PRĠMERĠ BĠLĠNMEYEN TÜMÖRLERĠN KLĠNĠK, PATOLOJĠK, DEMOGRAFĠK ÖZELLĠKLERĠ VE TEDAVĠ SONUÇLARININ RETROSPEKTĠF ANALĠZĠ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Ġrfan ÇĠÇĠN PRĠMERĠ BĠLĠNMEYEN TÜMÖRLERĠN KLĠNĠK, PATOLOJĠK, DEMOGRAFĠK ÖZELLĠKLERĠ VE TEDAVĠ SONUÇLARININ RETROSPEKTĠF ANALĠZĠ (Uzmanlık Tezi) Dr. Ali SARI EDĠRNE-2012

2 TEġEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince ve tezimin hazırlanması sırasında destek ve yardımlarını esirgemeyen tez danıģmanı değerli hocam Sn. Doç. Dr. Ġrfan ÇĠÇĠN e, bilimsel konularda daima yardımını gördüğüm hocalarım Ġç hastalıkları AD BaĢkanı Sn. Prof. Dr. Gülbin ÜNSAL a, Ġç hastalıkları önceki dönem AD BaĢkanı Sn.Prof. Dr. Armağan TUĞRUL a, Ġç Hastalıkları AD nda görevli tüm saygıdeğer hocalarıma ve çok kıymetli asistan arkadaģlarıma, arģiv birimi çalıģanlarına teģekkür ederim.

3 ĠÇĠNDEKĠLER GĠRĠġ VE AMAÇ... 1 GENEL BĠLGĠLER... 3 PRĠMERĠ BĠLĠNMEYEN KANSERLER... 3 EPĠDEMĠYOLOJĠ... 3 MOLEKÜLER VE BĠYOLOJĠK ÖZELLĠKLER... 3 HASTAYA KLĠNĠK YAKLAġIM... 5 TANISAL DEĞERLENDĠRME... 6 EVRELEME... 7 PATOLOJĠK YAKLAġIM... 9 FONKSĠYONEL GÖRÜNTÜLEME TEDAVĠ YAKLAġIMI TAKĠP PROGNOZ GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIġMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER 3

4 SĠMGE VE KISALTMALAR AFP : Alfa feto protein BT : Bilgisayarlı tomografi CEA : Carcinoembryonic antigen SK : Sitokeratin CLA : Leukocyte common antigen DNA : Deoksiribonükleik asit EM : Elektron mikroskobu ER : Estrogen reseptörü GSK : Genel sağkalım HCG : Human chorionic gonadotropin HMB-45 : Human melanosit black 45 ĠHK : Ġmmunhistokimya KT : Kemoterapi NSE : Nöron Spesifik Enolaz PBK : Primeri bilinmeyen kanser PR : Progesteron reseptörü PSA : Prostat spesifik antijen PSK : Progresyonsuz sağkalım RNA : Ribonükleik asit SH : Standart hata 4

5 GĠRĠġ VE AMAÇ Histolojik olarak kanıtlanmıģ metastaz bulunmasına ve tüm tetkiklerin yapılmasına rağmen primer tümörün bulunamaması primeri bilinmeyen kanser (PBK) olarak tanımlanır. PBK ler, tanı konan tüm kanserlerin % 2-7ni oluģturur. Primeri bilinmeyen kanserli hastalarda tanı ve tedavi süreçleri belirsizlikler içermesine rağmen, primer tümör odağının belirlenmesi için yapılan yoğun tetkiklerin, primer odak saptansa bile hastanın tedavi sürecine ve sağkalım sonuçlarına, yararı olmadığını gösteren çalıģmalar vardır. Diğer yandan, PBK lerde baģlı baģına yaģam beklentisi kötü iken, bazı altgruplar tedaviden oldukça iyi yararlanır ve bazı olgularda uzun süreli hastalıksız sağkalım mümkündür. Bu heterojen tümör grubu, klinik ve biyolojik olarak çok değiģken bir seyir izler, PBK lerin patogenezini açıklamaya katkıda bulunan, açıkça bilinen etyolojik veya risk faktörleri yoktur. Klinik çalıģmalara kayıtlı, PBK li hastalarda, median sağkalım 6 ile 10 ay arasındadır. Fakat, klinik bir çalıģmaya dahil edilmemiģ PBK li hasta populasyonunda, yaģam beklentisi sadece 2-3 aydır. Prognostik ve predikdif faktörler; yaģ, cins, performans durumu, kilo kaybı, histopatoloji, tümör yükü, tümörün yeri, metastaz sayısı ve serum belirteçlerini içerir. ÇalıĢmamızda, PBK lerin klinik, patolojik, demografik özellikleri ile tedavi sonuçlarını saptamayı ve sonuçlara etkili olan prognostik faktörleri ortaya koymayı amaçladık. ÇalıĢmamız, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi (TÜTF) Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı Medikal Onkoloji Kliniğinde yılları arasında, primeri bilinmeyen kanserlerin metastaz yerleri, metastaz sayısı ve histolojik tiplerinin hastalığın genel sağkalım, nüks ve mortalitesiyle iliģkisi, uygulanan ampirik tedaviler ve tedavi sonrası durumun 1

6 değerlendirilmesi, hem kliniğimizde primeri bilinmeyen kanserlere uyguladığımız tedavilerin topluca değerlendirilmesini temin edebileceği, hem de standart bir tedavinin henüz oluģturulamadığı bu alandaki literatüre katkı sağlayabileceği öngörülebilir. Bu çalıģmanın sonucunda ortaya çıkan bulgular, (klinik değerlendirmemizin irdelenmesi) bundan sonra hasta tedavi seçimimizi etkileyecektir. 2

7 GENEL BĠLGĠLER PRĠMERĠ BĠLĠNMEYEN KANSERLER Primeri bilinmeyen kanser, tanı anında vücudun bir veya birden fazla bölgesinde solid tümöre ait metastazları olan, ayrıntılı anamnez, fizik muayene, ayrıntılı radyolojik ve biyokimyasal tetkikler ile primer odağı gösterilemeyen, heterojen karakterdeki kanserlere verilen genel bir addır (1). Primeri bilinmeyen kanser pek çok klinik görünüm ve histolojik tümör tipi ile ortaya çıkabilen heterojen bir gruptur (2). EPĠDEMĠYOLOJĠ Primeri bilinmeyen kanserlerin insidansı kesin bilinmemekle birlikte tüm kanserler içinde tahmini % 2-7 dir (3,4). Primeri bilinmeyen kanserler dünya üzerinde en sık görülen yedinci/sekizinci kanser türüdür ve kadın/erkek oranı hemen hemen eģittir (1), iki cinste görülen kanser ölümlerinin en yaygın dördüncü sebebidir (5). Tüm yaģ grupları arasında en fazla 6. dekadda rastlanmaktadır (6). Modern tanı yöntemleri öncesinde, primer tümörlerin otopside saptanma oranı %70-80 idi. Güncel radyodiyagnostik tetkikler ve immünohistokimyadaki geliģmeler, tanının klinik seyir sırasında konulabilmesine olanak sağlamaktadır. Buna rağmen, PBK li hastaların otopsilerinden sonra dahi, %15-25 inin primer odağı saptanamamaktadır (7,8). MOLEKÜLER VE BĠYOLOJĠK ÖZELLĠKLER Primeri bilinmeyen kanserlerin immünohistolojik sınıflaması için, kaynak dokusunu ortaya çıkarabilen önemli yöntemler geliģtirildiği halde, moleküler patogenez ve bu 3

8 bozukluğun biyolojisi hakkında veri azdır. ġu ana kadar, primeri bilinen tümörler ile metastazlara bağlı bulgularla kendini gösteren PBK leri ayıracak, özgün moleküler karakteristikler tanımlanmamıģtır (9). Primeri bilinmeyen kanserlerin biyolojik davranıģı, kendine özgü ve primeri bilinen metastatik kanserlerden farklıdır. Hastaların %25 inde hastalığın seyri sırasında primer odak görünür hale gelir, yaklaģık %57 sinde primer odak otopside tanı alabilir, fakat hemen hemen %20 sinde otopside bile primer odak belirsiz kalır (10). Primeri bilinmeyen kanserler, sıklıkla olağandıģı metastatik yayılım gösterir. Örnek olarak, pankreas kanseri kemik metastazıyla prezente olabilir. Tümör yükünün büyük bir kısmının, primer odak dıģındaki daha uzak odaklarda saptanıyor olması, PBK li olgularda, altta yatan genetik lezyonların, agresif fenotip ürettiğine iģaret eder (10). Mikrosatellit deoksiribonükleikasit (DNA) analizi, servikal lenf nodunda bulunan genetik değiģikliklerin, aynı paterninin aerodigestif dokuda bulunabildiğini göstermektedir. Böyle veriler klinikte belirgin olan metastazların, mikroskobik primer lezyondan kaynaklanabileceğini vurgulamaktadır. Gen Ekspresyon Profilleme Kanser biyolojisinin, primer doku spesifik gen ekspresyonu paternleri ya da kanser kök hücreleri tarafından tanımlanan, doku bağımsız gen ekspresyon profilleri tarafından, yönlendirilip yönlendirilmediği hala bilinmemektedir. Ġlk hipotezlere göre, spesifik genlerin ekspresyonu tarafından yönlendirilen her epitel tipi, farklı biyolojik fonksiyona sahiptir. Büyük olasılıkla bu histogenetik çevre, metastatik proses süresince devam etmektedir (11). Bu nedenle, bir metastazın gen ekspresyon paterninin, primer tümörün histogenetik yapısını yansıtıyor olması, gen ekspresyon tabanlı analiz kullanılarak primer odağın belirlenmesine yardımcı olur. HiyerarĢik kümelendirme analizine dayalı toplum gen ekspresyon verileri, adenokarsinomlar ve onların metastazları primer odaklarına göre sınıflandırıldığında, ortak kökenli tümörler arasında ve primer odaklar arasındaki farklılıklar arasında benzerlikler olduğunu göstermiģtir. Bu verilerin ıģığında, bir çok kanserin, metastatik evrim boyunca köken dokusu genetik kimliğini koruduğu anlaģılmaktadır (12). Bazı araģtırmacılar, PBK lerin primer odağa spesifik gen expresyonuna sahip olmadığını bunun yerine primeri bilinen solid tümörlerden biyolojik davranıģını farklılaģtıran pro-metastatik ve primeri gerileten bir moleküler özelliğe sahip olduğunu öne sürmektedirler (13). Ramaswamy ve arkadaģları, dokuları aģarak farklı davranıģa sebep olan böyle bir prometastatik genetik 4

