B Kısa Ürün Bilgileri

Transkript

1 B Kısa Ürün Bilgileri 1. Farmasötik ürünün adı : RİBASPHERE TM TABLET Etkin madde: Ribavirin 2. Kalitatif ve kantitatif bileşimi : 1 Ribasphere Tablet 600 mg aşağıdakileri içerir: Madde adı Birim formül (mg/tablet) Referans 600 mg ÇEKİRDEK Ribavirin 600,00 USP, DMF, No Mikrokristalize selüloz 126,57 NF Laktoz monohidrat 45,00 NF Kroskarmeloz sodyum 38,25 NF Povidon, K ,00 NF Saf su a USP Magnezyum stearat 6,18 NF TOPLAM 825,00 - FİLM KAPLAMA 24,75 Opadry II Blue 85 F90623 b Saf su a USP Karnauba mumu 0,103 NF TOPLAM 849,853 a Kurutma işlemi sırasında uzaklaştırılır. b Kalitatif formül: Polivinil alkol, titanyum dioksit, polietilen glikol 3350, talk ve FD&C Mavi #2 (Parlak mavi FCF alüminyum lak) 3. Farmasötik formu: Film Tablet 1

2 4. Klinik veriler: 4.1. Terapötik endikasyonları: 18 yaş ve üzerinde, kompanse karaciğer hastalığı olan ve naiv (daha önce interferon alfa tedavisi almamış olan) hastalarda kronik hepatit C tedavisinde veya alfa interferon tedavisinin ardından hastalığın yeniden nüksettiği hastalarda, interferon alfa enjeksiyonu ile kombine halde kullanılır. Kompanse karaciğer hastalığı ve siroz hikayesi olan hastalarda etkinliği kanıtlanmıştır (Child-Pugh A Sınıfı) Dozaj ve uygulama: Günde iki kez toplam mg olarak uygulanır. Doz hastanın temel hastalık karakteri (genotip gibi), tedaviye cevap ve dozun tolere edilebilirliğine bağlı olarak bireyselleştirilmelidir. Önerilen dozlar Tablo 4 de verilmiştir. Ribavirin ve interferon ile daha önce tedavi görmemiş hastalarda önerilen tedavi süresi haftadır. Klinik çalışmalarda hastalara ribavirin yemekler ile birlikte verildiğinden RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) in yemeklerle birlikte alınması önerilir. Tablo 4 İnterferon alfa ve RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) için dozlama önerileri Peginterferon alfa-2a RİBASPHERE TM (Ribavirin Tedavi Genotip Dozu Tablet) Dozu Süresi Genotip <75 kg = 1000 mg 48 hafta 180 µg 1, 4 75 kg = 1200 mg 48 hafta Genotip 180 µg 800 mg 24 hafta 2, 3 2

3 Doz Modifikasyonları RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet)/interferon alfa kombine tedavisi sırasında ciddi yan etkiler ya da laboratuar değerlerinde anormallikler gözlenirse, yan etkiler hafifleyene kadar doz modifiye edilmeli veya kesilmelidir. Kalp hastalığı geçirmiş olan hastalarda ribavirin kullanılırken dikkat edilmelidir. Hastalar tedavi öncesi değerlendirilmeli ve tedavi süresince izlenmelidirler. Kardiyovasküler durumda herhangi bir kötüleşme gözlendiğinde tedavi kesilmelidir. Tablo 2 RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) Dozaj Modifikasyonları Doz Azaltılmalı Günlük doz: 600 mg* Doz Kesilmeli Hemoglobin (Kardiyak hikaye yok) < 10 g/dl < 8,5 g/dl Tedavi süresince herhangi Hemoglobin Dozun düşürülmesinden 4 bir 4 haftalık periyotta 2 (Kardiyak hikaye var) hafta sonra < 12 g/dl g/dl düşüş * Sabahları 1 akşamları 2 adet 200 mg RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) Böbrek Yetmezliği: Ribavirin kreatininin klerensi 50 ml/dak nın altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. 3

