TEŞEKKÜR. Birlikte çalışma fırsatı bulduğum bütün hekim arkadaşlarıma, hastanemiz hemşirelerine ve tüm sağlık çalışanlarına;

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Koordinatörlüğü Koordinatör : Uz.Dr. Refik DEMİRTUNÇ 3. İç Hastalıkları Klinik Şefi HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DAHİLİYE VE PEDİATRİ KLİNİKLERİNDE 2005 VE 2006 YILLARINDA MANTAR İNTOKSİKASYONU ÖN TANISIYLA YATIRILAN HASTALARIN RETROSPEKTİF DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Hüseyin ÇETİN İSTANBUL 2007

2 TEŞEKKÜR Asistanlığım müddetince hastanemizde görev yapan başhekimlerimiz sayın Prof.Dr. Yusuf ÖZERTÜRK, Doç.Dr. Mücahit GÖRGEÇ ve Prof.Dr. Suphi ACAR a verdikleri idari destek nedeniyle; Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübeleriyle bizleri yetiştiren saygıdeğer hocalarım, 3. İç Hastalıkları Klinik Şefi ve Aile Hekimliği Koordinatörü Uz.Dr. Refik DEMİRTUNÇ, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Doç.Dr. Ömer CERAN, Psikiyatri Klinik Şefi Uz.Dr. Mecit ÇALIŞKAN, 1. Genel Cerrahi Klinik Şefi Doç.Dr. M. İzzet TİTİZ, Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Op.Dr. Gültekin KÖSE ve yılları Aile Hekimliği Koordinatörü Prof.Dr. Tuncay KÜÇÜKÖZKAN'a; Birlikte çalışma fırsatı bulduğum bütün hekim arkadaşlarıma, hastanemiz hemşirelerine ve tüm sağlık çalışanlarına; Bugüne kadar her konuda desteklerini esirgemeyen eşim Dr. Kamile ÇETİN e ve aileme; Teşekkürü borç bilirim... Dr. Hüseyin ÇETİN İstanbul,

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ 4 GENEL BİLGİLER 6 Mantarlardaki Zehirli Bileşikler 11 Mantar Zehirlenmelerinde Klinik Tanı ve Tedavi 28 Mantar Zehirlenmelerine Genel Bakış 45 Mantar Zehirlenmelerinde Ekstrakorporal Tedaviler 50 GEREÇ VE YÖNTEM 57 BULGULAR 58 TARTIŞMA 74 ÖZET 80 KAYNAKLAR 83 RESİMLERİN KAYNAKLARI 102 KISALTMALAR VE ÖLÇÜ BİRİMLERİ 103 EKLER 104 3

4 GİRİŞ Sağlık hizmeti veren kurumların daha etkin biçimde hizmet sunabilmesi ve sunulan hizmetlerin kalitesinin artırılabilmesi için bu kurumların çalışmalarının ayrıntılı bir şekilde değerlendirildiği istatistiksel verilerin oluşturulabilmesi önemlidir. Sağlık kurumlarının verdiği hizmetlerin değerlendirilmesi için rutin hizmette kullanılan kayıtların eksiksiz oluşturulması büyük önem taşır. Bu kayıtlardaki veriler bilimsel ilkelere uygun biçimde toplanıp tasnif edildiği takdirde hem hizmetlerin sürekliliğini, düzenliliğini sağlar hem de epidemiyolojik araştırmalar için önemli bir kaynağı oluştururlar. Toplanan bilgiler yardımıyla toplumun sağlık sorunlarının ve bunların nedenlerinin saptanması, sunulan hizmetlerin sağlık düzeyinde meydana getirdiği değişimlerin belirlenmesi ve etkinliklerinin saptanması, sağlık kurumlarına yapılan başvuruların nedenlerine ve kişi-yer-zaman özelliklerine göre tanımlanması gibi pek çok konuda araştırmalar yapmayı mümkün kılacaktır. Böylece elde edilen sonuçlara göre pek çok konuda kısa ve uzun vadede sağlık politikalarına yön verilebilir, eldeki kaynakların hangi alanlarda ne şekilde değerlendirileceğine dair planlar yapılabilir. Epidemiyolojik araştırmalar içinde 'sağlık hizmetlerinin değerlendirilmesine' yönelik çalışmalar önemli yer tutmaktadır. Özellikle son 20 yıl içinde sağlık kurumlarının çalışmalarını değerlendirerek daha etkin biçimde hizmet sunulabilmesi için yoğun çaba harcanmaktadır. Ülkemizde sağlık alanında uzun geçmişi kapsayan doğru veriler ve kayıtlar olmadığı için epidemiyolojik araştırmalarda kayıtları güvenilir kabul edilen ve bu konularda ayrıntılı saha ve klinik araştırmaları yapmış olan gelişmiş ülkelerin verileri kullanılmaktadır (1). Bu çalışmayı yapmamızdaki amaç Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Klinikleri ve Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniğinde ve tarihleri arasındaki iki yıllık süre zarfında Mantar Zehirlenmesi ön tanısıyla yatırılan ve serviste takip edilen hastalarla ilgili bilgileri çeşitli başlıklar altında irdelemek, hizmet sunulan hasta popülasyonu ile ilgili demografik özellikleri belirlemek, oluşturulan kayıtlardaki özellikleri ve hastanemiz 4

