromu Maligniteler (hepatoblastom vb) KARAC ER Ç NEDENLER dyopatik Neonatal hepatit Alagille sendromu Nonsendromik intrahepatik safra yollar azl Benign tekrarlay c intrahepatik kolestaz Aagenaes sendromu Konjenital hepatik fibrozis Caroli hastal Mitokondriyal hepatopatiler Di er metabolik hastal klar Alfa-1 antitripsin yetersizli i Kistik fibrozis Hipopituitarizim Konjenital Hipotiroidi Neonatal hemokromatozis Menkes sendromu Hemofagositik lenfohistiositozis Parenteral beslenme kolestaz nfeksiyöz nedenler Sepsis ( YE, gastroenterit) Sifiliz Toksoplazmozis Listeriozis Metabolik Hastal klar Konjenital viral infeksiyonlar Tirozinemi Sitomegalovirus Üre siklus defekti (OTC eksikli i) Herpesvirus Wolman hastal Koksakivirus Niemann-Pick hastal Rubella virus Gaucher hastal Hepatit B virus Galaktozemi Parvovirus B 19 Früktozemi H V 1, 2 Glikojen depo hastal tip IV Safra asit metabolizma bozuklu u Kromozomal hastal klar Zellweger sendromu Trizomi 21 (Down sendromu) PFIC tip 1, 2, 3 Sitrin eksikli i Otoimmun hastal klar Otoimmun hepatit Safra asit transport hastal klar Primer sklerozan kolanjit Rotor sendromu Fulminan Hepatit (HAV,NANBNC, Wilson) Dub n-johnson sendromu Di er Nedenler Vasküler hastal klar Konjenital glikolizasyon defekti Budd-Chiari sendromu fiok, hipoperfüzyon Perinatal asfiksi ntestinal t kan kl k Kardiyak yetersizlik Neonatal lupus Konstrüktif perikardit ARC sendromu (artrogripozis) Not: Ülkemizde en s k görülen hastal klar sar renkle belirtilmifltir. -87-

18 Yafl Grubuna Göre Yafl gruplar na göre öncelikli hastal klar de iflkendir. Biliyer atrezi sadece yeni do an dönemine özgü bir hastal kt r. Baflka hiçbir yafl grubunda görülmez. Metabolik-genetik hastal klar s kl kla süt çocuklu u döneminde ortaya ç kmakla birlikte, genetik ekspresyona ba l olarak, eriflkinler dahil, her yafl grubunda karfl m za gelebilir. Fulminan hepatitler ise, ba fl kl k sisteminin daha güçlü olmas nedeni ile, s kl kla büyük çocuklar n sorunudur. Otoimmun hepatit süt çocuklu u döneminde görülmezken, oyun çocuklu undan itibaren her yaflta, özellikle okul ça ve ergenlik döneminde karfl m za gelmektedir. Eriflkinlerin otoimmün kökenli en önemli hastal klar primer biliyer siroz (karaci er içi küçük safra yollar n tutar) ve primer sklerozan kolanjite (büyük safra yollar n n hastal ) çocuklarda pek rastlanmaz. Çocuklar n otoimmun karaci er hastal hepatosit kökenlidir (otoimmun hepatit). Kronik viral hepatit B, ülkemiz eriflkinlerinin birincil karaci er nakil nedenidir (%70). Çocuklar m zda ise öncelikli viral hastal k fulminan hepatit A'd r (Grafik-1). fiekil 3: Ege ÜTF çocuk karaci er nakil program tan sal da l m (n=158) Genetik Alt Yap ve Co rafyaya Göre Co rafya ve rksal nedenler de etiyolojik önceli in belirlenmesinde önemli rol oynamaktad r. Örne in bat da en önemli karaci er nakil nedenlerinden biri olan alfa-1 antitripsin yetersizli i ülkemiz için önemli bir sorun oluflturmamaktad r (Tablo-3). Ancak ülkemizde akraba evlili i oran n n %14 ( zmir) - 30 (hatta baz yörelerde %50) gibi yüksek bir oranda saptanmas otozomal resesif geçiflli metabolik hastal klar n daha s k görülmesine yol açmaktad r. EgeÜTF Çocuk Karaci er Nakil Program n n 1/5'ini metabolik hastal klar oluflturmaktad r (Grafik-1). Tirozinemi ve galaktozemi ülkemizde süt çocuklu u döneminin en s k rastlanan metabolik hastal klard r. Daha büyük çocuklarda ise Wilson hastal öne ç kmaktad