9 özelliği tanımlamıģlardır (14). Gerçekten de, olguların %50 sinde metastatik odak dokusu ile metastazların gastrointestinal kökeni örtüģerek bimodal bir profil tanımlanmıģtır (15). Doku özgüllüğünün bu bimodal doğası, bazı olgularda, gen ekspresyon profilleme ile köken dokusunun öngülmesinin niçin mümkün olmadığını açıklayabilir (15). HASTAYA KLĠNĠK YAKLAġIM Primeri bilinmeyen kanserli hastalar, daima metastatik odağa ait yakınmalarla hekime baģvururlar (16). En sık tutulan doku ve organlar Tablo 1 de özetlenmiģtir. Tablo 1. BaĢvuruda en belirgin semptom veren bölgeler ve baģvuruda en sık saptanan metastazlı doku ve organlar (16) Sıra Metastaz Yeri Semptom % si Metastatik bölge % si 1 Lenf gangliyonları Akciğer Kemik Karaciğer Beyin Plevra Deri Periton 4 9 Primeri bilinmeyen kanserli hastalardaki semptomları iki ana grupta toplamak mümkündür. Ġlki, metastatik odağın neden olduğu semptomlardır. Lenf gangliyonu metastazlarında ağrı, bası belirtileri, lenfadenomegali, akciğer (AC) metastazında öksürük, hemoptizi, dispne, yan ağrısı, kemiklerin tutulumunda lokalize veya generalize ağrı, patolojik fraktür, karaciğer (KC) le ilgili olarak halsizlik, sağ yan ağrısı, ikter, kaģıntı, beyin metastazında ise nörolojik belirtiler, ağrı, kusma, plevraya ait dispne, öksürük, yan ağrısı ve periton tutulumunda ise asit, gaz, gerginlik ve ağrı Ģeklinde sıralanabilir (1). Ġkincisi ise, konstitüsyonel semptomlar olup, anoreksi, kilo kaybı, halsizlik, yorgunluk ve immün yetersizlik olarak sıralanabilir (1). Ön tanı olarak PBK ler düģünüldüğünde; klinisyenin yaklaģımı, primer yerin belirlenmesi ve optimal tedaviye karar vermek için histoloji veya metastatik tümörün alt gruplarının saptanması amacıyla yapılacak araģtırmaları içermelidir (10). Hikaye, fizik muayene, tam kan sayımı, biyokimyasal inceleme gibi laboratuvar yöntemleri, çekilen AC 5

10 grafisi hekime primer odağı göstermemesine rağmen, hastanın yaģı, sigara kullanma öyküsü, ailesel risk faktörleri ve kadında jinekolojik sistem öyküsü yönlendirici olabilir (17). TANISAL DEĞERLENDĠRME Tanıya yönelik son yıllarda kaydedilen geliģmeler, hastaların baģlangıç tanılarının PBK olmasına rağmen, daha sonra primer odağın klinikte saptanabilmesine beģ hastadan dördünde olanak verebilecek düzeye ulaģmıģtır (4). Primer odağı araģtırmada, klinik bazı ipuçları da yardımcı olabilir. Yayılma Paterni Diyafragma üstünde tutulumlarda primer odak öncelikle akciğerde; diyafragma altındakilerde pankreas, kolon, mide, KC gibi organlarda aranmalıdır (Tablo 2). Hastaların %59 unda birden fazla metastatik odak bulunduğu bildirilmiģtir (16). Tablo 2. Primeri bilinmeyen kanserlerde primer odağın dağılımı (%) (16) Sıra Primer odak % 1 Akciğer 23 2 Pankreas 22 3 Over Böbrek Kolorektal Mide Karaciğer Prostat Meme Sürrenal Tiroid Mesane Özofagus Lenfoma Safrakesesi ve yolları Testis (germ hücreli) 1 17 Mezotelyoma 0.5 Hücre Tipi ve Hücrenin FarklılaĢma Derecesi En sık rastlanan hücre tipi, adenokanserdir ve PBK lerin ortalama %40 ında adenokanser histopatolojik tanısı konulmaktadır (18). Bazı serilerde adenokarsinom oranı 6

11 %65 e kadar yükselmektedir. Adenokarsinom tanısında, primer odak olarak öncelikle AC, pankreas, meme, prostat, mide, KC ve kolon araģtırılmalıdır. Ġkinci sırada; kötü diferansiye veya indiferansiye kanserler gelmektedir. Bu grup da PBK nin yaklaģık %40 ını oluģturur. Bu tanıda lenfomalar ve germ hücreli tümörler hatırlanmalı ve ayırıcı tanı yapılmalıdır. Primeri bilinmeyen kanserlerin yaklaģık %15 inde skumöz hücreli kanserler, %2-5 inde malign melanom veya sarkom saptanır. Nöroendokrin tümörler (NET) ise, çok daha nadirdir. Hücrelerin diferansiyasyon derecesi de primer odağı belirlemede önemlidir. Ġyi ve orta derecede diferansiye tümörlerde, epitelyal, lenfoepitelyal, lenfoid dokular ve germ hücreli tümörler birbirinden ayırt edilebilir. Ġndiferansiye tümörlerin ayırıcı tanısı için, ek immünohistokimyasal (ĠHK) incelemelere ihtiyaç vardır (19). Tanısal Endoskopi Endoskopik incelemeler daima spesifik semptom veya belirtileri araģtırmaya yönelik olmalıdır. Örneğin, solunum sistemi semptomları olan hastalara fiberoptik bronkoskopi, dıģkıda gizli kan pozitifliği yada abdominal bulguları olan hastalara ise gastroskopik ve kolonoskopik incelenme yapılmalıdır (20). Serum Tümör ĠĢaretçilerin Tanısal Değerleri Serum beta-human koryonik gonadotropin (β-hcg), alfa-fetoprotein (AFP) ve prostat spesifik antijen (PSA) düzeyleri, PBK i olan erkek hastalar da, tedavi edilebilir ekstragonadal germ hücre tümörlerinin ve metastatik prostat kanserlerinin ayırıcı tanısı için istenmelidir. Kemik metastazı olan PBK hastalarında yüksek serum tiroglobülün seviyeleri, gizli bir tiroid kanserinin göstergesidir. Ġzole aksiller lenf nodu metastazı ve peritoneal papiller adenokarsinoma tanısı olan hastalarda serumda Cancer antijen (CA) 15-3 ve CA 125 düzeylerine bakılması primer tümörü saptamada yardımcı olabilir (7). EVRELEME Klinikopatolojik Alt Kümeler Tanısal yaklaģımların ve optimal tedavinin planlanabilmesi amacıyla, PBK hastalarının klinikopatolojik alt gruplara sınıflandırılması çok önemlidir (6) (Tablo 3). 7

12 Tablo 3. Farklı klinikopatolojik varlıkların klasifikasyonu (6) Organ Histoloji Karaciğer (baģlıca) ve/veya diğer Adeno karsinom orta derece ya da kötü organlar diferansiye Lenf düğümleri Mediastinal/retroperitoneal (orta hat yerleģimli) Undiferansiye ya da kötü diferansiye karsinom Aksiller Adeno karsinom iyiden kötüye diferansiye Servikal Skuamöz hücreli karsinom Ġnguinal Undiferansiye karsinom, skuamöz hücreli karsinom, karıģık skuamöz hücreli/adeno karsinom Periton boģluğu Kadınlarda periton adenokarsinomatöz (±psammoma cisimleri) Diğer bilinmeyen orijinli malign asit Akciğerler Akciğer metastazı Plevral effüzyon Kemikler (tek ya da çoklu) Beyin (tek ya da çoklu) Nöroendokrin tümörler Malignan melanoma Papiller ya da seröz adeno karsinom Müsin üreten adeno karsinom orta derece ya da kötü diferansiye (±taģlı yüzük hücreli) ÇeĢitli diferansiyasyonlarda adeno karsinom Adeno karsinom orta derece ya da kötü diferansiye ÇeĢitli diferasyonlarda adenokarsinom ÇeĢitli diferasyonlarda adeno karsinom ya da skuamöz hücreli karsinom Kötü diferansiye karsinom nöroendokrin özellikleri ile (baģlıca), DüĢük derece nöroendokrin karsinomları, küçük hücre anaplastik karsinomlar Undiferansiye neoplazma, melanom özellikleri ile 8

