ÇOCUKLUK ÇAĞI AKUT GASTROENTERİT OLGULARINDA ETİYOLOJİK AJANLARIN BELİRLENMESİ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ÇOCUKLUK ÇAĞI AKUT GASTROENTERİT OLGULARINDA ETİYOLOJİK AJANLARIN BELİRLENMESİ Dr. Aziz ÖZKAN UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Necmi AKSARAY ADANA-2005

2 TEŞEKKÜR Başta tez danışmanım ve Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Necmi AKSARAY a, tezimin tüm aşamalarında destek olan Yrd. Doç. Dr. Derya ALABAZ a, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Fatih KÖKSAL a, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Merkez Laboratuvarı Mikrobiyoloji Bölümü sorumlusu Prof. Dr. Akgün YAMAN a ve Merkez Laboratuvarı çalışanlarına teşekkür ederim. Aziz ÖZKAN i

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR...i İÇİNDEKİLER...ii TABLO LİSTESİ...iv KISALTMA LİSTESİ... v ÖZET ve ANAHTAR KELİMELER...vi ABSTRACT - KEYWORDS...vii 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Tanım Patogenez İshal Mekanizmaları Enfeksiyöz Gastroenteritlerin Patogenezinde Rol Oynayan Mekanizmalar Etiyolojik Ajanlar Virüsler Rotavirüsler Enterik Adenovirüsler Calici-virüsler Astrovirüsler Toroviruslar Enterovirüsler Parvovirüslar Tanı Bulaşma Viral Gastroenteritlerde Tedavi ve Korunma Bakteriler Shigella Türleri Salmonella Türleri Escherichia coli Campylobacter Türleri ii

4 Yersinia enterocolitica Vibrio cholerae ve Diğer Vibrio Türleri Protozoonlar Entamoeba histolytica Giardia lamblia Antibiyotiğe Bağlı İshal Clostridium difficile Candida Türleri Bakteriyel Besin Zehirlenmeleri Staphylococcus Aureus Bacillus cereus Clostridium perfingens Campylobacter jejuni Escherichia coli Plesiomonas shigelloides Aeromonas hydrophila Tanı Tedavi GEREÇ VE YÖNTEM Dışkının Direkt Mikroskopisi Dışkının Boyanarak İncelenmesi Kültür Ekimler Üremelerin Değerlendirilmesi İdentifikasyon Kültür ve İdentifikasyonda Kullanılan Malzemeler Dışkıda Rotavirüs Varlığının Belirlenmesi BULGULAR TARTIŞMA KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ iii

5 TABLO LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1. Enfeksiyöz ishallerde etkenler ve fizyopatolojik mekanizmalar... 7 Tablo 2. Salmonella bakteriyemisi riskini artıran faktörler Tablo 3. Bakteriyel patojenlerin patojenik etkileri, klinik belirtileri ve risk faktörleri Tablo 4. Patojenlere göre kemoterapi Tablo 5. C.difficile ile ilşkili diyare ve kolit oluşmasında etkili antibakteriyel ve kemoterapötik ajanlar Tablo 6. Hastaların yaş gruplarına göre dağılımları Tablo 7. İshalli hastalarda etkenlerin belirlenme oranları Tablo 8. Tanıların cinsiyete göre dağılımı Tablo 9. Etken mikroorganizma gruplarının ishalli hastalardaki payları Tablo 10. Hastalardan izole edilen patojenlerin sayı ve oranları Tablo 11. Hastalardan izole edilen protozoonların türlerine göre dağılımı Tablo 12. Dışkı kültürlerinde üreyen mikroorganizmalar Tablo 13. Hastalardan izole edilen bakterilerin türlerine göre dağılımı Tablo 14. Shigella suşunun antimikrobiyal direnç dağılımı Tablo 15. Salmonella suşlarının antimikrobiyal direnç dağılımı iv

6 KISALTMA LİSTESİ camp CCDA cgmp CIN EAEC EHEC EIA EIEC ELISA EMB EPEC ETEC HÜS İL-8 İMVİC KYYV LT ORS ST TTP XLD : Siklik adenozin monofosfat : Charcoal cefoperazon dezoksikolat : Siklik guanozin monofosfat : Cefsulodin irgasan novobiocin : Enteroagregatif escherichia coli : Enterohemorajik escherichia coli : Enzim immünoassey : Enteroinvazif escherichia coli : Enzyme linked ımmunosorbent assay : Eozin metilen blue : Enteropatojenik escherichia coli : Enterotoksijenik escherichia coli : Hemolitik üremik sendrom : İnterlökin-8 : İndol, metil kırmızısı, vuges proskauer, sitrat : Küçük yuvarlak yapılı virüsler : Labil toksin : Oral rehidratasyon sıvısı : Stabil toksin : Trombotik trombositopenik purpura : Xylose lysine deoxycolate v

7 ÖZET Çocukluk Çağı Akut Gastroenterit Olgularında Etiyolojik Ajanların Belirlenmesi Akut gastroenterit çocukluk çağında en sık görülen öldürücü hastalıklar arasında ilk sırada yer almaktadır. Gelişmiş ülkelerde çocukluk çağı gastroenterit etkenleri arasında en sık viral etkenler bulunurken, gelişmekte olan ülkelerde, bakteriyel ve paraziter etkenler önemli yer almaktadır. Bölgedeki gastroenterit etkenlerinin bilinmesi, tanıya yönelik araştırmalarda kolaylık, erken doğru tanı ve etkin tedavi fırsatı sağlayacak, ayrıca antimikrobiyal tedavi gereken durumlarda antibiyotik seçimi için yol gösterecektir. Bölgemizdeki akut gastroenteritlerde etiyolojik ajanların belirlenmesi amacıyla, ishal şikayeti ile başvuran 501 çocuk hastanın dışkı örneklerinde bakteriyolojik, parazitolojik ve virolojik incelemeler yapıldı. Hastaların %67,5 unda akut gastroenterit etkeni olarak en az bir patojen belirlenirken, %32,5 unda ise etken belirlenemedi. Belirlenen etkenlerin %35,3 ü bakteri, %29,7 si rotavirus, ve %29,2 si protozoonlardı. Olguların %11,7 sinde mikst enfeksiyon bulundu. En sık saptanan patojen %29,7 oranı ile rotavirustü (118 hasta). Bunu %21,7 ile E. histolytica (86 hasta) ve %16,4 ile campylobacter ler (65 hasta) izledi. Salmonella türlerinin 16 (%76,1) sında en az bir antibiyotiğe direnç saptanmıştır. Bu dirençli izolatlarda direnç ampisiline karşı %52,3, amikasine %33,3, TMP-STX e %23,8 ve seftriaksona karşı %9,5 olarak saptandı. Salmonella türlerinin tamamı siprofloksasine duyarlı bulundu. Shigella izolatların %63,6 sında (7 hasta) en az bir antibiyotiğe direnç saptandı. Bu dirençli izolatların tamamında ampisilin direnci ve %45,4 daha az oranda TMP-STX (n:5, %45,4) direnci dikkati çekmektedir. Çocukluk çağında bölgemizdeki ishallerin etiyolojisinde, protozoonlar ve bakteriyel etkenlerle birlikte rotavirüsler de önemli yer tutmaktadır. Anahtar Kelimeler: Çocukluk çağı, etiyoloji, ishal, gastroenterit. vi

