TRACTOCILE 7.5 mg/ml. Enjeksiyonluk Solüsyon FORMÜLÜ. 1 ml solüsyon: Atosibana eşdeğer atosiban asetat. Hidroklorik asit 1M

Transkript

1 TRACTOCILE 7.5 mg/ml Enjeksiyonluk Solüsyon FORMÜLÜ 1 ml solüsyon: Atosibana eşdeğer atosiban asetat Mannitol Hidroklorik asit 1M Enjeksiyonluk su 7.5 mg 50.0 mg y.m. y.m. 1 ml 1 flakon (0.9 ml) 6.75 mg atosiban içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikler: Tractocile, reseptör düzeyinde human oksitosinin kompetitif antagonisti bir sentetik peptid ([Mpa 1, D-Tyr (Et) 2, Thr 4, Orn 8 ]-oksitosin) olan atosiban (INN) içerir. Sıçanlarda ve kobaylarda, atosibanın oksitosin reseptörlerine bağlanarak kontraksiyonların frekansını ve uterus kas yapısının tonüsünü azaltıp, uterus kontraksiyonlarının baskılanmasına neden olduğu gösterilmiştir. Atosiban aynı zamanda, vazopressin reseptörüne bağlanarak vazopressinin etkisini inhibe eder. İnsanlarda erken doğumda, önerilen dozda atosiban, uterus kontraksiyonlarını antagonize eder ve uterus hareketsizliğini indükler. Atosiban ı takiben uterusun gevşemesi hızlı başlar, uterus kontraksiyonları 10 dakika içerisinde, 12 saat için stabil uterus hareketsizliğini ( 4 kontraksiyon/ saat) elde etmek için önemli şekilde azalır. Faz III klinik çalışmalarına haftalık gebelik döneminde erken doğum ile teşhis edilen ve randomize olarak Tractocile veya -agonist (doz-titrasyonlu) alan 742 kadından elde edilen veriler dahil edilmiştir. Sayfa 1 / 9

2 Primer sonlanım noktası: Primer etkinlik sonucu, doğum yapmadan kalan ve tedavinin başlangıcından 7 gün içinde alternatif tokoliz gerekmeyen kadınların oranıdır. Veriler, -agonist ve atosiban ile tedavi edilen kadınların (p=0.0004) sırasıyla %59.6 (n=201) ve %47.7 (n=163) sinin doğum yapmadıkları ve tedavinin başlangıcından 7 gün içinde alternatif tokolize gerek duyulmadığını göstermektedir. Faz III çalışmalarındaki tedavi başarısızlığının çoğu zayıf tolerabiliteye bağlıdır. Yetersiz etkinliğin neden olduğu tedavi başarısızlıkları (p=0.0003) atosibanda (n=48, %14.2) -agonist (n=20, %5.8) ile tedavi edilen kadınlara göre daha sıktır. Faz III çalışmalarında doğum yapmadan kalan ve tedavinin başlangıcından 7 gün içinde alternatif tokolize gerek duyulmaması ihtimali, atosiban ve beta-mimetiklerle tedavi edilen haftalık gebelik süresini tamamlamış kadınlardakine benzerdir. Bununla beraber, bu bulgu, çok ufak bir modele dayanmaktadır (n=129 hasta). Sekonder sonlanım noktası: Sekonder etkinlik parametreleri, tedavinin başlangıcından 48 saat içinde doğum yapmadan kalan kadınların oranını içermektedir. Bu parametreye bağlı olarak atosiban ve beta-mimetik gruplar arasında hiçbir fark bulunmamaktadır. Doğumda ortalama (SD) gebelik süresi, 2 grupta aynı bulunmuştur: atosiban ve -agonist gruplar için sırasıyla (p=0.37) 35.6 (3.9) ve 35.3 (4.2) dir. Yenidoğan yoğun bakım ünitesine kabul, kalış süresi ve ventilasyon tedavisi süresi kadar, her iki tedavi grubu için de benzerdir (yaklaşık %30). Atosiban grubunda ortalama (SD) doğum ağırlığı 2491 (813) g ve -agonist grubunda 2461 (831) g dır (p=0.58). Görünüşe göre, atosiban ve -agonist grubunda fetal ve maternal sonuçlar farklı değildir fakat klinik çalışmalar, muhtemel bir farklılığı ortaya çıkaracak kadar güçlü değildir. Faz III çalışmalarında Tractocile tedavisi alan 361 kadından 73 ünde en az 1 kere tedavi tekrarı yapılmıştır. 8 tanesine en az 2 kere, 2 tanesine de 3 kere tedavi tekrarı yapılmıştır. Sayfa 2 / 9