13 PATOLOJĠK YAKLAġIM IĢık Mikroskobu ile Değerlendirme Ġlk değerlendirme, morfolojik değerlendirme olup ıģık mikroskobuyla yapılmaktadır. Habis hücreler histolojik olarak kaynaklandıkları dokunun hücrelerine benzeyebilir. Ġyi diferansiye bir yassı epitel hücreli karsinomda keratinizasyon görülebilir. Aynı Ģekilde iyi diferansiye bir adenokarsinom guddesel yapı oluģturabilir, hatta musin salgılayabilir. Aynı durum sarkomlar için de geçerlidir. Ġyi diferansiye tümörler genellikle yavaģ büyür ve tedaviye direnç gösterirler (21) (Tablo 4). Tablo 4. Primeri bilinmeyen metastatik kanserlerin morfolojik olarak dağılımı (21) Sıra Morfoloji Görülme sıklığı % 1 Adenokarsinom 65 2 Az diferansiye karsinom veya adenokarsinom 20 3 Epidermoid karsinom 10 4 Az diferansiye neoplasm 5 Primeri bilinmeyen kanserli hastada biyopsi ile alınan dokunun ıģık mikroskobu, immünohistokimya (ĠHK), immunofenotiplendirme, karyotip ve moleküler analizler ile dikkatle incelenmesi gerekmektedir. Öncelikle ilk biyopsi örneği tümör tanısının doğrulanması ya da ek özel çalıģmaların yapılması için yetersiz ise tekrar biyopsi alınması zorunludur. Klinisyen, özellikle kaynak organ belli değilse, tümör örneğini değerlendirmede deneyimli bir patolog ile yakın iģ birliği içinde olmalıdır. Dokuyu; a) rutin ıģık mikroskobisi, histokimyasal ve immünokimyasal analiz, b) DNA ve ribonükleik asit (RNA) izolasyonu veya yerinde genetik ve immünolojik analiz için dondurma, c) ultrastruktural analiz için özel fiksasyon iģlemlerine tabii tutmak için planlar yapılabilir (10). Rutin histolojik analiz doku kaynağını belirlemede baģarısız olursa (ör., adenokarsinomda guddesel oluģumu, over veya tiroid kanserinde psammoma cisimciği veya 9

14 sarkomlarda iğsi yapı), özel histokimyasal çalıģmalar yardımcı olabilir. Örneğin: müsin pozitifliği kötü diferansiye adenokarsinomunun tanınmasında yardımcıdır. IĢık mikroskobu incelemesi PBK lerin yaklaģık %60 ının iyi veya orta diferansiye adenokarsinom, %30 unun kötü diferansiye karsinom/adenokarsinom ve %5 inin daha ileri sınıflama yapılamayan malign tümör olduğunu gösterir. Kötü diferansiye tümörlerde ĠHK, sitogenetik ve moleküler biyolojik çalıģmalar sarkomları, germ hücreli karsinomları, lenfomaları, nöroendokrin tümörleri ve tanının daha özel tedavi yaklaģımını gerektirdiği diğer tümörleri belirlemede (melanom dahil) son derece yararlı olabilir (10). Adenokarsinom Morfolojik birtakım özellikler, örneğin, taģlı yüzük görünümü veya papiller yapılar nonspesifik bulgulardır. Primer odak konusunda yanıltıcı olabilir. Ek ĠHK tetkikleri de adenokarsinomlarda birkaç istisna hariç (prostat kanserinde prostat spesifik antijen, tiroid kanserinde tiroglobülin vb. proteinler, meme kanserinde östrojen ve progesteron hormon reseptör proteinlerinin tayini gibi) primer tümörü saptamada spesifik değildir. Adenokarsinomu olan PBK lerin %3 ünün prostat karsinomu olduğu da hatırlanmalıdır. (19). Az Diferansiye Karsinom veya Az Diferansiye Neoplazm Ġyi ve orta derecede diferansiye tümörlerde epitelyal kanserlerin, lenfoma, sarkom, melanom veya germ hücreli tümörlerin ayırıcı tanısını yapmak patologlar için daha kolaydır. Kötü diferansiye tümörlerde; epitelyal, hematopoyetik veya nöroektodermal orijini belirlemek önemlidir; bunun için, ĠHK tanıda oldukça yararlıdır ve kullanılmalıdır. Genellikle bu olgularda, daha yeterli değerlendirme için, ince iğne aspirasyon biyopsisinden ziyade cerrahi biyopsi tercih edilmelidir. Ġmmünohistokimyasal Değerlendirme Ġmmünhistokimyasal analiz, hücre elemanlarına spesfik antikorlar standart tekniklerle teģhis edilemeyen tümörlerin tanımlanmasını mümkün kılar (10) (Tablo 5). 10

15 Tablo 5. Primeri bilinmeyen kanserli hastalardan alınan biyopsilerin olası patolojik değerlendirmesi (10) Değerlendirme/Bulgular ĠĢaret Edilen Primer Yer veya Tümör HĠSTOLOJĠ (HEMATOKSĠLEN VE EOZĠN BOYAMA) Psammoma cisimciği, papiller görünüģ Over, tiroid TaĢlı yüzük hücreleri Mide ĠMMÜNOHĠSTOLOJĠ Lökosit ortak antijen Lenfoid tümörler Leu-M1 Hodgkin hastalığı Epiteliyal membran antijen Karsinom Sitokeratin Karsinom CEA Karsinom HMB45 Melanom Desmin Sarkom Tiroglobulin Tiroid karsinomu Kalsitonin Tiroidin meduller karsinomu Miyoglobin Rabdomiyosarkom PSA/prostatik asit fosfotaz Prostat AFP Karaciğer, mide, germ hücre Plesental alkalen fosfataz Germ hücre B, T hücre belirleyicileri Lenfoid tümör S-100 protein Nöroendokrin tümör, melanom Gross cystic fluid protein Meme, ter bezi Faktör VIII Kaposi sarkomu, anjiosarkom AKIM SĠTOMETRĠ B, T hücre belirleyicileri Lenfoid tumor ULTRASTRUKTUR Aktin-miyozin filamentler Salgısal granüller Desmozom Premelanozom SĠTOGENETĠK Isokromozom 12p; 12q(-) t(11;22) t(8;14) 3p(-) t(x;18) t(12;16) t(12;22) Rabdomiyosarkom Nöroendokrin tümörler Karsinom Melanom Germ hücre Ewing sarkomu, primitif nöroektodermal tümör Lenfoid tümör Küçük hücreli akciğer karsinomu; renal hücreli karsinom, mezoteliyoma Sinoviyal sarkom Miksoid liposarkom Parlak hücreli sarkom( yumuģak kısımların melanomu) Alveolar rabdomiyosarkom Nöroblastom t(2;13) 1p(-) RESEPTÖR ANALĠZĠ Östrojen/progesteron reseptörü Meme MOLEKÜLER BĠYOLOJĠK ÇALIġMALAR Ġmmünoglobulin, bcl-2, T-hücre reseptör gen Lenfoid tumor rearrangement CEA: Carsinoembriyonik antijen, PSA: Prostat-spesfik antijen, AFP: α fetoprotein, Leu-M1: Anti-CD 15, HMB: Human melanosit black 45, S-100: Hücre içi kalsiyum bağlayan protein. 11

16 Lenfoma tanısı için, lökosit ortak antijen (LCA, CD45) ile reaksiyon veren antikorlar kullanılmalı ve LCA pozitif tümörler lenfoma olarak kabul edilmelidir. Bu hastalar, lenfoma tanısı kesin olan hastalar gibi tedaviye cevap verirler. Agresif histolojiye sahip lenfomalı hastaların yaklaģık yarısı, kombine kemoterapi (KT) ile iyileģtirilebilir. Filament proteinlerinin özel tiplerinin immünohistokimyasal olarak saptanması sarkom ve karsinomları tespit etmede yardımcıdır. Keratinin varlığı karsinoma iģaret eder, bütün epiteliyal tümörler bu proteini içerirler. Sitokeratinin (SK) spesfik tipleri kesin tanıya fırsat verir. Örneğin; over kanserleri SK20(-)/SK7(+), kolorektal kanserler SK20(+)/SK7(-) ve pankreatikobilier tümörler SK20(+)/SK7(+) dirler (10,22). Bununla beraber bazı sarkomlar, mezoteliyoma ve germ hücreli tümörler de keratin pozitiftir (10,22). Sarkomlar dezmin antikorlarına karģı reaksiyon verebilirler. Sarkom alt grupları miyoglobin (rabdomiyosarkom) veya faktör VIII (anjiosarkom veya Kaposi sarkomu). Ekspresyonu ile tespit edilebilirler. Prostat, meme ve tiroid karsinomu sırasıyla PSA, gross cystic fluid protein veya tiroglobulin eksprese ederler. AFP, β-hcg veya plasental alkalen fosfatazın boyanma bulgusu germ hücre kaynağını ayırmakta yardımcıdır. Hemen hemen bütün primer ve amelanotik tip dahil metastatik melanomlarda S-100 protein vardır. Bununla beraber S-100 pozitifliği diğer nöroendokrin kaynaklı tümörlerde (ör., küçük hücreli akciğer kanseri, karsinoid, nöroendokrin) de bulunur; melanomlar için daha spesfik bir belirleyici Human melanosit black (HMB) 45 antijenidir (5,10,22) (Tablo 6). Tablo 6. Sitokeratin7 ve sitokeratin20 immünhistokimya boyama tanı iliģkisi (5) SK Durumu SK7(+) SK7(-) SK20(+) GĠS adeno karsinom, TCC (2/3) Pankreas ve bilier sistem(1/3) Mide (1/4) Over (Müsinöz) SK20(-) Meme AC (Adeno karsinom) Over (Seröz ve endometrioid) Pankreas (2/3) Mide (1/6) Endometrium Tiroid TCC (1/3) Mezotelyoma (2/3) GĠS adeno karsinomları Kolorektal Mide (1/3) Merkel hücreli karsinom Prostat Mide (1/6) Yassı epitel hücreli karsinom Germ hücreli karsinom HCC RCC Adrenokortikal karsinom Küçük hücreli karsinom (3/4) Mezotelyoma (1/3) Küçük hücreli karsinom (1/4) SK: Sitokeratin, GĠS : Gastrointestinal sistem, TCC : Transizyonel cell carsinom, HCC : Hepatocelüler carsinom, RCC : Renal cell carsinom. 12