8 ABSTRACT Etiologic Agents Of Acute Gastroenteritis in Childhood Acute gastroenteritis is considered to be one of the most fetal disease of childhood. In devoleped countries the most frequent etiology of gastroenteritis are viruses while in developing countries bacterial and parasitologic microorganisms are considered to be frequent. Knowledge of gastroenteritis etiologic causes in specific areas helps in diagnosis and proper management of gastroenteritis also when antimicrobial treatment is required prior knowledge of microorganism is important. In order to determine etiologic agents of acute gastroenteritis in our region (Adana district). Stools of 501 patients with diarrhea were examined. To retrieve etiologic agents of gastroenteritis bacteriologic, parasitologic and viral screening of stools samples were completed in 501 patients. At least one pathogen was identified in 67.5% patients while in 32.5% no etiologic cause was found. Pathogens that were determined, 35.3% were bacterial, 29.7% rotaviruses, 29.2% protozoons. In 11.7% mixt infection were determined. The most common pathogen was rotavirus (29.7%, 118 patients). E. histolytica 21.7% in (86 patients) and Campylobacter spp 16.4% (65 patients). In 76.1% (16 patients) percent of Salmonella isolated were resistant to antibiotics. Resistance to ampisilin, amicasine, trimetoprim sulfametaxazol and ceftriaxone were 52.3%, 33.3%, 23.8% and 9.5% respectively. All of the Salmonella spp. were sensitive to ciprofloxacine. In 63.6% of Shigella isolates (7 patients) were resistant to at least one antibiotic. These resistant spp were completely resistant to ampiciline and 45.4% were resistant to TMP-STX (5 patients). İn our region protozoons and bacterial agents are important causes of gastroenteritis rotaviruses should not be undermined. Keywords: Childhood, diarrhea, etiology, gastroenteritis. vii

9 1. GİRİŞ Tüm gelişmelere ve dünyanın pek çok yöresindeki sağlık tedbirlerine karşın bulaşıcı hastalıklar halen dünyada en önemli ölüm sebeplerini oluşturmaktadır. İshalli hastalıklar da bunun içinde önemini korumaya devam ettirmektedir (1). İshal, her yaş grubundaki insanlarda görülebilen ve günlük yaşamı en çok etkileyen hastalık gruplarından biridir. Dünyadaki bütün ölüm nedenleri arasında kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci sırada yer almaktadır. Çocuk ölümlerinde ise başta gelen ölüm nedeni ishaldir lerde her yıl 5 milyon çocuk ishalden dolayı ölmekte iken, 10 yıl sonra tedavi ve önlemlerdeki gelişmeler nedeniyle bu sayı yılda ortalama 3 milyon ölüme indirilmiştir. Ölüm nedenleri arasında akut dehidratasyon ilk sırada yer almaktadır (2). İshalli hastalıklar sadece akut dehidratasyon ve ölüme yol açmaları nedeni ile değil malnutrisyon ve büyümenin etkilenmesi ve uygunsuz ilaç kullanımına da yol açmaları nedeni ile önem taşımaktadır (2). Gastroenterit etkenleri değişik bölgelerde farklılıklar göstermektedir. Nüfus yoğunluğu fazla ve gelişmekte olan bölgelerde klasik olarak tanımlanabilecek etkenler yaygın iken, teknolojik gelişmeler bazı mikroorganizmaların patojen olarak önem kazanmasında rol alabilmektedir. Öte yandan yeni tanımlanan pek çok mikroorganizmanın da hem sağlıklı popülasyonda hem de immün yetmezliği olan hastalarda ishal etkeni olduğu görülmektedir (3). Enfeksiyöz ishal etkenlerinin virülans faktörleri, hastalığın fizyopatolojisi ve tedavisinde kayda değer gelişmeler sağlanmıştır. Ancak, patojen mikroorganizmaların gün geçtikçe daha çok sayıda antimikrobiyal ajana dirençli hale gelmesi enterik enfeksiyonların tedavisinde sorun yaratmaktadır. Akut gastroenteritlerin tedavisinde ampirik olarak antibiyotik kullanımı yaygın bir uygulamadır. İshalli hastalıkların büyük bir bölümü kendi kendini sınırlayabilen enfeksiyonlar olmalarına karşın uygun olmayan ve kimi zaman gereksiz antibiyotik kullanımı tedavi maliyetinde artışa, mikroorganizmalarda antibiyotik direncine ve hastalarda yan etkilere yol açabilmektedir (3,4). 1

10 Bu açıdan, bölgede olası gastroenterit etkenlerinin bilinmesi, doğru tanı ve etkin tedavi fırsatı sağlayacak, ayrıca antimikrobiyal tedavi gereken durumlarda antibiyotik seçimi için yol gösterecektir (4). Bu amaçla, bölgemizde çocuk hastalarda ortaya çıkan ishal olgularında etiyolojik ajanların belirlenmesi için dışkı örnekleri değerlendirilmiştir. 2

11 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Tanım İshalin tanımı güçtür; genellikle barsak alışkanlığındaki değişikliği ifade eder. Dünya sağlık örgütü (WHO) ishali 24 saatte üçten fazla sulu dışkılama veya sadece anne sütü ile beslenen bebeklerde ise her zamankinden daha sık ve sulu dışkılama olarak tanımlamaktadır. Pek çok farklı sınıflama yapılmasına karşın WHO ishalli hastalıkları klinik olarak ayrılabilen ve farklı tedavi yaklaşımları gerektiren üç gruba ayırmaktadır: akut ishal, dizanteri ve persistan ishal (1). Akut başlayan ve 14 günden kısa süren (çoğunlukla 7 gün içinde sonlanan) ishal akut ishal olarak tanımlanmaktadır. Dışkıda kan yoktur ve bu vakalarda ölüm dehitratasyondan kaynaklanmaktadır. En sık etken mikroorganizmalar ise; rotavirüs, enterotoksijenik E. coli, shigella, campylobacter jejuni ve Cryptosporodiumdur. Bazı yörelerde Vibrio cholerae 01, salmonella ve enteropatojenik E. coli de sık rastlanan etkenlerdir. Bir aydan uzun süren ishal ise kronik ishal olarak tanımlanmaktadır. Bu vakalarda çoğunlukla altta yatan bir hastalık bulunmaktadır (1,2). Dizanteri kanlı dışkılama olarak tanımlanmaktadır. Barsakta mukozal hasar ve bakterial invazyon vardır. En sık etken shigella dır. Ayrıca Campylobacter jejuni, daha nadir olarak da enteroinvazif E. coli veya salmonella etkendir. Entamobea histoiytica da dizanteriye yol açabilir (1,2). Akut başlayan ve ondört günden uzun süren ishal persistan ishal olarak tanımlanmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde beş yaş altı çocuklarda ishallerin %3-20 si persistan ishal olarak seyretmektedir. En sık etken mikroorganizmalar; Enteroadherent E. coli, cryptosporodium, shigella, aeromanas, giardia ve salmonella dır (2,3) Patogenez İshal özellikle gelişmekte olan ülkelerde çocuk hastalıklarının ve ölümlerinin önde gelen nedenlerindendir. Her yıl dünya genelinde, %80 ni süt çocuğu olmak üzere beş milyondan fazla kişi akut gastroenterit nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Manevi, 3

12 sosyal ve ekonomik kayıplara neden olan ishalin önlenebilmesi ve tedavi edilebilmesi için nedenleri ve patofizyolojisinin bilinmesi gerekir (2,3). Sindirim sistemindeki, su ve tuz dengesinin bozulmasıyla klinik tablosu gelişen ishal; gaita sayısının, sıklığının veya şekilli özelliğinin kaybolarak sıvı içeriğinin artması olarak tanımlanmaktadır. Bu tanım ile ishalin, gastrointestinal sistemin sindirim, emilim ve sekretuar özelliklerinin ortak etkisiyle ortaya çıktığı ifade edilmeye çalışılmıştır (4,5). Gastrointestinal sistemin farklı bölümlerinin kontrol edebilecekleri sıvı miktarları farklıdır. İnce barsak yaklaşık olarak 8-9 litre sıvı absorbsiyonunu gerçekleştirirken, kalın barsak ince barsaktan kalan 1-2 litre sıvının emilimini yapar, ince barsak hastalıklarından dolayı kalın barsağa geçen sıvı miktarının 2-3 kat artışını, kalın barsak sıvı emilimini artırarak kompanse edebilir, ama miktarın daha fazla artması veya kalın barsak hastalıkları nedeniyle kalın barsak sıvı emiliminin azalması ishal olarak klinik tablo oluşturur. İnce barsağın daha büyük miktarlarda sıvı kontrolü yapması nedeniyle özellikle süt çocukları ince barsağın etkilendiği hastalıklarda daha hızlı ve sık olarak dehidratasyon geliştirir. Süt çocuklarının gaitada sıvı kaybetmeleri halinde, günlük sıvı dönüşümünün ekstrasellüler sıvı kompenentine oranı yetişkinlerin yaklaşık iki katı olduğundan dehitratasyon riskleri de daha yüksektir. Ayrıca süt çocuklarının gastrointestinal sistem epitel hücreleri su ve elektrolitlere daha geçirgendir (4,5,6) İshal Mekanizmaları İshal 5 farklı mekanizma ile oluşabilir (4,6). a) Ozmotik ishaller b) Sekretuar ishaller c) İnflamatuvar ishaller d) Motilite bozukluğuna bağlı ishaller e) Emilim yüzeyinin azalmasına bağlı ishaller a) Ozmotik ishaller: Barsak lümeninde emilmemiş maddelerin varlığı sonucu oluşan hipertonik ortam özellikle duodenum ve jejunumdan su çekilmesine neden olur. Kolonun normal ve kompansatuvar emme kapasitesi lümendeki artmış suyu emmek için 4

