T P II D ABET N ETYOPATOGENEZ

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Diabetes Mellitus Sempozyumu Aral k 1997, stanbul, s T P II D ABET N ETYOPATOGENEZ Prof. Dr. Hasan lkova Tip II diabet insülinin periferik etkisinde ve insülinin pankreas beta hücrelerinden salg lan fl nda bozukluklarla seyreden ve toplumda s k rastlanan endokrin bir hastal kt r. 1 Epidemiyolojik çal flmalar, ülkemizin bir diabet haritas tümüyle ç kar lmam fl olsa da bu hastal n s kl n n eriflkin nüfusta %5-6 civar nda oldu unu göstermektedir. 2 Hastal n önceleri tek gen anormalli ine ba l oldu u düflünülmüfl, ancak bozuklu un birden fazla gene ba l olarak ortaya ç kt kan s na var lm flt r. Yemek yedikten sonra vücudumuzdaki total glukoz kullan m n n büyük k sm insüline ba ml olmayan dokular taraf ndan (beyin %50, gastrointestinal sistem %25) gerçeklefltirilir. Geriye kalan %25 lik bölüm ise baflta kas dokusu olmak üzere insüline ba ml dokular taraf ndan kullan l r. Glukoz al m n veya infüzyonunu takiben plazma glukoz düzeyindeki yükselmeye yan t olarak pankreas beta hücresinden insülin sekresyonu artarak bir yandan oluflan hiperinsülinemi ve hiperglisemi karaci er, barsak ve periferik dokularda glukoz al m n art r rken, di er yandan da karaci er glukoz üretimini bask alt na al r. Bu özet metabolizma dengesine göre insülinin yap l p salg land β hücresi düzeyinde, insülinin etki etti i kas dokusu ve karaci erde herhangi bir bozukluk söz konusu oldu unda glukoz entolerans - n n geliflece i aflikard r. SA LIKLI B REYLERDE NORMAL GLUKOZ TOLERANSININ SÜRDÜRÜLMES NDE SORUMLU FAKTÖRLER 1. nsülin sekresyonu 2. Dokulardaki glukoz al m Periferik (kas, ya dokular ) Karaci er Barsaklar 3. Karaci er glukoz üretiminin bask lanmas 29

2 LKOVA, H Tip II diabetin tüm bulgular yla oluflmas iki major defektin yani insülin direncinin ve β hücresi fonksiyonunun bozuklu unun birlikte geliflmesiyle gerçekleflir. Tip II Diabet insidans n n çok yüksek oldu u toplumlarda (Amerika yerlileri, Meksika kökenli Amerikal lar) ilk saptanan bozukluk erken dönemde insülin duyars zl d r. Beta hücresi kan glukoz ayar n sa layabilecek düzeyde insülin salg layamad anda açl k kan glukoz düzeyi yükselecek ve diabet yerleflecektir. Bu anlat lan genelde fliflman Tip II diabetli insanlar için do rudur. Bunun yan s ra baz Tip II diabetli hastalarda ilk bozukluk β hücresi düzeyinde olup hastal k kendini bafllang çta bir insülin sekresyonu bozuklu u olarak gösterir ve insülin direnci daha sonra tabloya eklenecektir. Baz durumlarda insülin sekresyonundaki bozukluk o denli a r olabilir ki diabet insülin direnci olmaks z n da geliflebilir. Bu kifliler genellikle zay ft rlar. Diabetli kiflilerde yaklafl k %10 oran nda yavafl ilerleyen Tip I diabet olabilece i için Tip II diabet gibi görünebilen Tip I diabeti ay rmak için kanda adac k hücresine ve GAD a karfl antikorlar ölçmek çok önemlidir. T P II D ABETTE NSÜL N SEKRESYONU Açl k insülin düzeyleri ile açl k glukoz düzeyleri aras nda biraz karmafl k bir iliflki mevcuttur. Bu