3 Farmakokinetik özellikler: Tractocile infüzyonu (12 saatten fazla süre ile g/dk) alan sağlıklı gebe olmayan kişilerde, infüzyonun (ortalama ng/ml, aralık ng/ml) başlangıcını takip eden 1 saat içinde sabit plazma konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İnfüzyonun tamamlanmasını takiben, plazma konsantrasyonu başlangıç (t = saat) ve terminal (t = saat) yarı ömrü ile hızla azalmıştır. Ortalama klirens değeri l/h dır. Dağılma hacminin ortalama değeri l dir. Hamile kadınlarda, atosibanın plazma protein bağlaması %46-48 dir. Maternal ve fetal kompartmanlardaki serbest fraksiyonun büyük oranda değişip değişmediği bilinmemektedir. Atosiban, kırmızı kan hücrelerine bölünmez. Atosiban, plasentayı geçer. Sağlıklı gebe kadınlarda 300 g/ dk lık bir infüzyonu takiben, fetal/maternal atosiban konsantrasyon oranı 0.12 dir. İnsanlarda idrar ve plazmada 2 metabolit belirlenmiştir. Plazmada, ana metabolitin M1 (des-(orn 8, Gly-NH 9 2 )-[Mpa1, D-Tyr (Et) 2, Thr 4 ]-oksitosin), atosiban konsantrasyonlarına oranı 2.saat ve infüzyonun sonunda sırasıyla 1.4 ve 2.8 dir. M1 in dokularda birikip birikmediği henüz bilinmemektedir. Atosiban, idrarda az miktarda bulunur, ürner konsantrasyonu M1 e göre yaklaşık 50 kat daha azdır. Dışkı ile elimine olan atosiban oranı bilinmemektedir. Ana metabolit M1, görünüşe göre oksitosin tarafından indüklenen uterus kontraksiyonlarını in vitro olarak inhibe etmede ana bileşik kadar potenttir. Metabolit M1, süt ile atılır. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, Tractocile tedavisi ile ilgili hiçbir tecrübe mevcut değildir. Atosibanın, insanlarda hepatik sitokrom P450 izoformlarını inhibe edip etmediği bilinmemektedir. Sayfa 3 / 9

4 ENDİKASYONLARI Tractocile, - En az 30 saniye süre ile, 4-30 dakika ya da daha fazla düzenli uterus kontraksiyonları olan, - Servikal açıklığın 1-3 cm (nulliparas için 0-3) ve etkinliği %50 ya da daha fazla olan, 18 yaş ya da daha büyük, gebelik süresi 24 ile 33 haftasını tamamlamış ve normal bir fetal kalp atım hızı olan gebelerde erken doğumun geciktirilmesinde endikedir. KONTRENDİKASYONLARI Tractocile, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır: - Gebelik süresi 24 haftanın altında veya 33 haftanın üstünde ise, - Gebelik süresi 30 haftanın üstünde iken membranların prematüre yırtılması, - İntrauterin büyümenin yavaşlaması ve anormal fötal kalp hızı, - Derhal doğumu gerektiren antepartum uterus kanaması, - Doğumu gerektiren eklampsi ve ciddi pre-eklampsi, - Uterusta fötal ölüm, - Şüpheli intrauterin enfeksiyon, - Plasenta praevia, - Abruptio plasenta, - Gebeliğin sürdürülmesinin tehlikeli olduğu anne veya fetusun diğer durumları, - Aktif madde veya bileşenlerden herhangi birine olan aşırı duyarlılık. Sayfa 4 / 9