17 Özellikle lenfoma, melanom, sarkom, nöroendokrin, nöroektodermal ve epitelyal tümörlerin tanısı, morfolojik bulgulara ek olarak ĠHK yöntemiyle konabilmektedir (23). Human koryonik gonadotropin (HCG) ve AFP nin ĠHK ile araģtırılması germ hücreli tümörlerde tanı koydurucudur. Human koryonik gonadotropin ve AFP sadece germ hücreli tümörlere spesifik proteinler değildir. Alfa fetoprptein, hepatom ve hepatoselüler kanserlerde de saptanabilir. Germ hücreli tümörlerin, sisplatinli kemoterapi protokolleriyle tam remisyon sağlanabilen tümörler olması nedeniyle, indiferansiye tümörlerin ayırıcı tanısında hatırlanması önemlidir. Ġmmünhistokimya dıģında moleküler ve sitogenetik araģtırmalar da yapılabilir (16,18) (Tablo7). Tablo 7. Primeri bilinmeyen kanserlerde tanıya yardımcı immünhistokimya incelemeleri (18) Ġmmünohistokimyasal incelemeler Tümör tipi Sitokreatin LCA S100 Kromogranin Vimentin HMB45 Sinaptofizin Dezmin Karsinom Lenfoma Melanom Sarkom Nöroendokrin LCA : Lökosit common antijen, HMB 45: Human melanosit black 45, S-100 : Hücre içi kalsiyum bağlayan protein. Elektron Mikroskopisi ile Değerlendirme Her patoloji merkezinde bulunmadığı için, pratikte çok sık kullanılmamaktadır. Eğer az diferansiye neoplazmda histopatoloji tam olarak belirlenememiģse, elektron mikroskopu (EM) kullanılmalıdır. Özellikle az diferansiye sarkomlarda, az diferansiye nöroendokrin tümörlerde, agresif lenfoma ve melanomda söz konusu tümörlere özgü ultrastrüktürel özellikler saptanabilir. Örneğin, dezmozomların ve tonofilamentlerin varlığı, skuamöz hücreli kanserin, core granüller, nöroendokrin tümörlerin karakteristik bulgularıdır (24). Asiner ve mikroasiner alanlar adenokarsinomlarda, elektron yoğun sekresyon granülleri nöroektodermal tümörlerde, premelanozomlar amelanotik melanomda görülür (19,25,26). Metastatik adenokanserlerin %85 inin primer odağının EM ile saptanabileceği, 13

18 geri kalan %15 inde ise primere ait olasılık listesinin kısaltılabileceği bildirilmiģtir (25). Az diferansiye tümörlerde, hücrelerin diferansiyasyonla kazandıkları özel yapıları geliģtirememelerinden dolayı EM nin tanı değeri azalır. Ġmmünhistokimyanın geliģmesi EM ye duyulan ihtiyacı azaltmıģtır. Polimeraz Zincir Reaksiyonu ile Değerlendirme Nazofarengeal karsinomda, polimeraz zincir reaksiyonu ile Epstein-Barr virüs genomunun amplifikasyonunun dokuda saptanması, konvansiyonel yolla tanı konulamayan hastalarda yardımcı olabilir. Orta hat germ hücre tümörlerinde 12p kromozomunun gösterge olarak davrandığı ve bunun polimeraz zincir reaksiyonuyla gösterilebildiği bildirilmiģtir (27). Primeri Bilinmeyen Kanser Tanısında Histopatolojiden Sonra Yapılacaklar Ayrıntılı, pahalı, hastanın yaģam kalitesini olumsuz yönde etkileyecek tetkiklerden kaçınmalıdır. En ayrıntılı tetkiklere rağmen, hastaların sadece %5-30 unda primer odak saptanabilmektedir. Primer odak çoğunlukla takip dönemlerinde kendini belli etmektedir. BaĢlangıç döneminde önerilen en yararlı tetkikler; Anamnez, fizik muayene, baģ boyun, meme muayenesi, rektal ve pelvik muayene, rutin biyokimyasal tetkikler, idrar tahlili, dıģkıda gizli kan, akciğer grafisi, batın/pelvis bilgisayarlı tomografi (BT) sidir. Bunların dıģında, sadece bulgu veya yakınma olan bölgeye göre tetkik yapılmalıdır (1). Tutulan Metastatik Bölgeye Göre Ġncelemeler a) Servikal lenf bezinde skuamöz hücreli karsinom varlığında: Üst-orta servikal bölgede lenf bezinde epidermoid karsinom metastazı varlığında, baģ boyun muayenesi, orofarenks, nazofarenks, hipofarenks, larenks ve özofagusun direkt endoskopik muayenesi Ģarttır. Alt servikal veya supraklaviküler bölgeyi tutmuģ epidermoid karsinom metastazı varlığında, bronkoskopi gereklidir. BaĢ boyun tümörlerinde bu yöntemle %85-90 oranında primer tümör saptanabilmektedir (28). Primer baģ-boyun kökenli skuamöz hücreli kanserlerin %2 ile %5 i servikal lenfodenomegali ile baģvurur. Bunların %10 u bilateral servikal lenfodenomegali Ģeklinde görülür. b) Ġnguinal lenf bezinde skuamöz hücreli karsinom varlığında: Hemen hemen tümünde perineal bölgenin primer tümörü saptanabilir. Kadınlarda özenli bir vulva, vajen ve 14

19 serviks muayenesi, erkeklerde ise penisin inspeksiyonu tanıda oldukça yararlıdır. Anorektal bölge lezyonlarının saptanması için anoskopi gerekebilir (1). Primeri Bilinmeyen Kanser Tanısında Tümör Belirteçlerinin Yararları Primeri bilinmeyen kanserli birçok hastada birden fazla tümör belirteci eksprese edilebilmektedir. Bu nedenle, tümör belirteçlerinin özgüllüğü oldukça düģüktür ve bunlar yalnızca bazı tümörlerin tanısında yararlı oldukları için, rutin değerlendirme amacıyla istenmesi önerilmemektedir. Ancak osteoblastik kemik metastazı olan erkek hastada PSA (prostat kanseri), mediyastinal veya retroperitoneal kitlesi olan genç erkekte beta-hcg, AFP (germ hücreli tümör), peritonitis karsinomatozası olan kadında CA-125 (epitelyal over kanseri) tayini yapılmalıdır (1). FONKSĠYONEL GÖRÜNTÜLEME Primeri bilinmeyen kanserli hastaların tanısal değerlendirmesi için göğüs radyografisi, bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme, ultrason, endoskopi ve nükleer tıp görüntüleme testleri kullanılmaktadır. Nükleer tıp muayeneleri arasında, nöroendokrin tümörlerinde geliģmiģ somatostatin ekspresyonunun gözlemlenmesini baz alan foton emisyon tomografi (SPECT) ya da 111In Octreoscan ile birleģik SPECT/bilgisayarlı tomografi (BT) yaygın kabul görmüģtür ve NET değerlendirmesinde rutin olarak kullanılmaktadır. Özellikle 111In Octreoscan klinik okült gastroenteropankreatik tümörler ve/veya nöroendokrin doğası metastazına sahip PBK lerin tespitinde faydalı olabilir (29). 18-florodeoksiglikoz-pozitron emisyon tomografi (FDG-PET) ve, halihazırda, FDG- PET/BT PBK lerin tespitinde önemli bir role sahiptir (30). Ġkibin üç yılında yayınlanmıģ, PBK li hastalarda primer tümör tespitinde FDG-PET doğruluğunu değerlendirmek için tasarlanmıģ bir meta-analiz, primer odağı %24.5 ten %64.5 e belirleme oranı, ve sırasıyla %87 ile %71 sensitivite ve spesifisite göstermiģtir (31). Avrupa Nükleer Tıp Derneği (ENAM) kılavuz prosedürüne göre, PBK lerin tanısında PET/CT önerilmektedir (32). Dahası, yalnız PET yerine PET/CT nin klinik kullanımı tanısal doğruluğu arttırmıģtır. Florodeoksiglikoz-pozitron emisyon tomografib/bilgisayarlı tomografi genellikle üst uyluktan kafatası tabanına kadar uygulanır, intrakranial ve kranial lezyonlarını yakalayıp ayıramaz. Fakat, Capasso ve ark. tarafından yapılan bir çalıģma, PBK li hastaların 15