r. Otozomal resesif geçiflli, k smen metabolik hastal k olarak kabul edilen progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC tip1, 2, 3) ülkemizde giderek daha çok tan nmaktad r. Özellikle zaman zaman gözlenen akolik d flk nedeni ile biliyer atrezi ile kar flabilmekte ve çok fliddetli kafl nt lara yol açmas yla di er kolestatik süreçlerden ayr lmaktad r. Alagille sendromu her yafltan tüm intrahepatik kolestazl hastalarda araflt r lmal d r. Ülkemizin endemik guatr bölgesi olmas her türlü hiperbilirubinemide öncelikle konjenital hipotiroidiyi düflünmemizi gerektirmektedir. Bu nedenle total ve direk bilirubin ile birlikte tiroid fonksiyon testleri de rutin olarak de erlendirilmelidir. -88-

19 Ülkemiz ve Neonatal Kolestaz Neonatal kolestaz ay r c tan s nda öncelikle medikal veya cerrahi tedavi olanaklar bulunan hastal klar araflt r lmal d r. Ülkemiz koflullar nda yaflam n ilk 15 gününü aflan tüm miks hiperbilirubinemili bebeklerde öncelikle d fllanmas gereken hastal klar ekstrahepatik biliyer atrezi, galaktozemi, tirozinemi ve konjenital hipotiroididir. Biliyer atrezi: Neonatal kolestaz n ülkemizde ve tüm dünyadaki en s k nedeni, çocukluk ça karaci er nakillerinin de birincil endikasyonu olan ekstrahepatik biliyer atrezidir (Grafik-1). ntrauterin hayatta bafllay p, do umdan sonrada devam eden d fl safra yollar n n ilerleyici sklerozan inflamasyonu ile karakterlidir. Tan da gecikme giderek iç safra yollar n n da obliterasyonuna, sekonder biliyer siroza, tablonun h zla kötüleflmesine ve karaci er naklinin erkenden, bir yafl alt nda yap lmas na neden olacakt r. Normal do um a rl kl ve ilk üç ayda ola an geliflim gösteren kolestazl bebeklerde öncelikle biliyer atrezi düflünülmelidir. Erken tan safra ak m n n yeniden sa land Kasai (portoenterostomi) operasyonun daha siroz geliflmeden uygulanmas n sa layacakt r. Bu nedenle uzam fl sar l kl bebeklerin d flk s, kan incelemelerinden önce, daha ilk muayenede mutlak hekim taraf ndan görülmelidir. Pigmente d flk biliyer atrezi tan s n d fllayacakt r. Ülkemizde gerek pratisyen gerekse de çocuk hekimleri akolik d flk y tan mada yetersiz kalmakta ve biliyer atrezi tan s 7-8. aya kadar gecikebilmektedir. Sonuç olarak; akolik d flk n n gözlendi i her hasta h zla en yak n çocuk hepatoloji merkezine gönderilmelidir. Galaktozemi anne sütünü ile beslenmenin en kesin kontrendikasyonlar ndan biridir. Tirozinemi ise yaflam n ilk günlerinden itibaren proteinden k s tl diyet gerektiren, aksi takdirde sirozdan hepatosellüler kansere kadar ölümcül komplikasyonlara yol açabilen protein metabolizma hastal d r. Konjenital hipotiroidi ise hem indirek hem de miks hiperbilirubinemili ile karfl m za gelebilir. Tan gecikirse ciddi mental gerilik ve boy k sal na neden olur. Bu nedenle yaflam n ilk 15 gününden sonra sar l süren ve miks hiperbilirubinemi saptanan yeni do anlar h zla en yak n çocuk hepatoloji merkezine sevk edilmelidir. Bu aflamada bebe i ilk gören hekimin sadece total bilirubin de il total ve direk bilirubini birlikte istemesi büyük önem tafl maktad r. dyopatik Neonatal Hepatit Neonatal kolestaz ay r c tan s nda 1980'ler öncesi %60-70 oran nda yer alan bu antite günümüzde %15-20'lere gerilemifltir (Tablo-3). Yeni do an karaci erinin her türlü hasara dev hücre oluflumu ile yan t vermesi ve yaflam n ilk 3 ay nda yap lan karaci er biyopsilerinde bu görünümün egemen olmas neonatal dev hücreli