13 yetersiz kalınca ishal ortaya çıkar. Enfeksiyoz ajanlar arasında Giardia, Cryptosporidium gibi protozoonlar barsak epitel hücrelerinin fırçamsı kenarlarını harap ederek malabsorbsiyon tablosuna ve sonuçta ozmotik iahale neden olabilirler (7). b) Sekretuvar ishaller: Barsak sıvı sekresyonu iki iyonun, klor ve bikarbonatın aktif sekresyonu ile düzenlenir. En yalın şekli ile klor sekresyonu, enterositlerin vasküler yüzeyinde bulunan Na-K ATP az aracılığıyla Na u hücre dışına atarak, K u hücre içine alması, bu şekilde oluşan Na farkı nedeniyle lümen ve vasküler yüzeyden Na ve Cl un hücre içine girmesi ve hücre içi artmış Cl un Ca bağımlı kanal aracılığıyla lümen içine salınımı ile olur. Bikarbonat sekresyonu, jejunumda benzer şekilde sağlanan Na farkı ile Na hücre içine girerken, hidrojen salınımı sağlanır. İleum ve kolonda ise klor bikarbonat değişimi ile alkalizasyon gerçekleşir. Bu salgılardaki değişiklikler ishal nedeni olabilir. Sekretuvar ishal nedenleri arasında V. cholera, E. coli, S. aureus, C. perfingens, B. cereus gibi bakterilerin toksinleri sayılabilir (4,6). c) İnflamatuvar ishaller: İnflamasyon sonucu barsak mukoza hasarı ve mukozal hücre kaybı nedeniyle ortaya çıkar. Mikroorganizmaların inisyal kolonizasyonu, hücreye yapışma veya epitelyal invazyonundan sonra epitelyumdan ve subepitelyal miyofibroblastlardan interlökin 8 (İL-8) gibi değişik sitokinler salgılanmaya başlar. İL-8 sakin fagositleri aktive ederek fagositlerin toplanmasına sebep olur. İL-8 veya lümenal mikroorganizmalardan salgılanan kemotaktik peptidler barsak lümeninde yeterli konsantrasyona ulaştıklarında, nötrofiller epitelyumu geçerek kript apseleri oluştururlar. Fagositlerden salınan prostoglandinler, lökotrienler, platelet aktive edici faktörler ve hidrojen peroksit gibi mediatörler enterositler üzerine etki ederek ve enterik sinirleri uyararak intestinal segresyonu indüklerler. İnfeksiyon olduğunda immünglobulin E ve immünglobulin G antikorlar reseptörleri ile etkileşirler ve sonuçta histamin, adenozin, prostaglandinler ve lökotrienler gibi mast hücre inflamatuvar mediatörlerinin patlayıcı tarzda salınımı gerçekleşir. Villüslerdeki atrofik değişiklikleri kompanse edebilmek için kriptalarda hiperplazi gelişir. Tam olgunlaşmamış hücreler villüs hücrelerinin yerini aldığı için emilim bozukluğu ortaya çıkar. Malabsorbsiyon sonucu ozmotik ishal ve sekretuvar ishalle birlikte protein kaybı ve eksudasyonun da katkıda bulunduğu bir tablo ortaya çıkar (4,6,7). d) Barsak motilitesindeki bozukluklara bağlı ishaller: Barsak motilitesinin artması besin maddelerinin barsak lümeninde kalış süresini, dolayısıyla emilim süresini 5

14 kısalttığı için malabsorbsiyon ve ishale neden olur. Bu mekanizmanın etkili olduğu durumlar vagotomi, kolesistektomi, gastrektomi, hipertroidi ve diyabetik nöropatilerdir. (7). e) Anatomik veya fonksiyonel yüzey alanının azalmasına bağlı ishaller: Barsak rezeksiyonları, fistüller ve mukozal hastalıklar emilim yüzeyinin azalmasına ve barsaktan geçiş süresinin kısalmasına bağlı olarak malabsorbsiyon ve ishale yol açarlar (7) Enfeksiyöz Gastroenteritlerin Patogenezinde Rol Oynayan Mekanizmalar Enfeksiyöz gastroenteritlerin patogenizinde rol oynayan mekanizmalar Tablo 1 de özetlenmiştir. İshalin nedeni olarak virüs, bakteri veya protozoa tespit edildiğinde enfeksiyöz gastroenterit terimi kullanılır. Virüsler, ensık ajan olarak görülen rotavirüs, ince barsağın vilüs epitelinin uç noktalarında replike olarak epitel üzerinde minimal zedelenme yaratır ve vilüslerin kısalmasına neden olur. Rotavirüs ince bağırsağın proksimal kısmını enfekte ettikten yaklaşık 48 saat sonra tüm ince barsağı etkiler. Normal şartlarda absorbsiyonun gerçekleştiği vilüs epitelinin kaybı uygun olmayan şekilde su ve elektrolit sekresyonuna neden olur. Ayrıca vilüs hasarı disakkaridaz enzimlerinin de eksilmesine neden olarak geçici disakkaridaz özellikle laktaz eksikliğine neden olabilir (8,9). Bakteriler, lümen içerisinde besin maddeleri ile birlikte atılmamak için mukozaya tutunmak zorundadır. Tutunma genellikle yüzeylerinde bulunan pili veya fimbria olarak adlandırılan antijenik yapıların barsak epiteli üzerinde resöpterlere bağlanmasıyla gerçekleşir. Örneğin enterotoksijenik E. coli ve V. cholerae bu şekilde tutunurlar. Bazı durumlarda barasak epiteline tutunan mikroorganizmalar mukoza üzerinde değişikliklere neden olarak emilim için gerekli yüzey alanında azalmaya veya fonksiyon kaybına neden olarak ishale yol açarlar (4). Shigella, C. jejuni, enteroinvazif E. coli ve salmonella barsak mukozal epitelinde invazyon ve hasara yol açarak kanlı ishale neden olabilir. Shigella iki ayrı mekanizma ile barsak hasarı oluşturur; birincisi kolonik mukozanın invazyonu ve ikincisi ise enterotoksin oluşumudur. Campylobacter jejuni genellikle jejunum ve ileumu etkiler, 6

15 yaygın ülserasyonlarla ilerleyen intestinal hasara neden olabilir. Salmonella intestinal epiteli invaze eder, ancak yaygın hasara neden olmaz (10,11,12). Protozoalar da bakterilere benzer bir şekilde mukozal tutunma invazyon ile klinik tablonun gelişimine neden olurlar. Giardia lamblia ve Cryptosporidium ince barsak epiteline tutunarak, mukozal hasara ve vilüslerin kısalmasına neden olur. Entemoeba histolytica kolon ve nadiren ileum epitelinde invazyon ve hasara neden olarak ishal gelişimine yol açar (4). Patogenezin bilinmesi klinik tablo ile korelasyon kurularak tedavinin planlanmasında yol gösterici olacaktır. Ayrıca gereksiz antibiyotik kullanımının önlenmesini ve hayat kurtarıcı olacaktır (6). Tablo 1. Enfeksiyöz ishallerde etkenler ve fizyopatolojik mekanizmalar Fizyopatolojik Mekanizma Mikroorganizma Toksin üretimi Önceden üretilmiş toksin Bacillus cereus Staphylococcus aureus Clostridium perfingens Enterotoksin Aeromonas spp Enterotoksijenik E. coli Vibrio cholerae Sitotoksin Clostridium difficile E. coli 0157:H7 Barsak hücrelerine yapışanlar Cryptosporidium EAEC ve EPEC Giardia Helmintler Mukozal invazyon Minimal Norwalk virüsü Rota virüs Diğer virüsler(adenovirüs Astrovirüs,calicivirüs,HSV, Coronavirüs,CMV) Değişken Aeromonas spp Campylobacter spp Salmonella spp Vibrio parahaemolyticus Şiddetli Entamoeba histolytica Enteroinvaziv E:coli Shigella spp Sistemik enfeksiyon Lejyonelloz, Listeryoz, Kızamık, viral hepatit Psittakoz 7