4 4.3. Kontrendikasyonlar: RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet), ribavirin veya tabletin herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir. Geçmişinde ağır veya anstabil kalp yetmezliği olan hastalar ribavirin ile tedavi edilmemelidir. RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) fetüste anomali ve/veya ölüme neden olabilir. Ribavirin tedavisi gebe kadınlarda ve gebe kadınların eşlerinde kontrendikedir. RİBAVİRİN TEDAVİSİNE, TEDAVİYE BAŞLANMASI PLANLANAN TARİHTEN HEMEN ÖNCE YAPILAN GEBELİK TESTİNİN SONUCUNUN NEGATİF OLDUĞU GÖRÜLMEDEN BAŞLANMAMALIDIR. Ribavirinin çoklu doz yarılanma ömrünün 12 gün olası nedeniyle tedavi sırasında ve tedavinin sonlanmasından sonra 6 ay süreyle ribavirin tedavisi gören kadınlarda gebelikten korunmak amacıyla en az iki etkin kontrasepsiyon yöntemi birlikte kullanılmalıdır. Ribavirin tedavisi süresince ve tedavi sonlandırıldıktan sonra 6 ay süreyle her ay gebelik testi yapılmalıdır. (Bkz. Uyarılar / Önlemler) Emziren kadınlar ribavirin kullanmamalıdırlar. Hemoglobinopatili hastalar (major talasemi, orak hücreli anemi) RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) ile tedavi edilmemelidir. Ciddi hepatik disfonksiyon ya da hepatik dekompensasyon hastaları RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) ile tedavi edilememelidir. Otoimmün hepatit hikayesi olan hastalar RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) ile tedavi edilememelidir. Kreatininin klerensi <50 ml/dak olan hastalar RIBASPHERE TM (Ribavirin tablet) ile tedavi edilmemelidir (Bkz. Uyarılar). Konvansiyonel tedavi ile kontrol edilemeyen, önceden mevcut tiroid hastalığı olanlar RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) ile tedavi edilmemelidir. 4

5 4.4. Özel uyarılar ve özel kullanım tedbirleri: Tek başına ribavirin tedavisi kronik hepatit C virüs enfeksiyonu tedavisinde yeterli olmadığından RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) tedavide tek başına kullanılmamalıdır. Ribavirin interferon alfa preparatları ile birlikte kulanılmalıdır. Tedavi sırasında hepatik dekompensasyon gelişen hastalarda RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) ve interferon alfa tedavisi kesilmelidir. Ribavirin/interferon alfa tedavisi sonucu ağır depresyon ve intihar eğilimi, hemolitik anemi, kemik iliği süpresyonu, otoimmün rahatsızlıklar, pulmoner disfonksiyon, pankreatit ve diyabet gibi advers olaylar gözlenebilir. RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) ve interferon alfa kombine tedavisi uzman bir doktorun gözetiminde alınmalı ve gelişebilecek advers etkilere göre doz azaltılmalı, tedaviye bir süre ara verilmeli veya tedavi sonlandırılmalıdır. Gebelik RİBASPHERE fetüste anomali ve/veya ölüme neden olabilir. Ribavirin tedavisi gebe kadınlarda ve gebe kadınların eşlerinde kontrendikedir. İlgili çalışmalarda RIBASPHERE TM tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etki göstermiştir. Bu etkiler insan için tavsiye edilen dozların 1/20 si kadar dozlarda gözlenmiştir. RİBAVİRİN TEDAVİSİNE, TEDAVİYE BAŞLANMASI PLANLANAN TARİHTEN HEMEN ÖNCE YAPILAN GEBELİK TESTİNİN SONUCUNUN NEGATİF OLDUĞU GÖRÜLMEDEN BAŞLANMAMALIDIR. Tedavi sırasında ve tedavinin sonlamasından sonra 6 ay süreyle ribavirin tedavisi gören kadınlarda gebelikten korunmak amacıyla en az iki etkin kontrasepsiyon yöntemi birlikte kullanılmalıdır. Ribavirin tedavisi süresince ve tedavi sonlandırıldıktan sonra 6 ay süreyle her ay gebelik testi yapılmalıdır (Bkz. Kontrendikasyonlar). 5