iliflki grafikte ters bir U harfini and r r. Bu e riye De Fronzo ve arkadafllar kalbin Starling e risine benzedi i için pankreas n Starling e risi ad n vermifllerdir. Açl k glukoz düzeyi 80 mg/dl den 140 mg/dl ye yükseldi inde açl k plazma insülin düzeyinde de buna paralel sürekli bir yükselme söz konusudur. nsülinin bazal düzeyindeki bu art fl glukoz düzeyindeki art fla paralel olarak geliflen, bir anlamda glukoz dengesini korumaya yönelik adaptasyon mekanizmas d r. Ancak açl k glukozu 140 mg/dl yi geçti inde β hücresi art k yüksek insülin sekresyonunu koruyamaz ve açl k glukozunun daha da artmas yla giderek düfler. Açl k hiperglisemisi ile birlikte bazal insülin düzeyinin yüksek olmas ileri derecede bir insülin direnci varl n gösterir. GLUKOZ ALIMI LE UYARILAN NSÜL N SEKRESYONU H PER NSÜL NEM LE B RL KTE OLAN T P II D ABET Yap lm fl olan tüm çal flmalarda Tip II diabetin bafllang c nda en erken saptanan anormallik açl kta ve glukoz ile uyar lan insülin sekresyonunda art fl olarak gösterilmifltir. Bunun yan s ra insülin duyars zl nda azalma da mevcuttur. Zaman içinde artm fl olarak sürdürülen insülin sekresyonu art k sürdürelemez ve Starling e risinin inen kolu üzerinde yer al nmaya bafllar. Bu 30

3 T P II D ABET N PATOGENEZ konudaki bütün çal flmalar hiperinsülineminin glukoz tolerans bozuklu unun ortaya ç k fl ndan önce bafllad n göstermektedir. Ancak bu çal flmalarda Tip II diabetin de β hücresi bozuklu u olmaks z n ortaya ç kmad n da göstermifltir. H PO NSÜL NEM LE B RL KTE T P II D ABET Yap lm fl olan çal flmalardan al nan sonuçlar n hemen bir ço u hiperinsülineminin Tip II diabetin ortaya ç kmas ndan önce saptanan bozukluk oldu unu göstermesine karfl n baz çal flmalar insülin duyars zl ile veya onsuz olarak Tip II diabetin mutlak insülin eksikli i ile ortaya ç kt n göstermifltir. Bu hastalara en güzel örnek MODY tip diabeti (Maturity Onset Diabetes of the Young) olan hastalard r. Bunlar ailesel geçifli otosomal dominant olan, erken yaflta bafllayan, hafif-orta derecede açl k hiperglisemisi ve bozuk insülin sekresyonu ile karakterize Tip II diabetli hastalard r. ERKEN FAZ NSÜL N SEKRESYONU nsanlarda ve hayvanlarda insülinin iki fazl salg land bilinmektedir. Bu glukoz art fl na yan t olarak ilk on dakika süresinde oluflan erken bir insülin boflalmas ve onu izleyen dönemde glukoz uyar s varl boyunca süren, yavafl art fl gösteren ikinci faz bir insülin sekresyonu fleklindedir. Tip II diabet oluflan insanlarda ilk saptanan de iflim erken dönem insülin sekresyonunun kayb fleklindedir. Bu kayb n önemli patolojik sonuçlar olmaktad r. Çünkü erken faz insülin sekresyonu karaci er baflta olmak üzere insülinin hedef dokular n bir anlamda ayarlamaktad r. Ancak bu bozukluk açl k kan glukozu mg/dl ye yükselene dek oluflmaz. Bunun yan s ra s k metabolik kontrolün erken faz insülin sekresyonundaki bu bozuklu u k smen düzeltti i gösterilmifltir. Bu bulgular da en az ndan bu bozuklu un k smen glukoz toksisitesine veya lipid toksisitesine ba l olarak edinsel oldu unu