16 2.3. Etiyolojik Ajanlar İshal etkeni olabilen mikroorganizmalar virüsler, bakteriler, protozoonlardan oluşan geniş bir yelpaze oluştururlar Virüsler İshal özellikle gelişmekte olan ülkelerde en önemli sağlık problemleri arasında yer almaktadır. İlk beş yaştaki her çocuğun yılda ortalama iki kez ishale yakalandığı düşünülürse, hastalığın ne kadar sık olduğu anlaşılabilir. Her yıl dünya üzerinde ortalama 5-10 milyon çocuk ishal nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Bu ölümlerin önemli bir kısmı da viral nedenlere bağlıdır (13,14). Yaklaşık yıl öncesine kadar ishalin bilinen etkenleri bakteriler ve parazitlerdi. Vakaların büyük kısmında ise etken izole etmek mümkün değildi. Elektron mikroskopinin fekal örneklerde kullanılması sonucu, ishale neden olan spesifik virüsler tanımlanmaya başlamıştır. İlk olarak 1972 de Norwalk ajanı, 1978 de de rotavirüs ishalli vakaların gaita örneklerinde tanımlandı. Daha sonraları bir çok virüs gastroenteritle ilişkili bulunmuştur. İshalde rolü olduğu kesin olarak belirlenmiş ajanlar rotavirüs, calicivirüs, astrovirüs ve enterik adenovirüslerdir (14,15) Rotavirüsler Bütün dünyada enfeksiyöz hastalıklara bağlı mortalite ve morbitidenin en önemli nedenidir. Rotavirüsler Reovirüslar ailesinden olup, 11 segmentli, çift zincirli RNA taşırlar. İkozahedral, zarfsız bir yapı gösterirler, nm çapındadırlar. Elektron mikrokopide tekerleğe benzer bir yapı gösterdiklerinden, latincede tekerlek anlamına gelen rota ismi verilmiştir. Dış kapsit üzerinde bulunan yüzey proteinleri (VP4 ve VP7) koruyucu humoral immünitenin ana hedefleridir. VP7 taşıyan serotipler G, VP4 taşıyan serotipler de P tipleri olarak adlandırılırlar. P tipleri gen dizilimlerine göre de genotiplerine ayrılırlar. Halen 14 G serotipi, 9 P serotipi ve 19 P genotipi vardır. İnsanda en çok serotip G1, 2, 3, 4 ün hastalık yaptığı, ancak serotip 6, 8, 10, 12 nin de etken olduğu bulunmuştur (16,17,18). 8

17 Epidemiyoloji: Rotavirüsler özellikle çocukluk çağındaki gastroenteritlerin en sık görülen nedenlerindendir. Yılda dünya üzerinde yaklaşık bir milyon çocuk rota virüs gastroenteriti nedeniyle ölmektedir. Rotavirüs epidemileri ülkemiz gibi ılıman iklim kuşağında yer alan bölgelerde genellikle sonbahar sonu ile ilkbahar ortaları arasında ortaya çıkar. En sık görüldüğü aylar aralık ve ocaktır. Yaz aylarında ise insidans son derece düşüktür (19,20). Hemen hemen bütün çocuklar 2-3 yaşına kadar bu virüsle enfekte olurlar. Özellikle hijyen koşullarının iyi olduğu gelişmiş ülkelerde bakteriyel etkenler daha az görüldüğünden, rotavirüse oran olarak daha sık rastlanır. Ortalama olarak bütün dünyada infant ishallerinin %10-20 si rotavirüse bağlıdır. Rotavirüs çoğunlukla dehitratasyonla seyreden ağır diyare ve kusmaya neden olur. Hastalık hayatın aylarında pik yapar, fakat 2. yaş içinde de önemli morbitide nedenidir (21,22). Rotavirüs enfeksiyonu fekal-oral yolla yayılır. Solunum sekresyonlarında varlığı gösterilemediği ve spesifik solunum semptomları bulunmadığı halde gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde solunum yoluyla yayılabileceği düşünülmektedir. Kuzey Amerika ve kuzey Avrupa gibi ülkelerde soğuk kış aylarında, tropikal bölgelerde ise bütün yıl boyunca gözlenir. Bugüne kadar en az yedi farklı rotavirüs serotipi tanımlanmış olup olguların çoğunda sadece dördü etken olarak saptanmaktadır (Serotip 1, 2, 3 ve 4) (22). Patogenez: Genellikle rotavirüs enfeksiyonu ince barsak villüslerinin ucunda bulunan olgun mukoza hücrelerinde sınırlıdır. Virüs, villus epitelindeki matür enterositleri enfekte eder, fırçamsı kenar bozulup, absorbsiyon yüzeyi azalır, enzimler kaybolur ve sodyum-potasyum dengesi değişir. 1-2 gün içinde ince barsağın proksimal kısımından ileuma yayılır, mukozal hücreleri hızla harap eder, villüslerde kısalma, kriptlerde hiperplazi ve lamina propriada mononükleer hücre infiltrasyonu şeklinde mikroskobik değişikliklere yol açar. Laktoz ve laktuloza karşı permeabilite artar. Aktif mukozal immünite hastalıktan 4 hafta sonra gelişir, pasif mukozal immünite ise anne sütü veya oral immünglobulin ile oluşur. Ayrıca hücresel immünitede önemlidir (16). Klinik: Rotavirüs enfeksiyonları dünyanın her yerinde görülür. Bu enfeksiyonlar alt sosyoekonomik gruplarda daha sık olabilir ve yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkabilir. Tüm dünyada, rotavirüs tek başına iki yaşın altındaki çocuklarda en sık ağır 9

18 ishal nedenidir ve gelişmekte olan ülkelerde dehidratasyon ve ölümün önemli bir nedenidir (3,14). Rotavirüs esas olarak infantlarda ve küçük çocuklarda ağır gastroenterit yapar ve ishale bağlı hospitalizasyonların yaklaşık 1/3 ünden sorumludur. Her yaşta görülebilirse de en sık 6-24 aylık çocukları etkiler. Bu dönemin sonunda hemen hemen bütün çocuklarda parsiyel bir immünite ortaya çıkar. Reenfeksiyonlar bundan sonra yaygın olarak görülür, ancak hafif ve subklinik seyreder (14,20). Semptomatik enfeksiyonda inkübasyon periyodu 1-3 gündür. Hastalık genellikle 5-7 gün kadar kısa bir sürede iyileşmekle birlikte, bağışıklık sisteminin baskılandığı durumlarda uzun sürebilir. Enfeksiyon genellikle 5-8 gün süreli sulu ishal şeklindedir ve ilk 1-3 gün kusma tabloya eşlik edebilir. Dışkı suludur, kan ve mukus içermez. Az sayıda hastada dışkıda lökosit saptandığı bildirilmiştir. Ayrıca dehitratasyon, metabolik asidoz ve ateş görülebilir. Rehidratasyon uygulanıp, elektrolit imbalansı düzeltilmezse, ölümle sonuçlanabilir. Yenidoğanlarda hastalık genellikle asemptomatikdir veya hafif seyreder. Transplasental olarak ve anne sütüyle bebeğe geçen antikorlar ilk yaşlarda koruyucu bağışıklık sağlarlar (14,19,20). Tanı: Daha önceleri elektron mikroskobu kullanırken virüsü hücre kültürlerinde üretmek mümkün olmuştur. Rutin tanıda hücre kültürleri kullanarak virüsün izolasyonu hem zaman alıcı hem de pahalıdır. Günümüzde ise çok sayıda ticari test mevcuttur. Rotavirüs spesifik antijeninin gösterilmesinde kullanılan ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) yönteminin duyarlılığı ve özgüllüğü yüksektir. Lateks aglütinasyonu duyarlığı az, ancak ELISA dan daha çabuk sonuç veren bir test olması nedeniyle kullanılabilir bir yöntemdir. İncelemede dışkı örneği veya rektal sürüntü kullanılabilmekte, test taze veya 70ºC de saklanmış örneklerde uygulanabilmektedir (7,22,23). Tedavi: Rotavirüs enfeksiyonu için hiçbir antiviral tedavi uygun değildir. Destekleyici tedavi ile dehidratasyon, kusma ve diğer semptomlar düzeltilebilir. Prematür bebekler veya immün yetmezliği olan çocuklara oral immünglobulin kullanımı ile iyi sonuçlar alınmıştır (14). Bağışıklık ve önlem: Rotavirüs enfeksiyonundan sonra barsakta oluşan antikor cevabının aylarca devam ettiği gözlenmiştir. Klinik olarak reenfeksiyonların hafif 10