5 ölçeğindeki mevcut durumu saptayarak sunulan hizmetin daha üst seviyelere çıkartılmasını sağlayacak bilgileri ortaya koymaktır. 5

6 GENEL BİLGİLER Mantarlar klorofil taşımayan, parazit veya saprofit olarak yaşayan ve sporla üreyen canlı organizmalardır. Sporlar rüzgarla çevreye dağılırlar ve toprakta yıllarca yaşayabilirler. İklim şartları, yani toprağın ve havanın ısısı ve nemi, uygun olduğunda bu sporlar çimlenerek bir fruktifikasyon verirler. Bu nedenle yenebilen ve zehirli mantarlar yanyana yetişirler. Bazı mantarlar alglerle sembiyotik bir hayat kurarak likenleri meydana getirirler. Bazılarının tıbbi etkisi vardır ve ilaç etken maddesi elde edilmesinde kullanılır: örneğin ergo alkaloitlerini veren Claviceps purpurea. Bazıları antibiyotik meydana getirirler: Pénicillium türleri gibi. Taşıdıkları enzimlerden dolayı alkolik fermantasyon yapanlar alkollü içki hazırlanmasında kullanılırlar: Saccharomyces türleri gibi. Bazıları ise hayvanlarda ve bitkilerde hastalık yaparlar: örneğin Candida albicans (2). Kolayca görülebilen büyüklükte gösterişli fruktifikasyonlar meydana getiren yüksek mantarlar arasında gıda olarak kullanılanlar vardır. Genellikle şapkalı mantar olarak isimlendirilen bu mantarlar orman altlarında veya çayırlarda yetişirler. Bazılarının taşıdığı zehirli bileşikler bir takım hastalık belirtilerine neden olurlar ve bu belirtiler mantar zehirlenmesi olarak tanımlanır. Yeryüzünde bulunan bir kaç bin mantar türü içinde zehirli olanlann sayısı 100 civarındadır. Öldürücü zehirlenmelere yol açanların sayısı ise 10'u geçmez (3). Mantar Zehirlenmelerinin Nedenleri Türkiye'de mantar zehirlenmelerinin başlıca nedeni halk arasında, özellikle kırsal kesimde, ormanlardan veya çayırlardan mantar toplayıp yeme alışkanlığının oldukça yaygın olmasıdır. Bazı yörelerde toplanan yabani mantarlar pazarlarda satılmaktadır. Yenen mantarlar ve zehirli mantarlar yanyana yetişirler ve bazıları birbirine çok benzer. Bunlar ancak bir mikolog tarafından incelenerek ayırdedilebilir. Bu nedenle, mantarları iyi tanımayan toplayıcılar tarafından kolaylıkla kanştırılabilirler (4). 6