20 değerlendirilmesinde tüm vücut FDG-PET/CT taramasında baģ bölgesinin dahil edilmesinin önemini vurgulamıģtır (33). Primeri bilinmeyen kanserli 461 hastayı içeren yedi çalıģma (34-40), PBK in ilk tespitinde FDG-PET ve FDG-PET/CT nin rolünü değerlendirmiģtir. Bireysel çalıģmaların primer tümör teģhis oranları hesaplanmıģtır ve bu oran %33 ila %57 arasında saptanmıģtır. FDG PET in primer lezyonu bulma sensitivitesi %93(%88-100), spesifisite %:89(%67-%95) olarak bulmuģlardır (Tablo 8). Tablo 8. Primeri bilinmeyen kanser tespitinde florodeoksiglikoz-pozitron emisyon Sıra Yazar/yıl tomografi ya da Florodeoksiglikoz-pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı tomografinin tanısal performansı (34-40) Hasta sayı Sensitivite % Spesifisite % Tümor tespit oranı % 1 Nanni, 2005 (34) Joshi, 2004(35) Israel,2004 (36) Gutzeit, 2005(37) Fencl, 2007(38) Nassenstein,2007(39) Hu M., 2008(40) Toplam Medyan Medyan Medyan Konvansiyonel tanısal yöntemler ile primer tümörü bulunamayan hastalarda FDG PET %40 oranında primer lezyonu gösterebilmektedir (31,41-43). Güncel uluslararası uygulama rehberlerinde PBK, FDG PET görüntüleme endikasyonları arasında yer almaktadır (44,45). Histopatolojik değerlendirme için biyopsinin yönlendirilmesi, uygun tedavi protokollerinin saptanmasına yardımcı olabilir. Kötü prognoza sahip PBK hastalarında ilk tanı yöntemi olarak FDG PET/BT nin tercih edilmesi zaman alıcı, pahalı, gereksiz giriģimsel tanı iģlemlerinden kaçınabilmemizi, daha doğru tedavi seçenekleri sunabilmemizi sağlayabilir (46). 16

21 TEDAVĠ YAKLAġIMI Genel Strateji Primeri bilinmeyen kanserlerin uygun tedavisi için öncelikle hastaların prognoza göre sınıflandırılması gerekmektedir. Primeri bilinmeyen kanser hastalarının yaklaģık %15-20 si iyi prognozlu sınıfa dahildir ve potansiyel iyi sonuçlar sağlayabileceğimiz bu hastalarda spesifik tedavi yaklaģımlarına ihtiyaç duyulmaktadır. Aksine, PBK hastalarının büyük çoğunluğu kötü prognoza sahiptir ve bu hastalar için tedaviler hala yetersizdir (47). Prognostik Alt-Gruplar Tedavi edilebilir ve iyileģtirilebilir tümörlerin belirlenmesi önemlidir. Skuamöz hücre karsinomlu hastalar, adenokarsinomlu veya sınıflandırılamayan karsinomlu hastalardan (4 ile 6 ay) biraz daha uzun ortalama yaģama sahiptirler (9 ay). Eğer laboratuvar testleri anlamlı olasılıkla lenfoma, germ hücreli tümör, sarkom, nöroendokrin tümör, meme veya prostat kanseri gibi tümörlere iģaret ediyorsa, hastalığa uygun tedavi verilmelidir. Lenfoma veya germ hücreli tümörlü hastalar kombine kemoterapi ile iyileģtirilebilir. Diğer malignansilerde etkili palyatif kemoterapi (sarkom, meme veya nöroendokrin tümör için) veya hormonal tedavi (meme veya prostat için) özellikle düģünülmelidir. Tanı için çoğu kez elektron mikroskobu gereksinmesine rağmen nöroendokrin tümörler (özellikle anaplastikse) sisplatin bazlı kemoterapiye çoğu kez yanıt verirler (10). Primeri öngörülebilen hastalar primeri öngörülemeyen hastalara göre daha iyi yaģarlar. Primeri bilinmeyen kanserli hastaların %40 ı spesifik tedavi gruplarının bulunduğu birkaç klinik sendromdan birine dahil edilir (10) (Tablo 9). Ġyi Prognozlu Alt Kümeler a. TanımlanmamıĢ GonaddıĢı Germ Hücreli Kanser Sendromu b. Periton boģluğunun papiller adenokarsinomu olan kadınlar. c. Yalnızca aksiller lenf düğümleri içeren adenokarsinomu olan kadınlar. d. Servikal lenf düğümleri içeren skuamöz hücre karsinomu. e. Ġzole inguinal adenopati (skuamöz karsinom). f. Kötü diferansiye nöroendokrin karsinomu. g. Erkeklerde Kemik Metastazı. h. Tek Küçük Metastaz Sahibi Cup Hastaları (48). 17

22 Tablo 9. Primeri bilinmeyen kanserli hastalarda presentasyonun iģaret ettiği özel tedaviler (10) Klinikopatolojik Özellikler ġüphelenilen Primer Yer Önerilen Tedavi Skuamöz hücreli karsinom, servikal lenf nodu Karsinom, aksiler lenf nodları (kadın) Peritoneal karsinomatozis (kadın) Plevral efüzyon, östrojen ve/veya progesteron reseptörü pozitif adenokarsinom hücreleri Kötü diferansiye kanser, yaģ<50, akciğer veya lenf nodları, yükselmiģ serum bhcg veya AFP düzeyleri Kemik metastazları (erkek) Adenokarsinom, karaciğer metastazı, yükselmiģ CEA BaĢ ve boyun kanseri Meme kanseri Over kanseri Meme kanseri Germ hücreli tümör (gonad dıģı) Prostat kanseri Gastrointestinal Radikal boyun diseksiyonu; radyoterapi ve/veya kemoterapi Memeye radyoterapi veya mastektomi, sistemik adjuvan tedavi Debulking cerrahi, sisplatin temelli kemoterapi Metastatik meme kanseri için sistemik tedavi Sisplatin/Etoposid temelli kemoterapi (tartıģmalı) Androjen blokajı (löprolide ve flutamide) Mümkün olan karaciğer lezyonlarının cerrahi rezeksiyonu Tümörün (uygunsa) kolonoskopi ile reseksiyonu; 5- fluoro-urasil/lökoverin βhcg: β-human korionik gonadotropin; AFP: Alfa fetoprotein, CEA: Karsinoembriyonik antijen. Kötü Prognozlu Alt Kümeler a. Karaciğer ya da diğer organlara adenokarsinom metastatik. b. Papiller-olmayan malignan asit (adenokarsinom). c. Çoklu serebral metastaz (adeno ya da skuamöz karsinom). d. Çoklu akciğer/plevral metastaz (adenokarsinom). e. Çoklu metastatik kemik hastalığı (adenokarsinom) (48). 18

23 Ġyi Prognozlu Grupların Tedavisi a. TanımlanmamıĢ gonaddıģı germ hücreli kanser sendromu: Bu PBK alt kümesi platin bazlı kombinasyon kemoterapi ile kötü prognoz germ hücre tümörlerine benzer Ģekilde tedavi edilmelidir (49). Yapılan çalıģmalarda bu gruba giren hastalarda, %15-25 tam yanıtın olduğu %50 den fazla yanıt ile %10-15 uzun süreli hastalıksız sağkalım rapor edilmiģtir. Kötü diferansiye PBK li hastaların bir grubu kemoterapiye yanıt verirler. Bu hastalar Ģu özelliklerin bir veya daha fazlasını gösterirler: 1) YaĢ <50, 2) Orta hat yapılarının, 3) Akciğer parankimi veya lenf nodlarının tutulumu, 4) YükselmiĢ serum AFP veya βhcg düzeyi, 5) Hızlı büyüyen tümör varlığı, 6) Daha önce uygulanmıģ radyoterapi veya kemoterapiye cevaplı tümör varlığı. Platin bazlı kemoterapi (KT) bu özellikleri taģıyan, özellikle tanı anında uygun performans durumuna sahip, tümörlerin germ hücreli tümör gibi davrandığı öne sürülen hastaların bir kısmında uzun süreli yaģam sağlar. Eğer bütün kötü diferansiye karsinomlu hastalar (kötü diferansiye adenokarsinom dahil) germ hücreli tümörler için düzenlenmiģ kemoterapi rejimleri (ör., sisplatin/etoposid veya vinblastin, çoğu kez bleomisinle de) ile tedavi edilirse yaklaģık %25 i tam, %33 ü parsiyel yanıt verir. Ġki siklus tedaviye cevap vermeyen hastalarda tedaviye devam edilmemelidir. Altı hastadan biri 5 yıldan uzun süre hastalıksız yaģar. Kötü diferansiye karsinom veya adenokarsinomlu, kanıtlanmıģ germ hücreli tümör hastalarında tanımlanan 12. kromozom anormalliğini gösteren hastalar bu sitogenetik anormalliğin olmadığı aynı Ģekilde baģvuran hastalardan daha iyi platin bazlı KT ye yanıt verirler (47). b. Periton boģluğunun papiller adenokarsinomu olan kadınlar: Bu hastalar sitoredüktif agresif cerrahiyi takiben uygulanan platin bazlı kemoterapi ile FIGO Evre III over kanseri gibi tedavi edilmelidir. Sağkalım FIGO Evre III over kanseri hastaları ile aynıdır (50). Karın çevresinde artıģ ve abdominal kitle veya ağrı ile gelen ve primer yeri belli olmayan, tüm peritoneal boģlukta adenokarsinom bulunan kadınlar da, sisplatin bazlı KT den fayda görebilirler. Bu sendrom primer peritoneal papiler seröz karsinom veya multifokal over dıģı seröz karsinom olarak adlandırılır. Meme kanseri veya bir gastrointestinal malignite bu bulguları meydana getirebilirken, laparatomi sırasında normal görünümlü overleri olan 19