hepatit tan s n n yüksek yanl fl pozitifli ini ortaya ç karm flt r. Bugün art k moleküler-genetik tan olanaklar ile biliyoruz ki; bu bafll k alt nda daha önceleri tan namayan primer safra asit sentez hastal klar, progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC), familyal hemofagositik lenfohistiositosiz (FHLH), neonatal sklerozan kolanjit, sendromik veya nonsendromik intrahepatik safra yollar azl, neonatal hemokromatozis, sitrin eksikli i gibi metabolik-genetik hastal klar ve geçici neonatal kolestaz yer almaktad r. Günümüzde var olan tüm tan olanaklar ile adland r lamayan ve özellikle düflük do um kilolu bebeklerde gözlenen neonatal kolestaz n ay r c tan s nda fizyolojik kolestaz ve idyopatik neonatal hepatit öncelikli etiyolojik nedenlerdir. -89-

20 Tablo 3: USA ve EGEÜTF verilerine göre neonatal kolestaz nedenleri Neonatal Kolestaz Nedenleri USA EGEÜTF (%) (%) Biliyer atrezi Kal tsal kolestatik hast. (PFIC. Alagille send.) Metabolik kolestatik hastal klar dyopatik neonatal hepatit Alfa-1 antitripsin eksikli i 10 1 TORCH enfeksiyonlar 5 4 Di er kolestatik hastal klar (FHLH, TPN vb.) 3 Kolestazda Klinik Bulgular Kolestaz n Birincil Klinik Bulgular : Üç ana bafll kta toplan r: 1. Öncelikle deri ve mukozalarda, total bilirubin 2-5 mg/dl'nin üstüne ç kt nda skleralarda belirginleflen ve ço unlukla ilk fark edilen bulgulardan biri olan sar l k 2. Direk bilirubin at l m na ba l koyu çay rengi idrar (ilk fark edilen di er bir bulgu) 3. Safran n ba rsa a geçemedi i durumlarda soluk, camc macunu renginde d flk lama. Etiyolojik neden ve kolestaz n kronikleflmesi 3 ana klinik bulgu d fl nda daha farkl ve zengin klinik belirtilerin ortaya ç kmas na yol açar. Di er Klinik Bulgular: Yeni do an kolestaz nda huzursuzluk, beslenme güçlü ü, kusma ve hatta konvülsiyon gibi belirtiler tirozinemi, galaktozemi vb. metabolik hastal klar veya jeneralize infeksiyonu (sepsis, YE, ürosepsis) iflaret edebilir. fiekil 4. Alagille sendromlu bebekler ve kelebek vertebra -90-

21 Genifl al n, gözlerin ayr k ve derinde lokalizasyonu, küçük alt çene ile birlikte vertebral (kelebek vertebra), kardiyak anomaliler (VSD, periferik pulmoner stenoz) Alagille sendromunu düflündürür (Resim-3). Ailesel intrahepatik kolestaz n önemli nedenlerinden biri olan bu sendrom Jagged 1 gen defektine ba l sendromik safra duraklamas ile karakterizedir. Genetik geçiflin otozomal dominant veya X'e ba l olabilece i düflünülmektedir. Di er dismorfik bulgular kromozomal anomalileri iflaret edebilir (trizomi 18, 21). Organomegali Kolestaz n en standart bulgular ndan biridir. Öncelikle hepatomegali geliflir. Kolestatik sürecin kronikleflmesi giderek siroza, portal hipertansiyona ve splenomegaliye neden olur. Metabolikgenetik hastal klar portal hipertansiyon olmaks z n normalden biraz daha sert karaci er ve dalak büyüklü üne neden olabilir. Biliyer atrezi ise yaflam n ilk iki ay içinde geliflen sekonder biliyer siroz nedeniyle oldukça sert, kenar düzensiz, yüzeyi pürtüklü, di er tüm kolestaz nedenlerinden daha ciddi hepatomegaliye yol açar. Geçici neonatal kolestaz normal k vamda, düzgün kenarl hepatomegali ile karfl m za gelir. Tüm bu klinik bulgular kesin tan için di er laboratuvar verileri ile birlikte yorumlanmal d r. Kafl nt Kronik intra ve ektrahepatik kolestaz n s k rastlanan ve yaflam konforunu en fazla bozan belirtilerinden biridir. fiiddeti günlük aktiviteyi etkilemeyen