7 Mantarın besin değeri hakkındaki yanlış bilgiler ve halk arasında yenen ve zehirli mantarları birbirinden ayırdetmeye yaradığı iddia edilen bazı yanlış inanışlar da zehirlenmelerde rol oynamaktadır. Son yıllarda, özellikle sonbahar aylarında, İstanbul'da çok sayıda mantar zehirlenmesi görülmesinin başlıca nedeni ise Anadolu'dan İstanbul'a göçün artmasıdır. Anadolu'nun köylerinden gelen ve İstanbul'un çevre semtlerinde ormanların yakınına yerleşen halk ekonomik nedenlerden ötürü ormandan mantar toplayıp yemektedir. Sonbahar yağmurlarından sonra İstanbul'un her iki yakasındaki ormanlarda bol miktarda mantar çıkmaktadır. Ne yazık ki bu mantarlar arasında zehirli, hatta öldürücü zehirli mantarların da çok sayıda olması (5,6). zehirlenme vakalarına yol açmaktadır. Yanlış İnanışlar Halk arasında zehirli ve yenen mantarların birbirinden ayrılmasını sağladığı ileri sürülen aşağıdaki inanışların hiçbir bilimsel değeri yoktur (7). Mantar koparılınca zehirli ise iç kısmının rengi hemen mavileşir. Mantar gümüş bir kaşık veya para ile kaynatıldığında, mantar zehirli ise gümüş kararır. Zehirli mantarları salyangozlar yemezler. Hoş kokulu ve lezzetli olan ve şapkasından bir parça koparıldığında iç kısmının rengi değişmeyen mantarlar tehlikesizdir. Çayırlarda yetişen mantar türleri zehirsizdir. Ağaçlar üzerinde yetişen mantarlar zehirsizdir. Tuzlu veya sirkeli suda kaynatmak mantarın zehirliliğini ortadan kaldırır. Zehirli veya yenen mantarlar ayrı ayrı topraklarda yetişir. Kurutulmuş mantar zehirli değildir. Pişirmek mantarın zehirliliğini ortadan kaldırır. Mantarı yoğurt ile birlikte yemek zehirlenmeyi önler. 7

8 Bu iddialar doğru değildir ve bunlara güvenerek mantar yemek acı sonuçlara yol açabilir. Zehirli mantarların hiçbirinin şapkasından bir parça koparıldığında rengi değişmez. Mantar gümüş ile kaynatıldığında gümüşü karartan kükürttür ve çok az zehirli mantarda kükürt bulunur. Zehirli ve yenen mantarlar yanyana yetişebilir. Zehirli bileşiklerin çoğu ısıya dayanıklıdır ve pişirmekle, kaynatmakla veya kurutmakla mantarın zehirliliği ortadan kalkmaz. Mantarın Besin Değeri Mantarın çok önemli bir besin değeri olmadığı, hazmının güç olduğu ve gastrointestinal sistemden sindirilmeden atıldığı bilinmektedir (8). Yenen bir tür olan Agaricus campestris (çayır mantarı) üzerinde yapılan bir araştırmada, bu türün %88-90 su, %3.8 protein, %0.3 yağ, %4.9 karbonhidrat, %1.2 kül (kalsiyum, fosfor, demir, vs.), eser miktarda A vitamini ve Bı, B2, B3, B5 vitaminlerini içerdiği saptanmıştır (9). Agaricus bisporus (kültür mantarı) ise %90 su, %3-5 azotlu maddeler, %0.3 yağ, %4-6 karbonhidrat taşımaktadır (10). Etin protein miktarının % olduğu gözönüne alınırsa, halk arasında inanıldığının aksine etin yerini tutacak bir protein kaynağı olmadığı ortadadır. Şükrü Kaymakçalan 1968 yılında yaptığı bir yayında mantarın protein miktarının patatesinkinden daha fazla olmadığını ve hazmedilmeyen lifler kısmının oldukça fazla olduğunu belirtmektedir (11). Mantar, yağ oranı düşük olduğundan kolesterolsüz diyet yapanlara önerilen bir besin maddesidir. Türkiye'de Mantar Zehirlenmeleri Türkiye'de en sık görülen mantar zehirlenmeleri Gastrointestinal sendrom, Muskarin sendromu, Pantherina sendromu ve Phalloides sendromudur. Bu zehirlenme tiplerinin klinik tanısı ve tedavisi ilgili bölümde anlatılmıştır. Türkiye'de mantar zehirlenmeleri çok sık görülmesine rağmen zehirlenme vakaları hakkında fazla yayın yoktur. Türkiye mantarları konusunda 1843 yılından