24 hastalarda bile peritoneal karsinomatozissaptanması, en yaygın olarak over kanserine atfedilir. Özellikle patolojik incelemelerde psammoma cisimciği veya papiller bir dizilim fark edilirse veya CA-125 düzeyi yükselmiģse, peritoneal boģlukta primeri tanımlanamayan adenokarsinomu olan kadınlara sisplatin (veya karboplatin) ve Paklitaksel tedavisini takiben maksimum sitoredüktif cerrahi uygulanmalıdır. Bu tip tedavide evreye spesfik cevap, kanıtlanmıģ over kanseri olan hastalar ile karģılaģtırılabilir görünmektedir. Bu Ģekilde gelen hastaların yaklaģık %10 u tanıdan 2 yıl sonra hastalıksız kalabilirler (10). c. Yalnızca aksiller lenf düğümleri içeren adenokarsinomu olan kadınlar: Bu hastalarda, uygun tedavi yaklaģımı, tek baģına lenf nodu diseksiyonu veya mastektomi yada memeye radyoterapi ile birlikte uygulanan lenf nodu diseksiyonu ve bunları takiben verilen adjuvan KT Ģeklinde olmalıdır. Tedavi yönetimi, evre II ya da III meme kanserine benzerdir (50). Rapor edilen 5 ve 10 yıllık genel sağkalım oranları, sırasıyla %75 ve %60 tır (10). d. Servikal lenf düğümü içeren skuamöz hücre karsinomu: Bu hastalar, lokal olarak geliģmiģ baģ ve boyun kanseri kılavuzlarına göre, lokorejiyonel yönetim ile tedavi edilmelidirler. BeĢ yıllık sağkalım %35-%50 aralığındadır ve uzun süreli hastalıksız sağkalım oranları bildirilmiģtir (28). e. Skuamöz hücre karsinomundan izole inguinal lenfadenopati: Lokal radyoterapi ile ya da radyoterapi olmadan, inguinal lenf nodu diseksiyonu bu hasta alt grubu için tavsiye edilen tedavidir. Uzun süreli sağ kalanlar rapor edilmiģtir (52). f. Kötü diferansiye nöroendokrin karsinomları: Bu gruptaki PBK hastaları platinbazlı ya da paklitaksel/karboplatin bazlı KT ile tedavi edilmelidir. ÇalıĢmalarda %25 oranında tam yanıt ile %50-%75 e varan yanıt oranları ve %10-%15 oranında uzun süreli sağ kalanlar raporlanmıģtır (47). g. Erkeklerde kemik metastazı: Prostat karsinomu olasılığı yüksek olduğundan özellikle lezyonlar osteoblastik ise serum PSA düzeyi ölçülmelidir. Ampirik hormonal tedavi (ör., löprolide ve flutamide) özellikle düģünülmelidir (10). 20

25 h. Tek küçük metastazı olan primeri bilinmeyen kanserli hastalar: Cerrahi ve/veya radyoterapi tercih edilir. Bu durumdaki bazı hastalarda (örneğin, tek bir lenf bezi varlığı) lokal tedavi ile uzun sağkalım elde edilebilir. Adjuvan KT nin bu olgulardaki yeri belirsizdir. Melanotik veya amelanotik melanom olgularından bir grup da, tek bölgede lenf gangliyonu metastazlarıyla baģvurabilir ve PBK lerin arasında yer alabilir. Bu hastalar, evre II melanomda olduğu gibi tedavi edilmektedir. Hastaların %50 sinden fazlasının 2-10 yıl arası yaģadığı bildirilmiģtir (1). Kötü Prognozlu Grupların Tedavisi Yaygın kemik, karaciğer ve akciğer metastazı olan veya 3 yada daha fazla organ metastazı gösteren PBK hastalarının büyük çoğunluğunda etkili bir KT rejimi bulunamamıģtır. Bazı yanıt bulgularına rağmen, 1, 2, ya da 3 yıl sağkalımda bazı küçük farklar rapor edilmiģ olsa da, medyan sağkalım hala 8-9 ay aralığındadır (47). Kullanılan KT rejimleri platin ya da taksan/platin kombinasyonu içerir (6,19). Gemsitabin ya da irinotekan ile kombine platin ile, platin ve taksan bazlı KT arasında benzer aktivite göstermiģtir (53). Alternatif olarak, en iyi destek tedavisi değerlendirilmelidir. Bugün bulunabilen bir çok ajana rağmen, tekli ya da kombine olarak verilmiģ rejimler ile, kötü prognozlu PBK li hastaların en iyi destek bakımında sistemik KT yi uygun olarak karģılaģtırılabilecek açık sonuçlar bulunmamaktadır. Aslında, yaygın PBK li hastalarda medyan sağkalımın, seçilmeyen hastalarda 2 ile 4.5 ay ve klinik çalıģmalara katılanlarda 6-12 ay olmak üzere oldukça kısa olduğu yaygın olarak kabul görmektedir. Fakat, prognoza göre mevcut kabul edilmiģ hasta sınıflandırması tedavi seçiminin belirlenmesinde mükemmel olmaktan uzaktır. Örneğin, kötü prognozlu, özellikle iyi performans durumuna sahip olanlar, sistemik kemoterapiden fayda sağlayabilirler (54). Primeri bilinmeyen kanserlerin büyük çoğunluğunda gastrointestinal sistemde ya da akciğerde primer tümör olabileceğini düģündüren otopsi sonuçları baz alınarak, çalıģmalar tek ilaç [(ör. 5-flourourasil(5-FU), metotreksat, doksorubisin, mitomisin C)] ya da kombinasyonlar (5-FU, antrasiklin veya platin bazlı rejimler) ile ilk olarak bu malignitelerde aktif ajanları test etmiģtir (55). Genel olarak, bu rejimlerle, yalnızca çok az hasta 2 yıl ve ötesinde sağ kalarak, yaklaģık 6 aylık tüm sağkalım medyanı ile iliģkili yaklaģık %20 lik bir yanıt oranı vermiģtir (54). Fakat, bu çalıģmaların büyüklük olarak küçük, ve hasta seçiminde heterojen oldukları dikkate alınmalıdır. 21

26 Son 15 yılda, geniģ antitümör aktivite spektrumuna sahip yeni ilaçların tanıtılması, yaygın PBK lere sahip hastaların sağkalım sonuçlarını geliģtirmiģtir. Bir çok çalıģma, iki ya da üçlü ilaç rejimlerini birinci basamak tedavisi olarak değerlendirmiģtir. Ġlginç Ģekilde, eski çalıģmalara (2002 den önce) katılan hastaların sağkalımları nadiren 2 yılı geçtiği halde (16), yakın zamandaki beģ çalıģmaya katılan 396 hastanın uzun süreli takibinde 2 yıl, 5 yıl ve 10 yıllık sağkalım için sırasıyla %19, %11 ve %8 oranları bildirilmiģtir (47,54). En iyi sonuçların, Ģu anda en yaygın kullanılan ve tavsiye edilen rejim olan, %30 yanıt oranı ve seçilen hastalarda 8-11 aylık medyan sağkalım sağlayan, platin ve taksan grubu ajanların kombinasyonu ile alınması dikkate değerdir (54). Fakat, kombinasyon KT sinin tek ajan platin tedavisine üstünlüğü hala kesin değildir (56). Platinum bazlı olmayan kemoterapi ile ilgili bir baģka konu, yakın zamanda Huebner tarafından paklitaksel/karboplatin, gemsitabin/vinorelbin rejimi ile değerlendiren bir faz II randomize çalıģmada ele alınmıģtır (48) (Tablo 10, 11). Bu çalıģmanın sonuçları güçlü bir Ģekilde PBK lerin birinci basamak tedavisinde platin ihmalini tartıģmaktadır (medyan tüm sağkalım 11 e karģı 7 ay) (57). Paklitaksel, karboplatin ve etoposid kombinasyonunu gemsitabin ve irinotekan ile karģılaģtıran bir randomize faz III çalıģmada, çeliģkili sonuçlar elde edilmiģtir. Tablo 10. Primeri bilinmeyen kanserle tedavisinde rastgele klinik çalıģmalar (48) Yazar/yıl Faz Kemoterapi Hst.Sayısı CO TS Rejimi (%) (aylar) Dowell et al., 2001 II P-FU Cb-E Culine et al., 2003 II Cp-G Cp-Ir 38 6 Assersohn et al., 2003 II PVI FU PVI FU-Mit Palmeri et al., 2006 II Cp-G-Vi Cp-G-P Huebner et al., 2009) II P-Cb Gem-Vi 20 7 Hainsworth et al., 2010 III P-Cb-E Gem-Ir P: Paklitaksel; FU: 5- Fluorourasil; Cb: Karboplatin; E: Etoposid; Cp: sisplatin; G: Gemsitabin; Ir: Ġrinotekan; PVI FU: uzun süren venöz infüzyonu 5- fluorourasil; Mit: Mitomisin C, Vi: Vinorelbin; yok, bulunmuyor; Hst.: hasta; YO: Yanıt oranı; TS: Tüm sağkalım. 22