düzeylerden, gece uyutmayan, intihara yol açabilecek düzeylere kadar de iflir. Nas l olufltu u tam bilinmemekle birlikte, myelinize olmam fl subepidermal serbest sinir uçlar n n hiperkolemi (serum safra tuzu art fl ) sonucu uyar lmas en sorumlu mekanizma olarak kabul edilmektedir. Son y llarda santral nörojenik mekanizmalar ve opioid reseptör sistemleri üzerinde çal fl lmaktad r. Kolestazda opioid reseptör düzeyleri azal r ve methionin enkefalin, lösin gibi kan-beyin bariyerini geçebilen endojen opioidlerin serum düzeyleri yükselir. Preliminer çal flmalar antihistaminiklere yan ts z kolestaz kafl nt s nda naloksan, nalmefen gibi opioid reseptör antagonistlerinin tedavi edici etkilerini ortaya koymaktad r. Bu veriler, periferik a r n n aferent yolu opioid reseptörlerinin uyar lmas nda safra tuzlar n n etkisini de ortaya koymaktad r. fiekil 5: Kronik kafl nt l hastalarda ekskoriasyon ve likenifikasyon -91-

22 Kafl nt deride ekskoriasyonlar, ikincil enfeksiyonlar, uyku bozuklu u, dikkat eksikli i, okul baflar s nda düflüklük, hiperkinezi ile enerji kayb ve giderek malnütrisyon geliflimi gibi yan etkilere sahiptir. Kronik kafl nt eller, ayaklar, kafl nan bölgelerde derinin kal nlaflmas na (likenifikasyon), vitiligo benzeri lokal renk aç lmalar na neden olur (Resim-4). Çocukluk ça kolestatik hastal klar içinde en fazla kafl nt ya yol açanlar, serum total/direk bilirubin düzeylerinden ba ms z olarak Alagille sendromu ve PFIC tipleridir. Baz biliyer atrezili hastalarda da yüksek serum total/direk bilirubin düzeylerinde kafl nt ortaya ç kabilmektedir. Tüm dekompanze sirozlu hastalarda total bilirubin düzeylerinin mg/dl gibi çok yüksek düzeylere ulaflmas, her türlü t bbi tedaviye dirençli ciddi kafl nt ya neden olmaktad r. Hiperlipidemi Kolesterol safra tuzu sentezinin ana metabolitidir ve vücuttan sadece safra yolu ile at lmaktad r. Kolestaz nedeni ile safra tuzu sentezi azal r, kolesterolun metabolik y k m veya ekskresyonu bozulur. Bu nedenlerle hiperkolesterolemi ço u kolestatik sürecin tipik biyokimyasal bulgusudur. Kolestazda ço unlukla lipoprotein-x olarak adland r lan formda bulunmaktad r. Serum düzeyleri mg/dl'ye kadar yükselebilir ve kardiyovasküler hastal k riski oluflabilir. Özellikle Alagille sendromlulularda bu risk daha belirgindir. Tedavide kolestramin etkisizdir, di er lipid düflürücüler de hepatotoksisite nedeniyle önerilmez. Kesin çözüm primer hastal n tedavisi ile olanakl d r. Ksantomlar Safra ak m n n bozulmas, kolesterol baflta olmak üzere, tüm safra bileflenlerinin sistemik dolafl ma kaçmas na ve serum lipoprotein, kolesterol düzeylerinin yükselmesine neden olur. Plazma fosfolipid düzeyinin art fl hepatositte kolesterol sentezini uyar r. Lesitin-kolesterol açiltransferaz aktivitesinin düflmesi de hiperkolesterolemiye katk da bulunur. Sistemik dolafl ma geçen kolesterol dermiste depolan r. Özellikle eklem yüzlerini tutan bu depozitler ksantom olarak adland r l r (Resim-5). T kay c tip kolestazda daha s kt r ve 1-2 ay gibi k sa sürede ortaya ç kabilir. Bu depozitler ayn zamanda müköz membranlar ve arter duvarlar na da yerleflir. Bu nedenle uzam fl kolestazl çocuklar ateroskleroz riski alt ndad r. fiekil 6: Dizlerde ve gluteuslar aras nda ksantom plaklar (kolesterol depozitleri) -92-