göstermektedir. PULSAT L NSÜL N SEKRESYONU nsülin insanlarda ve hayvanlarda pulsasyonlar fleklinde salg lanmaktad r. Normal insanlarda bu salg lanma 5-15 dakikal k aralarla oluflan pulsasyonlar fleklindedir. Yap lm fl çal flmalardan al nan sonuçlar pulsatil insülin uygulamas n n sürekli uygulamadan daha etkili oldu unu göstermifltir. Son y llarda birçok çal flma Tip II diabetlilerin akrabalar nda ve bozuk glukoz tolerans gösterenlerde bu insülin sekresyon fleklinin bozuldu unu göstermektedir. 31

4 LKOVA, H T P II D ABETTE NSÜL N EKS KL N N ET YOLOJ S Beta hücresinin kitlesi β hücrelerinin say s pankreas taraf ndan salg lanan insülin miktar n belirleyen bir faktördür. Çal flmalar n ço u uzun süreli Tip II diabetlilerde β hücre kitlesinin %20-40 oran nda azald n göstermektedir. Bu hastalar n adac klar morfolojik olarak normal bulunmufl ve insulitis saptanmam flt r. β hücresindeki bu azalman n nedeni bilinmemektedir. Düflük do um a rl Düflük do um a rl ile ilerki y llarda Tip II diabetin veya glukoz tolerans bozuklu unun iliflkisi oldu u gösterilmifltir. Hales ve arkadafllar taraf ndan yap lm fl bir çal flmada tip 2 diabetli erkeklerin diabetik olmayanlara göre ortalama 0.3 kg daha düflük a rl kta do duklar, daha yüksek plasenta/beden a rl oran na, daha düflük bafl çevresine ve daha düflük ponderal indekse (beden a rl /boy) sahip olduklar gösterilmifltir. Gebelik s ras ndaki olumsuz çevre koflullar n n neden oldu u fetus malnutrisyonunun hem insülin duyars zl hem de β hücresinin geliflimine, dolay s yla kitlesine olumsuz etkileri oldu u san lmaktad r. Glukoz toksisitesi nsülin sekresyonu bozuklu undaki en önemli edinsel faktör glukozun kendisinin β hücresi üzerine olumsuz etkisidir. Buna en çarp c delil s k metabolik kontrolün insülin sekresyonu bozuklu unu düzeltti ini gösteren çal flmalard r. Bu nedenden dolay hiperglisemi art k yanl zca diabetin bir belirtisi, bir laboratuvar parametresi olarak görülmeyip bir patojenetik faktör olarak ele al nmal l d r. Bu patojenetik faktör diabetin ortaya ilk ç kmas nda rol almasa da ilerlemesinde, metabolik ayar n daha da kötüleflmesinde çok önemli rol almaktad r. Lipid toksisitesi nsülin sentezi ve sekresyonunun uyar lmas yanl zca glukozun β hücresi içine girmesi de il, ayn zamanda metabolizmas ile oluflan bir olaylar zinciridir. Glukoz GLUT 2 ad n verilen glukoz transport molekülü arac l ile β hücresine girer girmez G6P (glukoz 6 fosfat) a dönüflür. β hücresinde heksokinaz (HK-1) bulunmas na karfl n glukokinaz glukozun G6P a fosforilasyonunda yer alan major enzimdir ve birçok özelli i nedeni ile de insülin sekresyonu için β hücresinde bir pacemaker veya glukoz alg lay c olarak görev yapar. Glukozun β hücresindeki akibeti glukoliz yönüyle metabolizmas - 32