6 Karsinogenez ve Mutagenez Ribavirinin karsinojenik potensiyeli henüz tam olarak aydınlatılamamıştır ancak bu risk göz ardı edilememelidir. Anemi Ribavirinin neden olduğu primer toksisite, klinik çalışmalarda ribavirin/interferon alfa tedavisi gören hastaların %13 unda gözlenen hemolitik anemidir. Ribavirin Tabletler ile gözlenen hemolitik anemi tedavinin başlangıcından 1 2 hafta sonra gözlenir. BAŞLANGIÇTA HEMOGLOBİNDEKİ DÜŞÜŞ ÖNEMLİ OLABİLECEĞİNDEN TEDAVİ ÖNCESİNDE, TEDAVİNİN 2. VE 4. HAFTALARINDA VEYA GEREKLİ GÖRÜLÜRSE DAHA SIK HEMOGLOBİN VE HEMATOKRİT DEĞERLERİNİN KONTROL EDİLMESİ ÖNERİLİR. Daha sonra hastaların klinik açıdan uygunlukları incelenir. Ribavirin kaynaklı anemi hastalarında ölümle de sonuçlanabilen miyokard enfarktüsü görüldüğü bildirilmiştir. Kalp rahatsızlığı olan hastaların tedaviye başlanmadan önce elektrokardiyogramları istenmeli ve tedavi süresince bu hastalar düzenli olarak takip edilmelidir. Hastanın kardiyovasküler durumunda herhangi bir kötüleşme gözlendiğinde tedavi ertelenmeli veya kesilmelidir. (Bkz. Dozlama ve Uygulama). İlaç kaynaklı anemi kalp rahatsızlıklarını kötüleştirebileceğinden önemli veya anstabl kalp hastalığı olan hastalarda ribavirin kullanılmamalıdır. Akciğer Fonksiyonu Ribavirin ve interferon alfa tedavisi esnasında dispne, akciğer infiltrasyonu, pnömotit ve nadiren fetal pnömoni gözlenmiştir. Ayrıca sarkoidoz veya sarkoidoz alevlenmesine rastlanmıştır. Akciğer infiltrasyonu veya akciğer fonksiyon bozukluğu gözlenen hastalar yakından izlenmeli ve gerekirse ribavirin/interferon alfa kombine tedavisi kesilmelidir. Akut Hipersensitivite İnterferon alfa ile tedavi gören hastalarda ciddi akut hipersensitivite reaksiyonları (örn., ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anaflaksi) gözlenmiştir; böyle bir akut reaksiyon geliştiğinde, RIBASPHERE TM (Ribavirin tablet)/interferon alfa tedavisi hemen sonlandırılmalı ve uygun tedavi yapılmalıdır. 6

7 Karaciğer Fonksiyonu Karaciğer yetmezliğinin ribavirinin farmakokinetiği üzerine etkisi araştırılmamıştır. Ribavirin ile ilgili klinik çalışmalar Child-Pugh A Sınıfı hastalar ile sınırlıdır. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyon anormallikleri gelişen hastalar yakından izlenmeli, belirti ve semptomlar ilerlediği takdirde ribavirin/interferon alfa kombinasyon tedavisi kesilmelidir. Laboratuar Testleri Aşağıdaki laboratuar testleri RİBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) alan tüm hastalarda tedavinin başlangıcında ve tedavi sürecinde periyodik olarak istenmektedir. Tedavi başladıktan sonra hematolojik testler 2. ve 4. haftalarda, biyokimyasal testler ise 4. haftalarda yapılmalıdır. Kombine tedavi süresince ve tedavinin bitiminden sonraki 6 ay boyunca aylık gebelik testleri yapılmalıdır. Ribavirin ve interferon alfa tedavisine başlayabilmek için istenen testler: Platelet sayımı 90,000 hücre/mm 3 Tam nötrofil sayımı (ANC) 1500 hücre/mm 3 Normal limitlerde TSH ve T 4 veya tiroid fonksiyonu ECG Hemoglobin seviyesindeki en büyük düşüş genellikle ribavirin tedavisinin ilk 8 haftası içinde ortaya çıkar. Hemoglobindeki bu akut düşüş nedeniyle tedaviye başlanmadan önce, tedavinin 2 ve 4. haftalarında veya gerekirse daha sık tam kan sayımı yapılmalıdır. Tedavi süresincede testlere periyodik olarak devam edilmelidir. 7

8 4.5. İlaç etkileşimleri ve diğer etkileşimler: İn vitro çalışmalar ribavirinin sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmediğini göstermiştir. Nükleozit Analogları: Ribavirin ve nükleozit analogları birlikte uygulandıklarında dikkatli olunmalı ve potansiyel yararları potansiyel risklerini mazur gösterecek kadar olduğunda kullanılmalıdır. Didanozin: Ribavirin ile Didanozin in beraber uygulanması tavsiye edilmemektedir. Klinik çalışmalarda ağır karaciğer yetmezliği, periferal nöropati, pankreatit ve semptomatik hiperlaktemi/laktik asidoz bildirilmiştir. Stavudin ve Zidovudin: Ribavirin, stavudin ve zidovudinin HIV ye karşı in vitro antiviral aktivitesini antagonize edebilir. Bu nedenle, ribavirin bu ilaçlardan herhangi biri ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır Hamilelik ve laktasyonda kullanım: RIBASPHERE TM (Ribavirin tablet) gebe kadınlar ve gebe kadınların eşleri tarafından kullanılmamalıdır. Tedavi sırasında ve tedavinin sonlamasından sonra 6 ay süreyle, ribavirin tedavisi gören kadınlarda ve tedavi gören erkeklerin eşlerinde gebelikten korunmak amacıyla önlem alınmalıdır. Tedavi ve tedavinin sonlanmasını takip eden 6 ay boyunca en az iki ayrı etkin kontrasepsiyon yöntemi birlikte kullanılmalıdır. (Bkz. Kontrendikasyonlar) Laktasyon Ribavirinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İlacın yenidoğanda neden olabileceği potansiyel riskler nedeni ile, tedavinin anneye olan yararı değerlendirilerek emzirme ya da RIBASPHERE TM (Ribavirin Tablet) /interferon alfa tedavisi kesilmelidir Araç ve makine kullanımı üzerine etkisi: Tedavi sırasında baş dönmesi, konfüzyon, uyku hali ya da yorgunluk gözlenen hastaların taşıt ya da makine kullanmamaları gerekmektedir. 8