19 seyretmesi de bu immünolojik bulguyu desteklemektedir. Anne sütü ile beslenme önerilmelidir. El yıkama ve hijyen bulaştırıcılığı azaltmaktadır (7,20,24). Rotavirüs aşıları: Caracas da yapılan bir çalışmada yüksek doz virüs verilerek daha iyi sonuçlar elde edilmesi üzerine, yüksek doz aşı ABD de hazırlanıp, bu ülkede rutin olarak kullanılmaya başlanmıştır. Aşı çocuklara 2,4,6 aylıkken oral yolla uygulanmıştır. Ancak aşı yapılan çocuklarda beklenenden daha fazla sayıda invajinasyon vakası görülmesi üzerine, rotavirüs aşısı rutin uygulamadan kaldırılmıştır (16,20) Enterik Adenovirüsler İnsan adenovirüsleri ilk kez 1953 yılında Rowe ve arkadaşları tarafından izole edilmiş, günümüze kadar da 40 dan fazla farklı serotipi tanımlanmıştır. Enterik adenovirüsler isimlerini lenfoid dokuya olan tercihlerinden alırlar. Bu organlarda uzun süreli infeksiyonlar yapabilirler ve solunum yolu hastalıkları veya keratokonjuktivit epidemilerine neden olabilirler. İshale neden olan adenovirüsler çoğunlukla F subgenusu içerisinde yer alan, 40 ve 41. serotiplerdir. Enterik adenovirüsler diğer adenovirüslerin aksine, konvansiyonel hücre kültürlerinde üretilemezler (21,22). Adenovirüs ishallerinin insandaki patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ; jejunum ve ileumda enterositlerin virüs ile infekte olduğu ve intranükleer inklüzyon cisimciklerinin geliştiği görülmüştür. Villüslar kısalır, körleşir, kriptalarda hipertrofi ortaya çıkar ve mononükleer hücre infiltrasyonu görülür (5,21). İnkübasyon peryodu 8-10 gündür, genellikle hafif seyirlidir. Hastalık 5-12 gün sürer. 1-2 günlük kusma sonrasında sulu ishal öne çıkar. Hafif ateş sıktır. Bulantı ve karın ağrısı da görülebilir. Çoğu hastada dehitratasyon şiddetli olmaz. Solunum semptomlarının varlığı bildirilmiştir, fakat solunum sekresyonlarında virüsün varlığı gösterilememiştir. İshalin süresi rotavirüs ishallerine göre daha uzundur. Çocukluk çağı ishallerinin %7-17 sinden sorumludur. İshal yıl boyunca görülebilir. Mevsimsel ilişkisi yoktur (21,22). Tanı genellikle klinik bulgulara dayanır. Enterik adenovirus antijenlerinin aranması (lateks aglütinasyonu, ELISA) yanında, elektron mikroskopi, immünelektron 11

20 mikroskopi ve DNA probları tanıda kullanılabilir. Kültür uzun zaman aldığından, rutin tanıda yeri yoktur (22). Tedavi ve kontrol: Özgül tedavi ve aşısı yoktur. Sıvı kayıpları için gerekli önlemler alınır. Çevresel faktörlerin iyileştirilmesi önemlidir (22) Calici-virüsler Viral gastroenteritler dünyanın her yerinde yaygın ve sık olarak görülmesine karşın 1970 li yıllarda Norwalk virüsü izole edilene kadar hastaların çoğunda etken saptanamıyordu. Genomu klonlandıktan sonra bu virüsün bir calicivirüs olduğu belirlendi. Gastroenterit yapan küçük yuvarlak yapılı virüsler (KYYV) elektron mikroskobu ile incelenerek şekillerine göre sınıflanmış ve üç gruba ayrılmışlardır. Bu grub içinde calicivirüsler ilk sırada yer alırlar (22,25). Calicivirüslerin protototipi olan Norwalk virüsü elektron mikroskobu ile dışkıda görülmesi güç olan, küçük, yuvarlak bir virüstür. İmmün elektron mikroskopi ile dışkıda saptanması kolaydır. Hastalık genellikle epidemiler yapar. Kalabalık topluluk halinde bulunan yerlerde, bakımevlerinde, aile içinde çabuk yayılır. Yüzme havuzu veya yiyeceklerden kaynaklanan salgınlar yapabilirler. Nazokomiyal yayılım olabilir. Hastalık bütün mevsimlerde görülebilir. Bulaşma fekal-oral yolla olur (25). Patogenez: Barsak villüslerinde kısalma, villüs hücrelerinde harabiyet, lamina propriada mononükleer ve polimorfonükleer hücre infiltrasyonu görülür. Bu değişiklikler malabsorbsiyona yol açar. Hastalık daha önce geçirenlerde muhtemelen antikor düzeyinin düşüklüğüne bağlı olarak yeniden oluşabilir (22). Klinik: Çocuklarda kusma, ishal ve bazen ateş ve üst solunum yolu semptomları ile giden, saatlik bir inkübasyon döneminden sonra 1-11 gün süren bir hastalık yaparlar. Birlikte değişen şiddette karın ağrısı, bulantı, başağrısı, iştahsızlık ve myalji de bulunabilir. Calicivirus lar çocukluk çağı viral gastroenteritlerin %5 inden sorumludur (25). Tanı: Kesin tanı dışkıda virüs veya antijenlerinin, serumda antikor titresinde dört kat artışın gösterilmesi ile konur Tedavi: Spesifik tedavisi yoktur, dehidratasyon tedavisi yapılır ve genellikle Oral Rehidratasyon Sıvısı (ORS) yeterlidir (22). 12