9 yılına kadar yapılmış olan yayınların bir listesi A. Baytop tarafından yayınlanmıştır (12). Zehirli mantarların tehlikesine dikkati çeken ilk yayın 1948 yılında S. Çelebioğlu ve T. Baytop'un yayınladığı bir makaledir (13). Bu yayında halk arasındaki mantarlar ile ilgili bazı inanışların yanlışlığı ortaya konmakta ve bazı el kitaplarındaki renkli resimlerin her zaman doğru olmadığına ve bunlara güvenilmemesi gerektiğine işaret edilmektedir. Bugüne kadar yayınlanmış zehirlenme vakaları (l4-23) incelendiğinde Amanita phalloides mantarının tehlikeli zehirlenmelere yol açtığı ve çoğunun ölümle sonuçlandığı görülmektedir yılından beri İstanbul'da meydana gelen vakalarda uygulanan hemoperfüzyon yöntemi ile hastaların çoğu kurtarılabilmiştir (21-23) yılı Ekim-Aralık aylarında İstanbul'da mantardan zehirlenenlerin sayısı 150'yi geçmiştir. Bu vakaların yaklaşık dörtte biri Phalloides Sendromu olup bir kısmı ölümle sonuçlanmıştır. Aynı tarihlerde İstanbul'un her iki yakasındaki ormanlarda yapılan araştırmalarda çok bol miktarda A.phalloides yetiştiği saptanmıştır: Yuşa tepesi civarında (Anadolu yakası) 1 saatte 50 adet, Belgrat Ormanı, Büyükbentte (Avrupa yakası) ise 1 saate 115 adet A.phalloides toplanmıştır (6). Gazetelerde, radyo ve televizyonda yapılan tüm uyarılara rağmen halk mantar toplayıp yemeye devam etmiş, hatta turşusunu bile yapmıştır. Öyle ki, mantar mevsimi bittikten 1-2 ay sonra mantar turşusuyla zehirlenmeler görülmüştür. Elimizdeki yayınları incelediğimizde N. Öder'in yılları arasında 1315 zehirlenme vakası kaydettiğini ve bunların 44'ünün yaşamını yitirdiğini (6), 1965'te İzmir'de 1 (14), 1972'de Uşak'ta 3, Çorum'da 11 (15), 1983'te Bingöl'de 6 (19), 1986'da Elazığ'da 6 (18), 1988'de Çukurova'da 27 (17), zehirlenme vakasının ölümle sonuçlandığını görüyoruz yılında İstanbul'da 42 vakadan 27'sinin Phalloides zehirlenmesi olup bunlardan 24'ünün kurtarıldığı ve 1992'de gene İstanbul'da 3 Phalloides zehirlenmesinin kurtarıldığına dair yayınlar vardır (21-23) yılında ise İstanbul'da meydana gelen 150'den fazla zehirlenme vakasının çoğu kurtarılabilmiştir (6, 23). Sağlık Bakanlığı Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkez Baş- 9

10 kanlığı tarafından 1995 yılında yayınlanan ve içinde hiç bir kaynak belirtilmeksizin hazırlanmış olan "Mantar zehirlenmeleri" isimli kitapta Zehir Danışma Merkezine yılları arasında 675 mantar zehirlenmesi vakasının başvurduğu bildirilmektedir (24). Ocak-Aralık 2002 tarihleri arasında Dr. Behçet Uz Çocuk Hastanesi Acil Servisi'ne mantar zehirlenmesi nedeni ile başvuran 21 olgunun 3'ünü (%14) A. Phalloides cinsi ile olan zehirlenmeler oluşturmuştur. Her 3 olgu da fulminan karaciğer yetmezliğine gitmiş ve organ transplantasyonu için sevk edilmiştir. Bu 3 olgu da sevk edildiği kurumda kaybedilmiştir (25). Ocak 2000Şubat 2004 tarihleri arasında Ankara Dr. Sami Ulus Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Acil Servisi'ne başvuran 773 zehirlenme olgusunun 6 tanesi kaybedilmişdir. Bunların 2 sini mantar zehirlenmesi vakaları oluşturmuştur ki bu da tüm zehirlenme ölümlerinin 1/3 ünü oluşturmaktadır. Bu durum mantar zehirlenmelerinin ne denli önemli bir halk sağlığı sorunu olduğuna dikkatlerimizi çekmektedir (26) Daha yakın tarihlerde yapılan yayınlarda ise mortalite ve morbiditenin önceki yıllara göre önemli ölçüde azaldığı görülmektedir. Bunda erken tanı ve tedavi yaklaşımları, genel destek tedavisi, yoğun bakım ve hemodiyaliz gibi ileri tedavi imkanlarının gelişmesinin yanısıra halk sağlığı çalışmaları ile halkın mantar zehirlenmeleri konusuna dikkatlerinin çekilmesi ve bilinç düzeyinin artırılması yönündeki çalışmaların katkısı olduğu düşünülmektedir yılı içerisinde Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı'na başvuran 58 mantar zehirlenmesi vakasından hiç birinde ölüm gerçekleşmedi (27). Yine yılları arasında Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Anestezi ve Reanimasyon Yoğun Bakım Ünitesinde takip edilen 26 hastadan yalnız bir hasta (%3,8) fulminant hepatik yetmezlik nedeniyle 10. gün öldü. Diğer hastalar 1 ile 6 gün içinde yoğun bakım ünitesinden taburcu edildi (28) yılında Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Anestezi ve Reanimasyon Yoğun Bakım Ünitesinde, mantar zehirlenmelerinin daha sık rastlandığı eylül ve ekim ayları boyunca başvuran toplam 23 zehirlenme olgusu takip edilmiş, 2 olguda çoklu organ yetmezliği gelişmiş ve solunum yetmezliği nedeni ile mekanik ventilatör tedavisi uygulanan bu olgular ikinci haftadan sonra eksitus olmuştur. Bir olgu akut böbrek yetmezliği nedeni ile 10