9 4.8. Yan etkiler: Yan etkiler için interferon alfa prospektüsünü de inceleyiniz. İnterferon alfa ve ribavirin tedavisi sonucu en sık gözlenen hayati tehdit oluşturan yan etkiler; (Görülme sıklığı <%1) depresyon, intihar eğilimi, ilaç suistimali ve bakteriyel enfeksiyonlardır. Klinik çalışmalardaki tüm hastalarda bir veya daha fazla yan etki gözlenmiştir. En sık gözlenen yan etkiler depresyon, huzursuzluk, gerginlik gibi psikolojik bozukluklar, grip-benzeri belirtiler (letarji, yorgunluk, baş ağrısı), dermatolojik ve gastrointestinal rahatsızlıklardır. Tablo 1. Hepatit C hastalarında yapılan klinik çalışmalarda (NV15801 çalışması) gözlenen yan etkiler Peginterferon alfa-2a + İnterferon alfa- Yan Etki Ribavirin Ribavirin N=451 N=443 % % Uygulama Yeri ile İlgili Sorunlar Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Endokrin Hastalıklar Hipotirodizm 4 5 Grip-benzeri Belirti ve Semptomlar Yorgunluk Yüksek ateş Titreme Ağrı 10 9 Gastrointestinal Sorunlar Bulantı/kusma Diyare Abdominal ağrı 8 9 Ağız kuruması 4 7 Hazımsızlık 6 5 Hematolojik Sorunlar 2b + 9

10 Lemfopeni Anemi Nötropeni 27 8 Trombositopeni 5 <1 Metabolik ve Nutrisyonel Düzensizlikler Anoreksi Zayıflama İskelet-kas Sistemi,Bağ Doku ve Kemikler Kas ağrısı Artralji Sırt ağrısı 5 5 Nörolojik Etkiler Başağrısı Baş dönmesi Hafızanın zayıflaması 6 5 Psikiyatrik Bozukluklar Huzursuzluk/Sinirlilik Uykusuzluk Depresyon Konsantrasyon bozukluğu Ruhsal durumda değişiklikler 5 6 Direnç Mekanizması Bozuklukları Tümü Solunum, Torasik ve Mediastinal Sorunlar Dispne Öksürük 10 7 Eforlu dispne 4 7 Deri ve Subkutan Doku Saç dökülmesi Kaşıntı Dermatit Cilt kuruluğu Vücutta lekeler 8 5 Aşırı terleme 6 5 Egzema 5 4 Görme ile İlgili Sorunları Görüşte bulanıklık

11 En sık gözlenen yan etkiler (%3) bakteriyel enfeksiyonlardır (sepsis, osteomiyelit, endokardit, pyelonefrit, pnömoni). %1 den daha düşük sıklıkla gözlenen diğer ciddi yan etkiler ise intihar, intihar eğilimi, psikozlar, saldırganlık, anksiyete, ilaç suistimali veya doz aşımı, anjina, hepatik disfonksiyon, karaciğer yağlanması, kolanjit, aritmi, diyabet, otoimmün olaylar (hipertiroidizm, hipotiroidizm, sarkoidoz, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit), periferal nöropati, aplastik anemi, peptik ülser, gastrointestinal kanama, pankreatit, kolit, kornea ülseri, pulmoner emboli, koma, miyozit ve beyin kanamasıdır. Laboratuar Değerleri: Ribavirin tedavisinin en belirgin toksisitesi hemolize bağlı gelişen anemidir. Klinik çalışmalarda ribavirin ve interferon alfa kombine tedavisi alan hastaların %13 ünde anemi (hemoglobin <10 g/dl) gözlenmiştir. Hemoglobin seviyesindeki maksimum düşüş ribavirin tedavisinin başlangıcından sonraki ilk 8 hafta içerinde gözlenir Doz aşımı: Klinik çalışmalarda herhangi bir doz aşımı bildirilmemiştir. 5.Farmakolojik özellikler 5.1. Farmakodinamik özellikler: Farmakoterapötik grubu: Antiviraller ATC kodu: J05AB54 Ribavirin bazı RNA ve DNA virüslerine karşı in vitro aktivite gösteren sentetik bir nükleozit analoğudur. Ribavirin ve interferon ürünleri kombinasyonunun, hepatit C RNA virüs (HCV) inhibisyonundaki etki mekanizmaları henüz açıklanamamıştır. 11