21 Astrovirüsler İlk kez 1975 yılında Madeley ve Cosgrove tarafından tanımlanan astrovirüsler, isimlerini 5-6 köşeli yıldıza benzer görünümlerinden alırlar. Pozitif zincirli bir RNA virüsüdür. Aside ve alkole dirençlidir. İnsan astrovirüslarının en az 5 farklı serotipi vardır. Hastalığa en sık neden olanlar serotip 1 astrovirüslardır. Bütün ülkelerde yaygın olarak bulunurlar. Yıl boyunca görülebilirse de, astrovirüs ishallerinin en sık ortaya çıktığı dönem kış-ilkbahar aylarıdır. Fekal-oral yolla bulaşır. Bir-üç yaşındaki çocuklar en fazla etkilenen gruptur (25,26). Klinik tabloda ishal yanında, sistemik semptom ve bulgular da vardır. Genellikle üç-dört günlük bir inkübasyon dönemini takiben; ateş, başağrısı, halsizlik, bulantı ve bazı vakalarda kusma görülebilir. Sıklıkla fekal oral yolla bulaşırlar. İshal genellikle 2-3 gün sürer, ancak 7-14 gün devam ettiği gözlenen vakalar da vardır (26). Tanıda elektron mikroskobu, dışkıda immünolojik yöntemler kullanılabilir. Tedavide oral rehidratasyon sıvısı ile rehidrate edilir. İmmün yetmezlikli hastalarda immünglobulin kullanılabilir (26) Toroviruslar İlk kez 1972 yılında, rıtin bir laboratuvar incelemesi sırasında İsviçre nin Berne kentindeki bir cerrahi veteriner kliniğinde bir attan, kendine has değişik yapısı olan bir virüs izole edilmiş ve Berne virüsü adı verilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri nin Breda kentinde, ishalli bir dananın gaitasından da benzer bir virüs izole edilmiş ve bu da Breda virüsü adını almıştır. Beards ve arkadaşları da 1984 yılında bu virüslere benzer partikülleri ishalli insanların gaitalarında gösterdiler (26) Enterovirüsler Poliovirüs, coxackie virüs ve echovirüsleri kapsar. Enterovirüslar gaitadan kolaylıkla izole edilebilmelerine karşın, ishal etkeni olarak nadiren ortaya çıkarlar. Daha çok asemptomatik enfeksiyon, ateşli hastalık, polyomyelit, aseptik menenjit, herpanjina, el-ayak-ağız sendromu gibi çeşitli klinik tablolara neden olabilirler (25). 13

22 Parvovirüslar Entorovirüslerden daha küçük, DNA virüslarıdır. İshalli vakaların gaitalarından izole edilen viruslar, insanda hastalık yapan tek parvovirüs serotipi olan B19 ile morfolojik ve genomik benzerlikler gösterir. Monoklonal antikor çalışmaları ile, ishale neden olan virusun parvovirus B19 dan farklı olduğu ortaya konulmuştur. Parvovirus ishalleri daha çok bazı yıllarda insidansı artan epidemiler veya besin zehirlenmeleri şeklindedir. İlk kez 1977 yılında, midye yenmesinden sonra ortaya çıkmıştır. Parvovirüs ishallerinin patogenezi tam olarak ispatlanamamıştır (25) Tanı Hücre kültürü izolasyonları viral gastroenterite neden olan virusların hiçbirinde tanıda yardımcı değildir. Sadece enterosit kültürlerinde üremeleri tanıda yardımcı olabilir, ancak bu da pratik değildir. Bu virusların rutin tanısında elektron mikroskopi, viral antijenlerin boyama veya enzim immünassay kullanılır. Son yıllarda ELISA uygulama kolaylığı nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır. Gaita ile 3-5 gün içerisinde alınmalıdır. Hastalığın 8. gününden sonra alınan gaitalarda virusun tespit edilme şansı son derece düşüktür (21,22) Bulaşma Gastroenterit virusları fekal-oral yolla bulaşır. Rotaviruslar ve adenoviruslarda solunum yolu ile bulaşmanın da olabileceği bildirilmiş, ancak kantlanamamıştır. Kaynak genellikle hastalarn gaitası ile temas eden eller, araçlar ve gıdalardır. Su ile bulaşma nadirdir. Özellikle çocuk servislerinde nozokomial bulaşma oldukça sıktır (15) Viral Gastroenteritlerde Tedavi ve Korunma Viral gastroenteritlerin tümünde spesifik tedavisi olmadığından destekleyici tedavi ile sıvı ve elektrolitler yerine konur. Genel temizlik kurallarına uyulması, nozokomiyal geçişi önleyecek tedbirler alınması gerklidir. Rotavirus aşısı için yoğun çalışmalar sürmektedir (19,21). 14

23 Bakteriler Shigella Türleri Gram negatif, çomak şeklinde, fakültatif anaerop, flajilsiz, kapsülsüz mikroorganizmalardır. Klinik olarak hastalık olşturulabilen 4 türü vardır. Bunlar biyokimyasal özelliklerine göre veya grup ve tip spesifik antijenlerle serolojik olarak ayrılabilirler: S. dysenteriae, S. flexneri, S:sonnei, S. boydii dir. Shigellanın bu dört serogrubununda 40 dan fazla serotip ve subtipleri vardır (3,27). Genel besi yerlerinde Endo ve EMB besi yerlerinde kolay ürerler ve laktozu fermente etmediklerinden renksiz koloniler oluştururlar. En iyi 37ºC de ürerler fakat üreme sınırları geniştir (8-40ºC). Shigella türlerinin genel özellikleri birbiri ile benzerlik gösterir. Hareketsizdirler, bazı S. flexneri suşları dışında glukozdan gaz oluşturmazlar, üreyi hidrolize etmezler, üç şekerli besiyerinde H2S üretmezler, lizini dekarboksile etmezler (11,27). Virulans faktörleri: Shigella nın temel virulans özelliği olan kolon epitel hücrelerine invazyon kabiliyeti tüm shigella larda vardır. Shigella bakterileri sadece insanda patojendirler. Shigella ların invazyonu ve hücreden hücreye yayılımı sonucunda konak hücre tam olarak açıklanamayan bir mekanizma ile ölür. Özellikle bakteriye hedef olarak makrofajların seçildiği bazı deneylerde bu mekanizmada apoptozisin rol oynadığını göstermektedir. S. dysenteria nın Shiga nörotoksini adı verilen toksini 1903 ten beri bilinmektedir. Toksin, enzim aktivitesi olan A ve bağlanmayı sağlayan B alt bölümlerinden oluşur. Shigatoksin bir potent protein sentez inhibitörü ekzotoksindir. Yalnızca S. dysenteria serotip 1 ve bazı E:coli ler tarafından önemli miktarda üretilmektedir. Shigella ların tek önemli rezervuarı insanlardır (11,27). Patogenez: Ağız you ile alınan basiller mide asidine diğer enterik patojenlerden daha dayanıklı olduklarından bir kısmı bu engeli ve ince barsakları aşarak kolona ulaşırlar. Mukoza yüzeyine yapıştıktan sonra kolon epitel hücreleri içine girerek çoğalırlar ve bölgesel olarak yayılırlar. Bunun sonucunda bir kolonda lamina propriada inflamasyon, epitel hücrelerinde harabiyet ve dökülme meydana gelir. Ortaya çıkan klinik tablo az ve sık dışkılama, tenezm, dışkıda kan ve mukus bulunmasıyla karekterizedir (11). 15

24 Histopatolojik olarak kolon mukozasında ödem, yüzeyel ülser ve hemorajiler, kripthiperplazisi, goblet hücrelerinde harabiyet, lümen ve dışkıda inflamatuvar eksuda görülür (28,29). Klinik: Çok az sayıda (10-100) organizma hastalığa sebep olabilmektedir. Yanızca 10 adet S. dysenteriae serotip 1 organizmasının oral alımı bazı insanlarda dizanteriye neden olduğu saptanmıştır. Shigella insandan insana kolayca bulaşabilmektedir. Hastalığın inkübasyon peryodu 1-4 gündür, 7 güne kadar uzayabilir. Shigella infeksiyonları her yaşta görülebilirse de yaşamın ilk ayları içinde nadirdir. Shigella infeksiyonları en fazla 6 ay-4 yaş grubu çocuklarda görülür. Gelişmiş ülkelerde basilli dizanterinin en sık etkeni S. sonnei iken gelişmekte olan ülkelerde S. flexneri dir. Karekteristik olarak şiddetli karın ağrısı,yüksek ateş, kusma, iştahsızlık görülür. Dışkılama sayısı günde yi bazen 40 ı bulabilir. Küçük çocuklarda karın ağrısı oldukça şiddetlidir, aşırı ıkınmaktan dolayı rektal prolapsus gelişebilir. Hastalığın başlangıcında gaita sulu ve bol miktarda olabilir. Giderek sık ve az miktarda kanlı, mukuslu gaita görülür (11,27,30). Komplikasyonlar:Ağır şigelloz tablosu yaşamı tehdit eden durumlara yol açabilir. İleus ve toksik megakolon görülebilir. Diğer komplikasyonlar arasında hipovolemik şok, ileus, rektal prolapsus, Hemolitik Üremik Sendrom (HÜS), artrit, Reiter sendromu, konvülsiyonlar, başağrısı, letarji, konfüzyon, ense sertliği ve halüsinasyonlardır (31,32). Tanı: Dışkının makroskobik ve mikroskobik incelemeleri tanıyı yönlendirebilir. Bakterinin dışkıdan izolasyonu ile kesin tanı konur. Tedavi: Öncelikle sıvı-elektrolit tedavisi yapılır. Narkotik analjezik ve barsak motilitesini azaltan ajanlar kullanılmamalıdır. Antibiyotik tedavisinde hastalığın şiddeti önemlidir. Orta ve şiddetli olgular antibiyotik ile tedavi edilmelidir. Hafif vakalar kendini sınırlar. Persistan diyarede de antibiyotik kullanılmalıdır. Ampisilin ve trimetoprim-sulfometaksazol (TMP-STX) direnci tedavi planlanırken gözönünde bulundurulmalıdır. Antimikrobik ilaçlara direnç sık olduğundan, klinik izolatlarda antimikrobik ilaç duyarlılık testi yapılmalıdır. Florokinolonlar oldukça etkilidir. Beş gün standart tedavi önerilir. Üçüncü jenerasyon sefalosporinler de etkilidir. Dirençli suşlar için, siprofloksasin ya da ofloksasin düşünülmelidir. Bu iki ilaç, istisnai durumlar dışında 18 yaşından küçükler için tavsiye edilmemektedir (29,32). 16