23 Bitkinlik, Halsizlik ve Kronik Anselopati Safra ile at lmas gereken moleküllerin barsak yerine sistemik dolafl ma geçmesi ve giderek karaci erin detoksifikasyon fonksiyonunun bozulmas toksik bir tabloya neden olur. Halsizlik, bitkinlik ve kronik ansefalopati bu tablonun en önemli bulgular d r. Kolestatik hastalar n %80'ine yak n n ilgilendiren bitkinlik, halsizlik kronik hastal k süreci ile aç klanamamaktad r. Kolestaz n sebep oldu u santral sinir sistemi opioid tonus art fl ve nörotransmisyon bozukluklar di er sorumlu mekanizmalard r. Hipotalamo-hipofizo-adrenal aks ve serotonin yola n n fonksiyonel bozukluklar da toksik tablonun di er sorumlular d r. Ayr ca kronik kafl nt n n sebep oldu u uykusuzluk, kronik hastal k anemisi ve malnütrisyonda halsizlik ve bitkinli e katk da bulunmaktad r. Kolestazl çocu un oyundan vazgeçerek yata na dönmesi, günün büyük k sm n uyuyarak geçirmesi bitkinlik, halsizlik ve toksik ansefalopatinin en önemli göstergeleridir. Kronik ansefalopati bebeklik döneminden itibaren her yaflta görülebilir. Ancak bebeklikte bu tablonun saptanmas güçtür ve ciddi klinik deneyim gerektirmektedir. Büyük çocuklarda dikkat eksikli i, konsantrasyon güçlü ü, okul baflar s nda gerileme, anlama ve yorumlama sorunlar ile karfl m za gelebilmektedir. Geliflme Gerili i Kronik kolestaz n ana klinik bulgular ndan biridir. Ya ve ya da eriyen vitaminlerin emilim bozuklu u, ifltahs zl k, ya kayb n en aza indirebilecek diyet program n n yoklu u en önemli sorumlulard r. Sindirilmeyen ve emilemeyen ya lar kolonda kolonik sekresyon ve ishale neden olurken, kalori kayb na da yol açar. Ayr ca primer hastal n oluflturdu u hiperkatabolik süreç protein ve kalori gereksinimini art r r. Bu gereksinimlerin yeterince karfl lanamamas önce kilo kayb ile akut malnütrisyona, giderek kronik malnütrisyona ve boy k sal na neden olur. Bilim Dal m z n bir çal flmas nda sirotik hastalarda malnütrisyon oran %66.6 olarak saptanm flt r. Karaci er önemli bir endokrin organ olarak büyüme hormonunun anabolik çal flanlar IGF-1 ve IGF-BP1,2,3'ün sentez yeridir. Son dönem kolestatik hastalarda protein sentez kusuru sonucu IGF-1 ve IGF-BP sentezleri azalmakta ve yan t olarak büyüme hormon düzeyleri yükselmektedir. Sonuçta büyüme hormon direnci oluflmakta, büyüme paterni ve vücut kompozisyonu bozulmaktad r. Ayr ca beyin büyümesi, mental geliflim ve biliflsel fonksiyonlarda olumsuz etkilenebilmektedir. Osteoporoz ntestinal lümende safra yetersizli i emilemeyen ya lar n at l m na ve parlak, soluk renkte ya l d flk lamaya neden olur. Ciddi ya malabsorpsiyonu emilemeyen ya lar n ince barsak lümenindeki kalsiyumu ba lamalar na ve kalsiyum sabunlar oluflumuna yol açar. Sonuçta soluk renkte ve daha sert bir d flk lama ortaya ç kar. Giderek vitamin D ve kalsiyum emilim bozukluklar osteopeni veya rahitise, süreç uygun tedavilerle kontrol alt na al namazsa ciddi osteoporoza neden olur. Ya malabsorpsiyonunun minimuma indirebilmesi gündelik diyette yer alan uzun zincirli ya asitlerine, intestinal emilim için safra tuzu gerektirmeyen orta zincirli ya asitlerinin eklenmesi ile olanakl d r. Ya da Eriyen Vitamin Eksiklikleri Vitamin A,D,E,K'n n intestinal emilimi için safra asitleri mutlak gereklidir. Kolestatik hastalarda yeterli destek sa lanmazsa 4-12 ay içinde biyokimyasal ve klinik olarak vitamin eksiklikleri ortaya ç kar. Kolestatik süreçte en s k rastlanan vitamin E eksikli idir (%50-75). Bunu %60 s kl kla vitamin D, %35-70 oran nda vitamin A ve en düflük oranda da (%25) vitamin K eksiklikleri izler. -93-