12 5.2. Farmakokinetik özellikler: Ribavirin oral uygulamayı takiben hızla ve çok büyük miktarda absorbe edilir. Ancak ilk geçiş etkisi nedeniyle biyoyararlanımı ortalama %44-64 civarındadır mg tek doz ribavirin uygulanmasını takiben doz ve AUC tf (başlangıçtan son ölçülen konsantrasyona kadar olan AUC) arasında lineer bir ilişki vardır. Tek doz ribavirin tedavisini takiben ribavirin yarılanma ömrü saattir. Toplam görünür klerens ise 26 L/saat tir. Ribavirin çoklu doz uygulandığında (günde iki kez) belirgin bir birikme gözlenmektedir ve kararlı durumdaki C max değeri tekli dozdakine göre 4 kat daha yüksektir. Ribavirin ile kombine interferon alfa alan HCV hastalarına ait çoklu doz ribavirin farmakokinetik verileri bulunmaktadır. 12 hafta süreyle 1200mg/gün uygulanmasını takiben (n=39; vücut ağırlığı >75kg) AUC 0-12saat değeri 25,361±7110 ng sa/ml ve C max değeri 2748±818 ng/ml dir. C max a ulaşmak için geçmesi gereken ortalama süre 2 saattir. 12 haftalık tedavinin ardından 800 mg/gün ribavirin alan HCV enfekte hastalarda (n=89) ribavirin vadi plazma konsantrasyonu 1662±545 ng/ml, 1200 mg/gün ribavirin alan hastalarda ise (n=75; vücut ağırlığı >75 kg) 2112±810 ng/ml dir. Ribavirin iki farklı yoldan metabolize olmaktadır: (i) reversibl fosforilasyon yolu; ve (ii) deribozilasyon ve amid hidrolizi sonucu triazol karboksilik asit metabolitinin oluştuğu degradasyon yolu. Ribavirin ve onun triazol karboksamid ve triazol karboksilik asit metabolitleri böbrek yoluyla atılır. İn vitro çalışmalar ribavirinin sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmediğini göstermiştir. Besinlerin Etkisi Yağca zengin diyet ile birlikte tek doz ribavirin alındığında ribavirinin biyoyararlanımında yükselme olmaktadır. Absorbsiyon yavaşlar (T max iki katına çıkar) ve AUC de % 42, C max değerlerinde ise % 66 yükselme gözlenir. RIBASPHERE TM (Ribavirin tablet) in yemekler ile birlikte alınması önerilmektedir. 12