25 Salmonella Türleri Salmonella türleri tüm dünyada yaygın olarak bulunurlar ve ekolojik değişikliklere uyum sağlamışlardır. Gram negatif çomak şeklinde, sporsuz, kapsülsüz, fakültatif anaerop, peritrih kirpikleriyle hareketli mikroorganizmalardır. Gram negatif bakterilerin üretilmesinde kullanılan besiyerlerinde kolayca ürerler. En iyi 37 ºC de ürerlerse de üreme sınırları çok geniştir (20ºC-42ºC). Sükrozu fermente etmezler. İndol, Voges-Proskauer, fenilalanin ve üreaz negatiftir. Lizin ve ornitini dekarboksile etmezler. Çoğu glukoz içeren besiyerinde gaz, üç şekerli besiyerinde hidrojen sülfür (H 2 S) oluştururlar. İstisna olarak S. typhi H2S oluşturmaz (33,34). Gram negatif basil olan Salmonella ların üç türü (S. choleraesuis, S. typhi ve S. enteriditis) vardır. S. choleraesuis ve S. typhi nin yalnızca birer serotipleri varken S. enteritidis türü içerisinde 2000 den fazla serotip yer almaktadır. Bunlar arasında en sık rastlanan S. typhimurium dur (35). S. typhi sadece insanlarda patojendir ve insanlar S. typhi nin rezervuarıdır. Diğer tüm Salmonella suşlarının evcil ve vahşi hayvanlardan oluşan geniş bir rezervuarı vardır. Nontifoidal salmonella enfeksiyonları sporadik veya özellikle yiyecek kaynaklı salgınlar (besin zehirlenmesi) şeklinde görülür. Kümes hayvanları ve bunların ürünleri (özellikle yumurta), sığır ve domuz eti, çiğ süt ve süt ürünleri ve dondurmanın da aralarında olduğu yiyeceklerin yenmesinden sonra salmonella salgınlarının geliştiği bilinmektedir. Portakal suyu tüketimi ile ilşkili salmonella gastroenterit salgınları bildirilmiştir (35,36). Virulans faktörleri: Salmonella enfeksiyonun hastalık oluşturması alınan organizma sayısına ve bunların virulansına, hostun savunma mekanizmalarına bağlıdır. Mide PH sının artmış olması (aklorhidri, antiasitler) ve mideden geçiş süresinin kısalması, mide asiditesi ile bakteri sayısının azalmasını engellemiş olacağından ince barsağa fazla sayıda canlı organizma ulaşır (31). Antijenik yapılar:salmonella lar diğer Enterobacteriaceae üyelerinkine benzer antijenik özelliklere sahiptir. Somatik O ve flajellar H antijenleri Salmonella ların serolojik olarak gruplandırılmasında kullanılır. 17

26 Patogenez: Organizmanın insanda enfeksiyon oluşturma olasılığı, enfektif doz, organizmanın insanda patojen olup olmaması ve konağın savunma sistemlerinin düzeyi gibi faktörler ile değişkenlik gösterir (37). Salmonella lar ağızdan alındıktan sonra ilk savunma hattı olarak mide asidi ile karşılaşırlar. Bundan sonra ince barsağa geçip ikinci savunma elemanı olan ve kriptler içindeki Paneth hücrelerinin ürettiği antimikrobiyal etkili katyonik peptitlerle karşılaşırlar. Bu moleküller bakteri duvarından geçebilen katyonik proteinlerdir. Salmonella ların barsak duvarından girişinin önlenmesinde sekretuvar IgA ve mukus tabakası rol alır. Tifoda mikroorganizma vakuol içinde bazal hücre membranını geçerek hızla Peyer plaklarındaki makrofaj ve lenfositlerle kolonda lamina propriadaki lenfoid doku tarafından tutulur ve bu dokularda önce büyüme, birkaç hafta sonra da karın ağrısından sorumlu olan nekroz ortaya çıkar. Organizma burdan kan dolaşımına karışarak dalak, karaciğer ve retiküloendotelyal sistemin diğer bölümlerine ulaşır (37,38). S. typhi nin ve nadiren nontifoidal salmonella suşlarının barsak epiteline invazyonu Salmonella türlerinin iyi bilinen bir virulans özelliğidir. Salmonella barsak mukoza hücrelerine yapışır. Basiller barsak lümeni içinde çoğaldıktan sonra tipik olarak ileumun distal bölümü ve kolonun proksimal kısmında barsak mukoza hücrelerine endositoz ile penetre olur. Salmonella enfeksiyonlarında gelişen sekretuvar ishalin patogenezi tam olarak açıklanamamıştır (32,38). S. typhi ye karşı oluşan bağışıklıkta hem hücresel hem de humoral immün mekanizma rol oynar. Tifo geçiren hastaların büyük bölümü bağışıklık kazanır ve nadir olarak hastalığı tekrar geçirirler (37). Klinik: Salmonella ların yol açtığı klinik tablolar dört farklı sendrom şeklinde incelenebilir: (1) Gastroenterit, (2) tifo (enterik ateş), (3) bakteriyemi ve (4) asemptomatik taşıyıcılıktır (10,33). Gastroenterit: Salmonella enfeksiyonlarının en çok görülen formudur. Salmonella gastroenteriti her yaşta görülebilirse de en çok yaşamın ilk yılı içerisinde görülür. Salmonella gastroenteritinin şiddeti hafiften ağıra kadar değişir saatlik (ortalama 24 saat) bir inkübasyon periyodundan sonra bulantı, kusma, kramp tarzı karın ağrısı, abdominal hassasiyet, hafif ateş (38,5ºC-39ºC) ve sulu ishal görülür. Ateş ve aşırı yorgunluk belirgin olabilir. Gaita genellikle kanlı değildir. Gizli kan pozitiftir. Kanlı ishal genellikle küçük çocuklarda görülür, erişkinlerde nadirdir. Sağlıklı çocuklarda 18