27 Tablo 11. Primeri bilinmeyen kanserlerlerde platin ve nonplatinbazlı kemoterapi rejimleri (48) Yazar/yıl Kemoterapi Hst. Sayısı YO TS 2-yıl Rejimi (%) (aylar) sağkalım(%) Platin/taksan rejimleri Briasoulis et al., 2000 P-Cb yok Greco et al., 2000 D-Cb yok Greco et al., 2000 D-Cp yok Park et al., 2004 P-Cp Berry et al., 2007 P-Cb (haftalık) Pentheroudakis et al.,2008 D-Cb yok Üçlü kemoterapi rejimleri Greco et al., 2000 P-Cb-E Greco et al., 2002 P-Cb-G Greco et al., 2004 P-Cb-E Schneider et al., 2007 Cb-G-Cap Yeni sitotoksikler ile çiftler Pouessel et al., 2004 D-G Pittman et al., 2006 Cb-G Briasoulis et al., 2008 Ir-Ox Yonemori et al., 2009 Cb-Ir Schuette et al., 2009 Cap-Ox yok Moleküler-hedefli rejimler Hainsworth et al., 2007 Bev-Erl yok Hainsworth et al., 2009 P-Cb-Bev-Erl P: Paklitaksel; Cb: Karboplatin; D: Dosetaksel; Cp: sisplatin; E: Etoposid; G: Gemsitabin; Cap: Kapesitabin; Ox: Oksaliplatin; Ir: Ġrinotekan; Bev: Bevacizumab; Erl: Erlotinib; yok, bulunmuyor; Hst.: hasta; YO: Yanıt oranı; TS: Tüm sağkalım. Progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım platin bazlı rejimle sırasyla 3.2 ve 5.3 ay, platin içermeyen rejimle ise sırasıyla 7.4 ve 8.6 ay olarak saptanmıģtır. Yanıt oranları ve 2 yıl sağkalım oranları her iki grupta da benzerdi. Fakat, gemsitabin ve irinotekan kombinasyonu, platinli rejime oranla düģük oranda yüksek dereceli nötropeni, ateģli nötropeni, trombositopeni ve anemi ile daha az toksik olarak görülmüģtür (58). Bu sonuçlar platin ve platin olmayan bazlı KT nin karģılaģtırılabilir etkisi lehinde kanıt olabilirken, her iki rejimin ılımlı etkisi daha yeni tedavi yaklaģımlarına ihtiyaç olduğunun altını çizmektedir. Bu sonuç, yakın zamanda sağkalım açısından birbirine belirgin bir fayda göstermeyen herhangi bir tedavi grubu üzerinde 10 rastgele denemenin meta-analiz sonuçları ile de desteklenmiģtir. Dikkate alınabilir Ģekilde, yalnızca platin, taksanlar ya da her ikisinin birlikteliği sağkalımın uzaması yönünde bazı trendler göstermiģtir (59). 23

28 Moleküler Hedefli Terapiler Yakın zamanda, standart kemoterapi ile moleküler hedefli ajanları birleģtiren rejimler, bir çok malignitenin tedavisinde denenmiģtir ve bu PBK ler için tedaviyi optimize etme konusunda büyük umutlar yaratmıģtır. Bu yaklaģım, bireysel tümör moleküler profilinde özel terapilerin kullanımı için buluģlardan birini temsil edebilir. PBK lerden çoğunun yüksek seviyede EGFR1 ve VEGF açığa çıkardığı kanıtı baz alınarak, bu molekülleri hedefleyen erlotinib ve bevacizumab gibi ilaçlar 1. ve 2. basamak tedavisi olarak değerlendirilmiģtir (60). Özellikle, yakın zamanda daha önceden tedavi edilmiģ ya da edilmemiģ hastalarda, bu ajanların bir kombinasyonunu kullanan bir çalıģma, hastaların %33 oranında 1 yıl sağ kalarak, 7.4 aylık bir ortanca genel sağkalım göstermiģtir (61). Üstelik, 1. basamak tedavi olarak bevacizumab ve erlotinib ile kombine halde kullanılan paklitaksel ve karboplatin ile hastaların %27 si 2 yıl sağ kalmıģ ve 8 aylık progresyonsuz sağkalım ve 12.6 aylık bir ortanca sağkalım vermiģtir (62). Bu sonuçlar son derece umut verici olduğu halde, moleküler-hedefli ajanların yalnız olarak ya da kemoterapi ile kombine halde verilmesinin ek muhtemel çalıģmasının gerekliliğini göstermektedirler. Ġkinci Basamak Kemoterapi Platin bazlı tedavide baģarısız olan hastalarda, çeģitli rejimlerle ikinci basamak KT nin etkisiz olduğu rapor edilmiģtir (62,63). Hedefe yönelik tedavi (bevacizumab ve erlotinib) ile erken veriler önemli aktivite ve kabul edilebilir tolerans göstermiģtir (60). TAKĠP Hastalar olası primer tanısına ait genel takip prensiplerine göre izlenmelidir. Olası primer öngörülemeyen grup için yetersiz veri nedeniyle takip standartları oluģturulmamıģtır. Bu grupta, hastaya göre takip bireyselleģtirilmelidir (5). PROGNOZ Primeri bilinmeyen kanserli hastalarda prognoz kötüdür. Medyan sağkalım 3-5 aydır. Yüzde 25 inden azı 1 yıl, %10 dan azı 5 yıl yaģama Ģansına kavuģur. Ancak çok az sayıdaki hasta grubunda kür elde edilebilir. PBK ler heterojen olduğundan, hastaların büyük çoğunluğu tedavilere dirençlidir. Tedavilerle medyan sağkalım 5-8 aydır. Bu nedenle iyi prognoz taģıyan alt grupların belirlenebilmesi önem kazanır (5). 24

29 Hastanın performans durumunun iyi olması, kadın hasta olması, nöroendokrin tümör, indiferansiye tümör, lenfadenomegali ile seyreden skuamöz hücreli baģ-boyun tümörleri (5 yıllık sağkalım %30-50), germ hücreli tümör, lenfoma histolojileri, daha az sayıda metastatik organ tutulumu olması halinde prognoz daha iyidir (4). Kötü performans durumu, erkek hasta, metastazlı organ sayısının ve metastatik lezyonların organın büyük bir kısmını kapsaması, adenokarsinom histolojisi ve karaciğer tutulumu kötü prognoza iģaret eder. Adrenal bez tutulumunun da kötü prognostik değeri olduğu gösterilmiģtir (47). 25

30 GEREÇ VE YÖNTEMLER ÇalıĢmada, yılları arasında, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi (TÜTF) Tibbî Onkoloji Kliniğine baģvuran, 18 yaģ ve üzeri yetiģkin kanserli hastalar değerlendirildi. TÜTF Tıbbî Onkoloji arģiv kayıtları esas alındı. Herhangi bir kanser tanısıyla, 12 yılda baģvuran toplam hasta arasından 18 yaģ üstü yetiģkin 538 (%4.6) hastanın PBK olarak kaydedildiği saptandı. BaĢlangıçta PBK li olarak kaydedilen 538 hastanın dosyaları incelendiğinde çalıģma için 256 hasta seçildi. Ancak dosya içerikleri incelendiğinde bir kısmında primerin saptandığı gözlendi. Primeri bilinmeyen hastaların bir kısmı da genel durum bozukluğu nedeniyle sistemik tedaviye uygun bulunmadı. Toplamda 159 hasta dosya içeriğine göre çalıģmadan dıģlandı. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tibbî Onkoloji Kliniğine ait protokol defterleri taranarak yıllara göre PBK ön tanılı hastalar belirlendi. Bu hastalardan yapılan incelemeler sonucu olası primerlerine göre sistemik tedavi baģlanan hastalar dıģında yer alanlar araģtırma kapsamı dıģına çıkarıldı. ÇalıĢmamıza yalnız sistemik tedavi alan PBK li 97 (%0.8) hasta alındı (Tablo 12). ÇalıĢmanın örneklemi belirlendikten sonra demografik değiģkenler ve tümörün karakteristiklerini belirleyen ölçütler belirlendi. Dosyalar bu çerçevede taranarak ham datalar belirlendi. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalına ait SPSS lisans No lu veri analiz programına datalar yüklenerek değiģkenler arası iliģkiler yorumlandı. UlaĢılan sonuçlar raporlanarak sunuldu. 26

31 Adı-soyadı, cinsiyet, yaģ, sigara öyküsü (paket yılı), ilk semptom, performans status[(ps (ECOG)], metastaz yeri, metastaz bölge sayısı, KC metastaz sayısı, histoloji, olası primer, hemoglobin (Hb), lökosit sayısı, nötofil sayısı, trombosit sayısı, albümin, laktat dehidrogenaz (LDH), alkali fosfataz (ALP), Karsinoembriyonic antijen (CEA), CA19.9, CA15.3, CA125, CK7, CK20, Vimentin, Desmin, Laminin, uygulanan ampirik KT, KT en iyi yanıt, progresyonsuz sağkalım (PSK), genel sağkalım (GSK), uygulanan ikinci KT, ikinci PSK, ortaya çıktığı yer ve progresyon yerleri, hasta dosyalarındaki kayıtlardan belirlendi. Tüm hasta grubunda, belirtilen prognostik faktörlerin dağılımları incelendi. ÇalıĢma, Helsinki Deklerasyonu kararlarına, hasta hakları yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak planlandı. ÇalıĢma öncesinde, 08/06/2011 gün ve 12/6 karar sayılı Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alındı (Ek-1). Tablo yıllarında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Kliniğine baģvuran hastaların yıllara göre dağılımı Sıra Yıllar Kanser tanılı hasta sayısı Primeri bilinmeyen kanserli hasta ÇalıĢmaya alınan primeri bilinmeyen hasta * TOPLAM ** 97 * 34Kadın ve 63 Erkek, **ÇalıĢmamızda kanserli hastalarda %4.8. KANSER YANITININ DEĞERLENDĠRMESĠ VE TAKĠP Metastatik hastalarda yanıt değerlendirmesinde Dünya Sağlık Örgütü ölçütleri kullanıldı (64). En az 4 hafta süreyle tümörün tamamen kaybolması tam yanıt; ölçülebilir lezyonların en büyük çaplarının toplamında %50'den fazla gerileme ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması kısmi yanıt; ölçülebilir lezyonların çaplarında toplam %50'den az küçülme, %25'den az büyüme ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması stabil hastalık, lezyonun herhangi 27