13 Böbrek Fonksiyonu Böbrek yetmezliği olan hastalarda ribavirinin çoklu doz farmakokinetiği tam olarak aydınlatılamadığından tedaviye başlanmadan önce hastalarda böbrek fonksiyonlarının incelenmesi önerilir. Kreatininin klerensi <50 ml/dak olan hastalar RIBASPHERE TM (Ribavirin tablet) ile tedavi edilmemelidir (Bkz. Kontrendikasyonlar). Ribavirin hemodiyaliz ile yeterli miktarda uzaklaştırılamamaktadır. Yaşlı Hastalar Yaşlı hastalarda farmakokinetik değerlendirme yapılmamıştır. Pediatrik hastalar Pediatrik hastalarda farmakokinetik değerlendirme yapılmamıştır. Cinsiyet Hastanın ağırlığına göre doz düzenlendiği sürece ribavirin farmakokinetikleri erkek ve kadın hastalarda benzerdir Klinik öncesi veriler: Hepatit C virus enfeksiyonunda peginterferon alfa-2a ile kombine ribavirin tedavisinin güvenilirlik ve etkinliği iki randomize, kontrollü, klinik çalışma ile gösterilmiştir. Tüm hastalar, yetişkin, kompanse karaciğer hastalığı olan, hepatit C virüs saptanmış, kronik hepatit C için karaciğer biyopsisi yapılmış ve daha önce interferon tedavisi almamış hastalardır. Her iki çalışmadaki hastaların yaklaşık %20 sinde kompanse siroz vardır (Child-Pugh Sınıf A). NV15801 çalışmasında (PEGASYS prospektüsünde 4. çalışma) hastalara haftada bir kez subkutan 180 µg peginterferon alfa-2a ile oral plasebo veya haftada bir kez subkutan 180 µg peginterferon alfa-2a ile ribavirin 1000 mg (vücut ağırlığı <75 kg) ya da 1200 mg (vücut ağırlığı 75) veya REBETRON TM (3 MIU subkutan haftada üç kez interferon alfa-2b + ribavirin 1000 mg veya 1200 mg) verilmiştir. Tüm hastalar 48 haftalık bir tedavi süresinin ardından 24 hafta boyunca takip edilmişlerdir. Ribavirin veya plasebo tedavisi kör olarak kabul edilmiştir. Peginterferon alfa-2a/ribavirin kombine tedavisi alan hastalarda, tek başına peginterferon alfa-2a veya interferon 13

14 alfa-2b/ribavirin tedavisi alan hastalara göre daha yüksek SVR (tedaviden sonraki 24 haftalık izleme süresince tanımlanamayan HCV RNA olarak tanımlanmıştır) değerleri elde edilmiştir (Tablo 1). Tüm tedavi türlerinde, peginterferon alfa-2a/ribavirin tedavisine yanıt yüzdesi, viral genotipi 1 olan hastalarda diğer viral genotipli hastalardan daha düşük olmuştur. Tablo 1 Kombinasyon Tedavisine Devamlı Virolojik Yanıt (SVR) (NV15801 Çalışması) İnterferon alfa-2b + Ribavirin 1000 mg Peginterferon alfa- veya 1200 mg Plasebo veya 1200 mg Tüm Hastalar 197/444 (%44) 65/224 (%29) 241/453 (%53) Genotip 1 103/285 (%36) 29/145 (%20) 132/298 (%44) Genotip /159 (%59) 36/79 (%46) 109/155 (%70) 2a + Peginterferon alfa-2a + Ribavirin 1000 mg NV15942 çalışmasında (PEGASYS prospektüsündeki 5. çalışma) tüm hastalar haftada bir kez subkutan 180 µg peginterferon alfa-2a ve 800 mg veya 1000 mg/1200 mg (vücut ağırlığı <75 kg / 75 kg) ribavirin ile 24 veya 48 hafta süresince tedavi edilmişlerdir. 4 tedavi şekli de viral genotiplere ve başlangıç HCV viral konsantrasyonuna göre değerlendirilmiştir. Genotipi 1 ve viral tiresi yüksek olan (>2 x 10 6 HCV RNA / ml serum) hastalara tercihen 48 haftalık tedavi uygulanmıştır. Genotip 1 Başlangıç viral konsantrasyonuna bakılmaksızın 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve 1000 mg veya 1200 mg ribavirin tedavisi ile 24 haftalık tedaviye ve/veya 800 mg ribavirin tedavisine göre daha yüksek SVR (tedaviden sonraki 24 haftalık izleme süresince tanımlanamayan HCV RNA olarak tanımlanmıştır) değerleri elde edilmiştir. Genotip 1 Olmayanlar Başlangıç viral konsantrasyonuna bakılmaksızın 24 haftalık peginterferon alfa-2a ve 800 mg tedavisi ile 48 haftalık tedaviye ve/veya 1000 mg ya da 1200 mg ribavirin tedavisine benzer SVR değerleri elde edilmiştir (Tablo 2). 14