11 diyaliz programına alınarak nefroloji servisine devredilmiştir. Yirmi olgu ise normal klinik ve laboratuar bulguları ile yoğun bakım ünitesinden taburcu olmuştur (29). Sonuç olarak, Türkiye'de her yıl 100 civarında mantar zehirlenmesi vakasının kayıtlara geçtiğini söyleyebiliriz. Gerçekte ise bu sayı muhakkak ki 100'ün çok üzerindedir, çünkü vakaların hepsi sağlık kuruluşlarına başvurmamaktadır. Zehirlenmeler özellikle sonbahar ve ilkbahar aylarında görülmekte ve yağışlı geçen yıllarda sayı artmaktadır. Son yıllarda uygulanan yeni tedavi yöntemleri ile ölüm oranında önemli bir azalma olduğu göze çarpmaktadır. MANTARLARDAKİ ZEHİRLİ BİLEŞİKLER Siklopeptitler (Amatoksinler, Fallotoksinler, Virotoksinler) Tarihçe : En tehlikeli zehirlenmelere neden olan Amanita phalloides mantarının zehirli bileşiklerinin araştırılmasına 19.yüzyılda başlanmıştır. 1891'de Kobert "Phallin" adını verdiği, hemolitik etkili bir bileşik izole etmeyi başarmış (30), ancak daha sonra bu maddenin termolabil olduğunun anlaşılması, zehirlenmeye neden olmadığını göstermiştir. 20. yüzyılın başında Amerika'da W.W. Ford ve arkadaşları Amanita türlerinden ilk zehirli bileşiği, Amanitatoxin'i elde etmişler ve kobaylarda zehirliliğini göstermişlerdir (31). Daha sonra Almanya'da, 1938'de F. Lynen ve U. Wieland "Phalloidin"i (32) ve 1941'de H. Wieland ve R. Hallermayer "Amanitin"i (33) saf olarak izole etmişlerdir. Amanita türlerinin içerdiği zehirli peptitler Almanya'da Heinrich Wieland (1927 Nobel ödülü), Theodor Wieland, Otto Wieland, Ulrich Wieland, Feodor Lynen (1964 Nobel ödülü), Rudolf Hallermayer, Max Frimmer, Werner Jahn, Heinz Faulstich, Angeliki Buku, Amerika'da Bernhard Witkop, Isabella Karle, Japonya'da Eisuke Munekata ve İtalya'da Luigi Fiume gibi araştırıcılar tarafından araştırılarak yapıları 11