32 bir çapında %25'den fazla büyüme ve/veya yeni lezyonların ortaya çıkması progresyon olarak değerlendirildi. Tam yanıt ve kısmi yanıtı her ikisi birden objektif yanıt olarak tanımlandı (65). ĠSTATĠSTĠKSEL YÖNTEMLER Tümörün ilk patolojik tanısı ile ölüm tarihine kadar geçen süre genel GSK süresi olarak hesaplandı. Tanı tarihinden tümörün progresyonuna kadar geçen süre veya yanıt değerlendirilmesi yapılamadan hasta ölümüne kadar geçen süre progresyonsuz sağkalım olarak değerlendirildi. Sağkalım hesapları Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Histopatolojik, klinik ve tedavi özellikleri belirlendi. Cox-regresyon testi ile p değeri 0.15'in altında olan faktörlerin bağımsız prognostik faktör olup olmadıkları belirlendi. P değeri 0.15'in altında olan faktörlerin yineleme ile iliģkili bağımsız değiģken olup olmadığı çok değiģkenli analizde incelendi. Parametrik olmayan değiģkenlerin birbiri ile iliģkileri Ki-kare test ile araģtırıldı. Parametrik değiģkenlerin gruplararası karģılaģtırılması student testi ile yapıldı. Ġstatistiksel analizler SPSS lisans No lu veri analiz programı kullanılarak yapıldı. p <0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 28

33 BULGULAR DEMOGRAFĠK VERĠLER ÇalıĢmaya alınan 97 hastanın 34 ü kadın (%35.1), 63 i erkek (%64.9) idi. ÇalıĢmaya katılanların yaģ ortalaması 56.6 ± 10 yıl, (22-80 yıl) idi ( ġekil 1). ġekil 1. Cinsiyete göre hastaların dağılımı Hastaları 50 yaģa göre ikili grupladığımızda hastaların dağılımı, 50 yaģ ve altı 28 (%28.9) hasta, 51 yaģ ve üstü 69 (%71.1) hasta olarak saptandı (ġekil 2). 29

34 ġekil 2. Ġkili yaģ gruplarına göre hastaların dağılımı Hastaları 50 ve 60 yaģa göre üçlü grupladığımızda, 50 yaģ ve altı 28 (%28.9), yaģ aralığında 32 (%33), 61 yaģ ve üzeri 37 (%38.1) olarak saptandı (ġekil 3). ġekil 3. Üçlü yaģ gruplarına göre hastaların dağılımı Hastaların 40 i (%41.2) hiç sigara kullanmamıģtı. Geriye kalan 57 (%58.8) hastada sigara kullanımı ortalama 21.7 ± 23.2 paket/yılı, (5-100 paket/yılı) idi (Tablo 13, ġekil 4). Tablo 13. Sigara içme durumuna göre hastaların dağılımı Sigara içme durumu Sayı % Sigara içen* Sigara içmeyen *Ortalama 21.7 ± 23.2 paket/yılı, (5-100 paket/yılı). 30

35 ġekil 4. Sigara içme durumuna göre hastaların dağılımı Hastaların en sık baģvuru Ģikayeti karın ağrısı 24 (%24.7) idi. Diğer baģvuru Ģikayetleri sırasıyla kilo kaybı 17 (%17.5), bel ağrısı 16 (%16.5), halsizlik 16 (%16.5), karın ĢiĢliği 14 (%14.4), nefes darlığı 9 (%9.3), ektremite ağrısı 7 (%7.2), iģtahsızlık 6 (%6.2), bulantı-kusma 6 (%6.2), baģ ağrısı 5 (%5.2), nöbet 4 (%4.1), boyunda ĢiĢlik 4 (%4.1), ekstremite güç kaybı 4 (%4.1), baģ dönmesi 3 (%3.1), öksürük 3 (%3.1), gece terlemesi 2 (%2.1), ishal 2 (%2.1), yan ağrısı 2 (%2.1), bayılma 1 (%1), belde ĢiĢlik 1 (%1), çift görme 1 (%1), denge bozukluğu 1 (%1), ekstremitede ĢiĢlik 1 (%1), erken doyma 1 (%1), göğüs ağrısı 1 (%1), halüsinasyon 1 (%1), kanlı balgam 1 (%1), kanlı kusma 1 (%1), kasıkta kitle 1 (%1), makroskopik hematüri 1 (%1), melanom 1 (%1), parotis ĢiĢliği 1 (%1), sırt ağrısı 1 (%1), yutma güçlüğü 1 (%1) ve yüzde ĢiĢlik 1 (%1) olarak sıralanmıģtır. ġekil 5 te verilmiģtir. ġekil 5. Ġlk baģvuru Ģikayetine göre hastaların dağılımı 31

36 En sık metastaz yeri KC 57 (%58.8) idi. Diğer metastaz yerleri sırasıyla, kemik 29 (%29.9), akciğer 24 (%24.7), lenf nodu 22 (%22.7), beyin 19 (%19.6), periton 19 (%19.6), plevra 6 (%6.2), cilt 5 (%5.2), sürrenal 3 (%3.1), gastrointestinal 2 (%2.1), pankreas 2 (%2.1), böbrek 1 (%1), dalak 1 (%1), parotis 1 (%1) ve over 1 (%1) olarak saptandı. ġekil 6 da verilmiģtir. ġekil 6. Metastaz yerlerine göre hastaların dağılımı Metastaz bölge sayısına göre hastaların dağılımı ortanca: 2 (1-5 metastaz bölgesi) idi. En sık metastaz yeri kombinasyonu AC+KC 13 (%13.3) idi. Metastaz bölge sayısına göre, 36 (%37.1) hastada bir metastaz bölgesi, 40 (%41.2) hastada iki metastaz bölgesi, 15 (%15.5) hastada üç metastaz bölgesi, 5 (%5.2) hastada dört metastaz bölgesi ve 1 (%1) hastada beģ metastaz bölgesi saptandı. ġekil 7 de verilmiģtir. ġekil 7. Metastaz bölge sayısına göre hastaların dağılımları 32

37 Karaciğere (KC) metastaz sayısı, ortanca 4 (1-6) idi; 20 (%20.6) hastada 1 KC metastazı, 3 (%3.1) hastada 2 KC metastazı, 4 (%4.1) hastada 3 KC metastazı, 1 (% 1) hastada 4 KC metastazı ve 28 (% 28.9) hastada > 5 KC metastazı saptandı. ġekil 8 ve Ģekil 9 da verilmiģtir. KC : Karaciğer. ġekil 8. Karaciğer metastaz sayısına göre hastaların dağılımları KC : Karaciğer. ġekil 9. Karaciğer metastazı olmayan hastalar dıģlandığında karaciğer metastaz sayısına göre hastaların dağılımları Sadece 6 (%6.2) hastada histolojik tanı sağlanamadı. Bu hastaların radyolojik ve klinik olarak malignite tanısı konarak tedavisi düzenlendi. Bu hastaların 4 ü akciğer kanseri kabul edilerek, diğer 2 hasta primer odak öngörüsü yapılmadan tedavi edildi. Kalan 91 hastanın histolojik tanıları, adenokarsinom 61 (%62.9), sınıflandırılamayan malign epitelyal tümör 9 (%9.3), indiferansiye karsinom 6 (%6.2), yassı epitel hücreli karsinom 6 (%6.2), küçük 33

38 hücreli karsinom 4 (%4.1), nöroendokrin tümör (NET) 3 (%3.1), malign mezenkimal tümör 1 (%1) ve germ hücreli tümör 1 (%1) idi. ġekil 10 da verilmiģtir. NET : Nöroendokrin tümör. ġekil 10. Histolojik tanılarına göre hastaların dağılımı Doksan yedi hastadan 24 (%24.7) hastada olası primer öngörülemedi. Otuz beģ (% 36.1) hastada primer akciğer, 15 (%15.5) hastada primer pankreas, 6 (%6.2) hastada primer hepatobiliyer, 5 (%5.2) hastada primer gastrointestinal, 5 (%5.2) hastada primer over, 3 (%3.1) hastada primer periton, 2 (%2.1) hastada primer baģ boyun, 1 (%1) hastada primer böbrek ve 1 (%1) hastada primer testis olarak öngörüldü. ġekil 11 de verilmiģtir. ġekil 11. Olası primerlerine göre hastaların dağılımları Hastaların, ortalama Hb:11.8 ± 2.3 g/dl, (3-18.4), lökosit sayısı: 9423 ± 3868 /mm3, ( ), nötrofil sayısı: 6846 ± 3362 /mm3, ( ), trombosit sayısı ± 34