5 UYARILAR/ ÖNLEMLER Membranların prematüre yırtılmasının dışlanamadığı hastalarda Tractocile kullanıldığında, doğumun geciktirilmesinin yararları, koryoamniyonitisin potansiyel riskine karşı değerlendirilmelidir. Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda, Tractocile tedavisi ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Tractocile, anormal plasental yeri olan hastalarda kullanılmamıştır. Tedavi edilen hasta sayısının az olmasından dolayı, çoğul gebeliklerde ya da gebelik süresi 24 ile 27 hafta arasında olanlarda Tractocile in kullanımı ile ilgili sınırlı klinik tecrübe bulunmaktadır. Bu sebepten dolayı, bu alt gruplarda Tractocile in yararı kesin değildir. Tractocile ile tedavi tekrarı mümkündür fakat 3 tedavi tekrarına kadar çoğul tedavi tekrarları ile ilgili sınırlı klinik tecrübe mevcuttur. İntrauterin büyümenin yavaşlaması durumunda, Tractocile uygulamasının başlanması veya devam ettirilmesi kararı, fötal olgunluğun değerlendirilmesine bağlıdır. Tractocile uygulaması sırasında, devam eden uterus kontraksiyonları durumunda uterus kontraksiyonu ve fötal kalp hızının izlenmesi dikkate alınmalıdır. Bir oksitosin antagonisti olarak, atosiban teorik olarak uterus gevşemesini ve postpartum kanamayı kolaylaştırır, bu sebepten dolayı, doğum sonrası kan kaybı izlenmelidir. Bununla beraber, klinik çalışmalar sırasında, yetersiz uterus kontraksiyonu post partum gözlenmemiştir. Gebelik ve Laktasyonda Kullanım: Gebelikte kullanım kategorisi A dır. Tractocile, sadece gebelik süresi hafta iken erken doğum teşhis edilen durumlarda kullanılmalıdır. Tractocile klinik çalışmalarında, laktasyon üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir. Az miktarda atosibanın, plazmadan süte geçtiği gösterilmiştir. Sayfa 5 / 9

6 Embryotoksisite çalışmalarında, atosibanın hiçbir toksik etkisi gözlenmemiştir. MAKİNA VE MOTORLU ARAÇ KULLANIMINA ETKİSİ Yoktur. YAN ETKİLER/ ADVERS ETKİLER Klinik çalışmalarda Tractocile kullanımı sırasında, anne için söz konusu olan atosibanın muhtemel istenmeyen etkileri belirlenmiştir. Belirlenen istenmeyen etkiler genellikle hafif şiddettedir. Tractocile ile tedavi edilen hastaların toplam %48 inde istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Yeni doğan için, klinik çalışmalarda atosibanın herhangi bir spesifik istenmeyen etkisi gözlenmemiştir. Advers etkiler, normal varyasyon aralığındadır ve hem plasebo hem de beta-mimetik grup etkileriyle kıyaslanabilir. Kadınlardaki istenmeyen etkiler aşağıdaki gibidir: En sık görülen yan etkiler (> %10) Sık görülen yan etkiler (%1-10) Bulantı Santral ve periferal sinir sistem bozuklukları: Başağrısı, başdönmesi Genel bozukluklar: Sıcak basması Kardiyovasküler bozukluklar: taşıkardi, hipotansiyon Uygulama alanı bozuklukları: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu Metabolik ve beslenme bozuklukları: Hiperglisemi BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER Etkileşme çalışmaları yapılmamıştır. Sayfa 6 / 9