27 semptomlar genellikle 2-7 gün içinde kendiliğinden düzelir. Vakaların bir kısmında hastalık bir hafta veya daha uzun süre devam edebilir. Salmonella gastroenteriti saptanan çocuklarda antibiyotik tedavisi rutin olarak uygulanmamalıdır. Üç aylıktan küçük bebeklerde, immün yetmezlikli hastalarda, bakteriyemi ve sistemik hastalık riskinin artmış olduğu diğer durumlarda antibiyotik kullanılmalıdır. Bu durumda ampisilin, Trimetoprim-sulfametaksazol, kloramfenikol, sefotaksim, seftriakson ve 18 yaşından büyüklerde siprofloksasin veya oflaksasin kullanılabilir (34,36,39). Tablo 2. Salmonella bakteriyemisi riskini artıran faktörler Yenidoğanlar ve küçük bebekler Kronik granülamatöz hastalık ve diğer immün yetmezlikler Malignansiler, özellikle lösemi ve lenfoma İmmünosüpresif tedavi, steroid tedavisi Hemolitik anemi Kollajen doku hastalıkları İnflamatuvar barsak hastalığı Gastrektomi veya gastroenterostomi Aklorhidri veya antiasit tedavisi Barsak motilitesinin bozulması Schistosomiasis Malnutrisyon Enterik ateş: Enterik ateş bazı Salmonella türleri tarafından oluşturulan bir sistemik klinik sendromdur. Hastalığın inkübasyon peryodu saattir, 72 saate kadar uzayabilir. Ateş, başağrısı, halsizlik ve iştah azalması görülür. Vücut sıcaklığı 2-7 gün içerisinde yükselir, ortalama 40ºC ye ulaşır. Ateş ile karşılaştırıldığında nabız hızı nispeten yavaştır. Beş yaşından küçük çocuklar ve bebeklerde ise ishal erişkinlerden daha sık olarak görülür. Abdominal distansiyon, hassasiyet ve ağrı olabilir. Hastalığın erken dönemlerinde gövde de özellikle abdomen üzerinde rose spot denen lezyonlar görülebilir. Vakaların çoğunda dalak büyüktür. Bebeklerde başlangıç sıklıkla anidir, yüksek ateş, kusma, konvulziyonlar ve meningeal bulgular vardır. Nabız hızının ateşe oranla az olması sık rastlanan bir bulgu değildir. Rose-spot lar erişkinlerden daha az görülür. Enterik ateş tanısı için kan, gaita, idrar veya dokularda salmonellanın üretilmesi temel yöntemdir. Ancak kültürlerde S. typhi nin identifikasyonu en az 3 gün almaktadır (31,40). Bakteriyemi: Salmonella ların kan dolaşımına yayılması gastroenteritlerde görülür. Salmonella lar daha çok yapısal bozukluk olan yerlerde olmak üzere metastaz 19

28 yapma açısından özel bir yeteneğe sahiptir. Başlıca yerleşim yerleri kardiyovasküler lezyonlar, iskelet anormallikleri, malign tümörler ve meninkslerdir ama vücudun tüm organlarına yerleşebilirler (36). Kronik taşıyıcılık: Salmonella ların dışkı veya idrarda bir yıl veya daha fazla bulunması durumudur. Tifo dışı salmonellozlardan sonra %1, tifo sonrasında %2-3 oranında gelişir. Mikroorganizmanın başlıca yerleşim yeri safra yollarıdır (36). Tanı: Kesin tanı mikroorganizmanın izolasyonu ile konur. Kemik iliği, kan, idrar, gaita örneklerinden yapılan kültürlerde etkeni üretmek mümkündür. Antibiyotik kullanan tifolu hastalarda diğer örneklere göre kemik iliği kültürlerinden üreme daha fazladır. Gaita kültürü birkaç kez yapıldığı takdirde üreme oranı %90 a ulaşabilir. Ancak ülkemizde hastalar ampirik olarak antibiyotik kullandıkları için bakterinin izolasyonu güçleşmektedir. Tifoda serolojik yöntemlerle de S. typhi antijenlerine karşı gelişmiş antikorların saptanması mümkündür. Gastroenterit tablosunda genellikle antikor cevabı saptanmaz (32,38). Tedavi: Tedavi hastalık süresini kısaltmadığından, tifo dışındaki Salmonella türlerinin yol açtığı komplikasyonsuz gastroenteritlerde antimikrobik ilaç tedavisi genellikle endike değildir. Üç aylıktan küçük bebekler, habis tümör, hemoglobinopati, kronik gastrointestinal sistem hastalığı, ağır koliti olanlarda antimikrobik ilaç tedavisi uygulanması tavsiye edilmektedir (41,42). Tedavi endikasyonu bulunan hastalarda, duyarlı suşlar için ampisilin, amoksisilin, trimetoprim-sülfometaksazol, sefotaksim ya da seftriakson tavsiye edilmektedir. Gelişmekte olan ülkelerden bulaşan suşlar genellikle birçok antimikrobik ilaca dirençli olmakla birlikte, çoğu zaman seftriakson ya da sefotaksime ve florokinolonlara duyarlıdırlar. Ancak, tedavinin yararları ilacın potansiyel risklerinden daha ağır basmadıkça, florokinolonların 18 yaşından küçüklerde kullanılması tavsiye edilmemektedir (32). Gastroenteritte başta gelen yaklaşım sıvı ve elektrolitlerin yerine konulması, bulantı ve kusmanın kontrolü, bazı durumlarda da antibiyotik tedavisidir. Salmonella gastroenteriti geçiren kişiler arasında bakteriyemi ve komplikasyon riski yüksek olanlara profilaktik antibiyotik tedavisi önerilmektedir. Bunlar: (1) Menenjit riski yüksek olan yenidoğanlar. (2) Şüpheli veya tanı konmuş anatomik kardiyovasküler 20

29 bozukluğu olanlar. (3) Protez ve yabancı cisimlerin varlığı. (4) Orak hücre anemisi veya benzeri kronik hemoliz ile seyreden hastalıklar (32,37) Escherichia coli Escherichia coli kalın barsak florasının en iyi tanımlanmış bakteriyel türlerindendir. Epidemiyolojik ve klinik çalışmalar bu bakterinin belki de en sık rastlanan ishal etkeni olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bugün ishal etkeni olduğu bilinen beş farklı E. coli tipi bilinmektedir: Enterotoksijenik, enteropatojenik, enterohemorajik, enteroinvazif ve enteroagregatif (43). İshal etkeni olan E. coli suşlarının tümü ortak özellik taşırlar. Gram negatif, sporsuz, kapsülsüz, flajellalı olmalarına rağmen çoğu hareketsiz çomaklardır. Lipopolisakkarit içeren hücre duvarları vardır ve buradaki O antijenlerine serogruplara ayrılırlar. E. coli lerin O (somatik), H (flajellar), K (kapsüler) antijenleri vardır (43). Enterotoksijenik E. coli (ETEC): ETEC ishalleri plazmidlerin kodladığı ısıya dayanıklı olmayan (LT) ve ısıya dayanıklı (ST) enterotoksinler ile oluşur. ETEC primer olarak jejunum ve ileum mukozasını etkileyerek sekretuar ishal oluşturur. LT kolera toksini gibi adenilat siklazı aktive ederek enterositlerde siklik adenozin monofosfat (camp), ST guanilat siklazı aktive ederek enterositlerde siklik guanozin monofosfat (cgmp) ta artışa neden olur. Bu siklik nükleotidlerin artışı barsakta elektrolit ve su absorbsiyon ve sekresyonunu değiştirerek sekretuvar ishale yol açar. İnsanlarda ishale neden olan ETEC enterotoksinleri ısıya dayanıklı enterotoksin a ve ısıya dayanıklı olmayan enterotoksin I dır. İshale yol açan ETEC suşları yalnızca ısıya dayanıklı enterotoksin a, yalnızca ısıya dayanıklı olmayan enterotoksin I veya her ikisini birden üretirler. Kontamine yiyecekler daha az sıklıkta da su bulaşmanın temel yoludur. İnsandan insana bulaşma nadirdir. ETEC her yaş grubunda özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaşayan bebek ve çocuklarda ve gelişmiş ülkelerden gelişmekte olan ülkelere seyehat edenlerde hastalığa yol açar. Hastalığın inkübasyon peryodu 1-3 gündür. Gaita sulu ve bol miktardadır (4,5). Enterohemorajik E. coli (EHEC): Genellikle ateş olmaksızın kanlı ishale yol açar. Bu gruptaki E. coli lerin major virulans özelliği ürettikleri hücre hasarına yol açan toksinlerdir. Bu suşlar S. dysenteriae serotip tarafından üretilen sitotoksine benzer veya 21