5 T P II D ABET N PATOGENEZ d r. %10 dan daha az oranda glukoz pentoz fosfat metabolik yoluna girer. β hücresindeki uzun zincirli serbet ya asidi CoA (Acyl-CoA) esterleri normalde insülin sekresyonunun bafllamas nda önemli rol oynamaktad rlar. Hiperglisemi oldu unda sitoplazmadaki serbest ya asidi esterlerinin mitokondriuma geçiflini sa layan karnitin palmitoil transferaz 1 enzimi inhibe oldu undan bu geçifl olmamakta ve serbest ya asidi esterleri β hücresi sitoplazmas nda birikmektedirler. Bu birikim de insülin sekresyonunu uyarmaktad r. Glukoz metabolizmas s ras nda oluflan malonil Ko-A bu enzimin ihbisyonunu sa layan ara maddedir. Ancak serbest ya asitleri ve yüksek glukoz düzeylerine kronik olarak maruz kalan β hücresinde yukar da insülin sekresyonunu uyaran olay n yavafllamas n hatta inhibisyonuna neden olabilir. T P II D ABETTE NSÜL N DUYARLILI I Tip II diabetin oluflmas nda insülin direncinin çok önemli bir patojenetik faktör oldu unu hemen tüm çal flmalar göstermektedir. Ancak insüline dirençten sorumlu olan dokular birden fazlad r ve birbirinden farkl özellikler tafl maktad rlar. Örne in bazal durumda (açl k) karaci er insüline direncin merkezini oluflturur ve karaci er glukoz üretimi de bunun göstergesidir. Glukoz al m sonras ise hem çevre dokular n (kas) düflük glukoz kullan m hem de bunun yan s ra karaci er glukoz kullan m n n yetersiz inhibisyonu insülin direncinin sonucudur. NSÜL N D RENC N N HÜCRESEL MEKAN ZMALARI 1. nsülin reseptörü/insülin reseptörü tirozin kinaz nsülin reseptörünün α-sub ünitesi hücre yüzeyinde insülinin ba land yer olarak görev yaparken içeri bakan β-subünitesi tirozin kinaz aktivitesi ile insülin etkisini iletir. Bu enzimin olmad ve bozuk oldu u durumlarda insülinin metabolik etkileri oluflamaz. 2. nsülin reseptörü sinyal iletimi Çok karmafl k olan bu sistem içinde yer alan (insulin receptor substrate-1) IRS-1, (phosphatidyl inositol 3-kinase) PI3-kinaz ve baz di er proteinlerin eksikli inin gösterildi i durumlarda insülinin metabolik etkileri yarafllamakta ya da inhibe olmaktad r. 33

6 LKOVA, H 3. nsülin reseptörü mutasyonlar 4. Glukoz transportu Hücrelerde glukoz glukoz transporter ad verilen ve GLUT olarak gösterilen protein yap s ndaki moleküller arac l ile tafl nmaktad rlar. Bu moleküller de iflik dokularda birbirinden farkl yap dad rlar. Beyin, eritrosit gibi dokulardaki GLUT 1 glukoza ba ml olarak ifllev görürken ya ve kas dokusundaki GLUT 4 insüline ba ml d r. Karaci erde ve β hücresindeki GLUT 2 ise glukoz alg lay c olarak görev yapar. Tip II diabetli hastalarda kas ve ya dokusundaki GLUT 4 moleküllerinin hem say s n n azald hem de ifllevlerinin bozuldu u gösterilmifltir. Bu glukozun toksik etkisi ile edinsel bir flekilde olabildi i gibi yap lm fl olan taramalarda çok az say da GLUT 4 için gen mutasyonu saptanm flt r. Do al olarak Tip II diabette insülin direncini GLUT 4 gen mutasyonuna ba lamak olanaks zd r. Ancak glukoz transporterin intrensek aktivitesindeki defekte ba l olabilir. 5. Glukoz fosforilasyonundaki bozukluklar 6. Glikojen sentezindeki bozukluklar Glukoliz ve glikojen sentezi glukozun kullan m yollar d r. Glikojen sentezinde ifllev gören glikojen sentetaz enzimi aktivitesi Tip II diabetliler ve insülin direnci olan glukoz tolerans normal kiflilerde oldukça bozulmufltur. 34