7 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Tractocile tedavisi, erken doğum tedavisinde tecrübeli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Tractocile IV olarak arka arkaya 3 aşamada uygulanır: 1. Tractocile 7.5 mg/ml Enjeksiyonluk Solüsyon ile uygulanan bir başlangıç bolus dozu (6.75 mg), 2. Hemen arkasından, 3 saat boyunca Tractocile 7.5 mg/ml İnfüzyon için Enjeksiyon Konsantresi ile uygulanan bir sürekli yüksek doz infüzyonu (yükleme infüzyon 300 μg/dk), 3. Sonrasında 45 saate kadar, Tractocile 7.5 mg/ml İnfüzyon için Enjeksiyon Konsantresinin düşük bir dozu (takip eden infüzyon 100 μg/dk) uygulanır. Tedavinin süresi 48 saati geçmemelidir. Tractocile tedavisinin tam kürü sırasında verilen toplam doz tercihen 330 mg atosiban asetatı geçmemelidir. Tractocile 7.5 mg/ml Enjeksiyonluk Solüsyonun başlangıç bolus enjeksiyonu kullanılarak yapılan IV tedavi, erken doğum teşhisinden sonra en kısa sürede başlatılmalıdır. Bir kez bolus enjekte edildikten sonra infüzyon ile devam edilmelidir. Tractocile tedavisi sırasında uterus kontraksiyonlarının devam etmesi durumunda, alternatif tedavi düşünülmelidir. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, doz ayarlamasının gerekliliğini gösteren hiçbir veri bulunmamaktadır. İnfüzyonun takip ettiği bolus enjeksiyonun tam pozolojisi, aşağıdaki tabloda gösterilmiştir: Basamak Rejim Enjeksiyon/ İnfüzyon Hızı ml IV bolus 3 saat IV yükleme infüzyonu Takip eden intravenöz infüzyon 1 dakikadan fazla 24 ml/ saat 8 ml/ saat Atosiban dozu 6.75 mg 18 mg/ saat 6 mg/ saat Sayfa 7 / 9

8 Tedavi tekrarı Tractocile in gerekli olduğu tedavi tekrarı durumunda da Tractocile 7.5 mg/ml Enjeksiyonluk Solüsyonun bolus enjeksiyonu ile başlanmalı ve Tractocile 7.5 mg/ml İnfüzyon için Enjeksiyon Konsantresi ile devam edilmelidir. Kullanma Talimatı Flakonlar, uygulamadan önce partikül madde içerip içermediğine ve renginin bozulup bozulmadığına dair kontrol edilmelidir. İntravenöz infüzyon solüsyonunun hazırlanması: Tractocile 7.5 mg/ml Enjeksiyonluk Solüsyonun 0.9 ml si çekilip bir dakika içinde I.V. bolus enjeksiyon olarak yeterli tıbbi gözetim altında bir obstetrik birimde uygulanır. Geçimsizlik çalışmaları bulunmadığından dolayı bu ilaç diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır. DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ Birkaç doz aşımı vakası rapor edilmiştir, spesifik belirti veya semptom gözlenmeksizin oluşmuşlardır. Doz aşımı durumunda bilinen spesifik bir tedavi yolu bulunmamaktadır. SAKLAMA KOŞULLARI 2-8 C de buzdolabında saklanır. Flakon açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI 1 Adet Enjeksiyonluk Solüsyon flakonu; 0.9 ml. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Tractocile 7.5 mg/ml İnfüzyon Solüsyonu için Konsantre, 5ml. Sayfa 8 / 9

9 RUHSAT SAHİBİ: FERRING İLAÇ SAN. VE TİC. LTD. ŞTİ. Büyükdere Cad. Nurol Plaza No: 71 A Blok Kat: 13 Maslak, İstanbul RUHSAT TARİH VE NO: ve 120/7 ÜRETİM YERİ: Ferring GmbH Kiel, Almanya REÇETE İLE SATILIR. Sayfa 9 / 9