15 Tablo 2 Genotipin Bir Fonksiyonu Olarak Devamlı Virolojik Yanıt (NV15942* Çalışması) 24 Haftalık Tedavi 48 Haftalık Tedavi Peginterferon Peginterferon Peginterferon Peginterferon alfa-2a alfa-2a alfa-2a alfa-2a Ribavirin 1000 mg Ribavirin 1000 Ribavirin 800 Ribavirin 800 mg veya 1200 mg** mg veya 1200 mg (N=207) (N=361) (N=280) mg** (N=436) Genotip 1 29/101 (%29) 48/118 (%41) 99/250 (%40) 138/271 (%51) Genotip /96 (%82) 116/144 (%81) 75/99 (%76) 117/153 (%76) Genotipi 4 olan 36 hastanın yanıt yüzdelerinin genotipi 1 olan hastalar ile benzer olduğu gözlenmiştir. Genotipi 5 ve 6 olan hastaların sayıları anlamlı bir değerlendirme yapılması için yeterli olmamıştır. Hasta Alt gruplarında Tedaviye Yanıt Pegile interferon alfa tedavisi alan hastalardan zayıf prognostik faktörlere sahip olanlarda tedaviye cevap yüzdeleri düşüktür. NV15801 ve NV15942 çalışmalarında 40 yaşın üzerindeki hastalarda (%50, %66), sirozlu hastalarda (%47, %59), 85 kg ın üzerindeki hastalarda (%49, %60) ve genotip 1 hastalarında (%43, %56) tedaviye yanıt yüzdeleri düşüktür. Afrikalı hastalarda tedaviye yanıt yüzdesi beyaz ırka göre daha düşüktür. NV15801 ve NV15942 çalışmalarında hastaların yaklaşık %20 sinde karaciğer biyopsileri yapılmıştır. Tüm tedavi gruplarında başlangıç ile karşılaştırıldığında inflamasyonda azalma gözlenmiştir. NV15801 ve NV15942 çalışmalarında 12 hafta boyunca tedaviye yanıt alınamadığında (tanımlanamayan HCV RNA veya başlangıçtan düşük >2log10 olarak tanımlanmıştır) tedaviye son verilmiştir. 12 hafta boyunca tedaviye yanıt vermeyen ve tedaviyi bırakmayı seçmeyip devam eden hastalarda 5/39 unda (%13) SVR elde edilmiştir. 15

16 6. Farmasötik veriler : 6.1. Yardımcı maddelerin kalitatif ve kantitatif bileşimi: Madde adı Birim formül (mg/tablet) Referans 600 mg ÇEKİRDEK Mikrokristalize selüloz 126,57 NF Laktoz monohidrat 45,00 NF Kroskarmeloz sodyum 38,25 NF Povidon, K ,00 NF Saf su a USP Magnezyum stearat 6,18 NF TOPLAM 825,00 - FİLM KAPLAMA 24,75 Opadry II Blue 85 F90623 b Saf su a USP Karnauba mumu 0,103 NF TOPLAM 849,853 a Kurutma işlemi sırasında uzaklaştırılır. b Kalitatif formül: Polivinil alkol, titanyum dioksit, polietilen glikol 3350, talk ve FD&C Mavi #2 (Parlak mavi FCF alüminyum lak) 16

17 6.2. Üretim işlemlerinin kısa özeti: İşlem Akış Şeması A- ORTAK GRANÜLASYON KADEMESİ İÇİN AKIŞ ŞEMASI Mikrokristalize selüloz, NF 76,71 kg Laktoz monohidrat, NF 27,27 kg Ağ-büyüklüğü 12 olan elekten eleme Kroskarmaloz sodyum, NF 18,18 kg Povidon K-29-33, USP 5,45 kg Ribavirin, USP 363,64 kg Ağ-büyüklüğü 12 olan elekten eleme taşıma kabı Mikser Kuru karıştırma 3 dakika Saf su, USP 237,50 kg Ekleme 5 dakika Islak granülasyon 10 dakika Akışkan-yatak kurutucuya boşaltım Kurutma Giren hava sıcaklığı ~70 C Giren hava çiğ sıcaklığı ~8-15 C 1-no lu in proses kontrol Kurutma Kaybı Öğütme-Comil rpm Taşıma kabı DEVAM EDİYOR 17

18 A- ORTAK GRANÜLASYON KADEMESİ İÇİN AKIŞA ŞEMASINA DEVAM : Kroskarmeloz sodyum, NA yakl. 5,00 kg a Karıştırma 15 dakika Magnezyum stearat, NA yakl. 3,75kg b Karıştırma 3 dakika Ortak granülasyon karışımı Teorik verim: 500 kg B- RİBASPHERE 200 mg tablet BASIM KADEMESİ AKIŞ ŞEMASI Granülasyon karışımı kompresyonu Yakl. 500 kg Tablet basımı Ayar Maks. basım hızı 60 rpm Hedef basım ağırlığı: 275 mg 200 mg tabletler için 2-No lu in proses kontrol Tabletlerin basılması (kompresyon) 200 mg tabletler için 3-No lu in proses kontrol Kabul edilmeyenler Çekirdek tabletler Teorik verim: 1,818,181 tablet 200 mg tabletler için 3-No lu in proses kontrol 18

19 C- RİBASPHERE TABLETLER İÇİN KAPLAMA KADEMESİ- AKIŞ ŞEMASI Çekirdek tabletler 4 posyona ayrılır Çekirdek tabletler kg Yükleme kazanı Püskürtme tabancası ve kaplama makinesi ayarı Tablet yatağının ısıtılması Saf su ;USP 90,00 kg Karıştırma tankı 45 ±1 C JOG yakl.1 dk Tablet ağırlığını bulma Opadry II Blue a 22,50 kg Yakl. 45 dk karıştırma Kaplama İşlemi Her 15 dakakikada bir 200, 400 ve 600 mg tabletler için: 4-No lu in proses kontrol Soğutma 35 C Karnauba Mumu, NF Yakl. 2,35 kg Döndürme 6 rpm, 10 dakika Çift-polietilen astarlı koruyucu kaplarda ambalajlama YUKARDAKİ KADEME- LER 4 ÇEKİRDEK TAB- LET POSYONU İÇİN TEKRARLANIR. Final tablet ağırlığının bulunması RİBASPHERE tabletler a = Opadry II Blue 85F mg tabletler için, Opadry II Blue 85F mg tabletler için ve Opadry II Blue 85F mg tabletler için kullanılır. 19

20 6.3. Bitmiş ürün spesifikasyonları: Ribasphere 600 mg tablet Salım spesifikasyonları Testler Spesifikasyonlar Görünümü Tanıma (HPLC) Nem (KF) Miktar tayini (HPLC) Dozaj birimleri tekdüzeliği (Ağırlık sapması metodu) İlişkili bileşikler : 1- Bilinen safsızlıklar* a- RTCOOH b- TCOOH c- TCONH2 2- Bilinmeyen tek safsızlık 3- Toplam safsızlık Dozaj birimleri tekdüzeliği Çözünme (Dissolüsyon) Mikrobik limit testleri a 1- Toplam aerobik mikrobik sayı 2- Escherichia coli 3- Salmonella türleri Mavi film kaplanmış, kapsül şeklinde çentiksiz tablet (Çekirdek tablet beyazdır ve bir yüzünde 3RP logosu, diğer yüzünde ise 600 logosu vardır) Numune kromatogramındaki ana pikin tutulma süresi, standart preparat kromatogramındaki ana pikle çakışır. % 4,0 Etiketinin % 90,0 -% 110,0 u ( mg ribavirin/tablet) USP <905> gereksinimlerini karşılar % 0,25 % 0,25 % 0,25 < % 0,1 % 1,0 USP <905> gereksinimlerini karşılar (Ağırlık sapması metodu) 30 dakika içindeki etiket doz kuvvetinin % 80 ninin çözüneceğine ilişkin USP gereksinimini karşılar (Q = % 80). 100 cfu/g Mevcut değil Mevcut değil a Mikrobik limit testleri başlangıçta, yılda bir kez ve stabilite çalışması sonunda yapılır. * RTCOOH = 1- ß-D-Ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3- karbosiklik asit TCOOH = 1H-1,2,4-Triazol-3- karbosiklik asit TCO NH2 = 1H-1,2,4-Triazol-3- karboksamid 20

21 6.4. Geçimsizlik: Herhangi bir geçimsizlik bildirilmemiştir Raf ömrü: Raf ömrü 36 ay dır. Ambalaj ve etiketin üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanılmamalıdır Özel muhafaza şartları: 25 C nin altında muhafaza edilmelidir Ambalajın yapısı ve türü: Yüksek dansiteli polietilenden yapılmış, 100 cc lik, opak, beyaz şişeler. Şişeler çocuk kilitli (ÇK), 38 mm/400 ebatlı polipropilen (PP) vidalı kapaklarla kapatılmıştır. 56 tablet içeren şişelerde piyasaya sunulmaktadır Kullanım talimatı: Özel bir kullanım talimatı yoktur. 7. Reçeteli/ reçetesiz satış koşulları: Reçeteli satılır. 21

22 8.Ruhsat sahibinin adı, adresi, telefon ve faks numaraları: Biomeks İthal İlaç ve Tıbbi Malzeme Sanayi ve Ticaret Ltd. Şti. Ulucanlar Cad. Ses Sok. No : 2/ Cebeci/Ankara, Türkiye Tel: Faks: info@biomeks.com 9.Ruhsat tarih ve no: / Üreticinin adı, adresi, telefon ve faks numaraları: Three Rivers Pharmaceuticals, ABD lisansıyla DSM Pharmaceuticals, Inc. Greenville, NC ABD 22