12 ve toksikolojik etkileri aydınlatılmıştır (34). Bu araştırıcılardan bazıları Amanita peptitleri üzerindeki değerli araştırmalarına devam etmektedirler. Kimyasal yapı : Mantarlarda bulunan en tehlikeli bileşikleri teşkil eden siklopeptitler aminoasitlerden meydana gelmiş siklik yapıda bileşiklerdir. Bugüne kadar Amanita türlerinden 3 grup siklopeptit elde edilmiştir: Amatoksinler Fallotoksinler Virotoksinler Her üç gruptaki peptitler indol halkasının 2. C atomunda, S atomu substitue olmuş bir triptofan bakiyesi taşırlar. Triptofan ve sisteinin oksidasyonu sonucu oluşan bu yapı triptatiyonin adını alır. Amatoksinler ve Fallotoksinler bir S bağıyla bisiklik bir yapı oluştururlar. Virotoksinler ise monosiklik yapıdadır. Bu gruplar içinde sadece amatoksinler insanlardaki zehirlenmeden sorumludur. Fallotoksinler ve Virotoksinler gastrointestinal sistemden emilmezler. 1- Amatoksinler : Kimyasal yapısı : İndol-sülfoksit köprüsü ile birleşmiş bisiklik oktapeptitlerdir. Renksiz ve genellikle kristalize maddeler olup su ve metanol gibi polar çözücülerde çözünürler. Termostabil maddelerdir, kaynatmayla veya enzimlerin etkisiyle bozulmazlar, dolayısıyla gastrointestinal sistemde hiç bir değişikliğe uğramazlar. Bugüne kadar yapısı aydınlatılmış olan 9 Amatoksin vardır ve zehirlenmeden sorumlu başlıca toksin olan α-amanitin'in açık formülü (35) ise şekil 1'de verilmiştir. Mantarlardaki amatoksin miktarının havanın ısısı ve nem oranı ile orantılı olduğu Andary ve arkadaşlarının yaptığı araştırmalarda gösterilmiştir (36,37). İstanbul çevresinde yetişen A.phalloides mantarında son yıllarda yapılan bir çalışmada 1 g kuru mantarın mg α-amanitin içerdiği saptanmıştır (38). Amatoksin içeren türler : Amanita phalloides, A.verna, A.virosa, Galerina unicolor, Lepiota helveola, L.brunneoincarnata. 12

13 Toksisitesi : Sitotoksik etkilidir. Karaciğer ve böbreklerde nekroz yapar, Phalloides sendromuna neden olur. α-amanitin'in letal dozu 0.1 mg/kg vücut ağırlığıdır (39). Şekil 1. α-amanitin (4). 2- Fallotoksinler : Kimyasal yapısı : Bisiklik heptapeptit yapısındadır, indol-tiyoeter köprüsü ile iki halka teşkil etmiş 7 amino asitten oluşmuştur. Su ve metanolde çözünen, renksiz, kristalize ve termostabil bileşiklerdir. Fallotoksin içeren türler : Amanita phalloides, A.verna, A.virosa. 13

14 Toksisitesi : Sitotoksik etkilidir. Parenteral yolla verildiğinde karaciğerde nekroz yapar. Fallotoksinler kısa sürede etkilerini gösterirler. Deney hayvanında i.p. veya i.v. injeksiyondan sonra 2-5 saat içinde ölüm meydana getirirler. Ancak oral yolla etki etmezler. Önceleri fallotoksinlerin Phalloides sendromunda gastrointestinal sendromlardan sorumlu olduğu düşünülmüştür. Yapılan hayvan deneylerinde mideden emilmediklerinin gösterilmesiyle, zehirlenmede rolü olmadığı anlaşılmıştır (40). 3- Virotoksinler : Kimyasal yapısı : Monosiklik heptapeptitlerdir. Amatoksin ve Fallotoksinlerden farkı 2-metilsulfoniltriptofan veya 2-metilsulfoksitriptofan ve dihidroksiprolin içermeleri ve monosiklik olmalarıdır. Virotoksin içeren türler : Amanita virosa Toksisitesi : Sitotoksik etkilidir. Parenteral yolla verildiğinde karaciğerde nekroz yapar. Fallotoksinler gibi etki ederler. Beyaz fareye parenteral yolla 2-3 mg/kg verildiğinde 2-5 saat içinde ölüme neden olur. Siklopeptitlerin tanınması : a- Renk reaksiyonu (Wieland testi) : Küçük bir parça taze mantar, bir gazete kağıdının baskısız yerinde ezilir. Meydana gelen leke kurutulduktan sonra üzerine 1-2 damla %25'lik HC1 damlatılır. Eğer mantar suyunda 0.02 mg/ml'den fazla amatoksin varsa, 5-10 dakika sonra leke yeşil-mavi ve daha sonra mavi renk alır. Bu reaksiyon indollerin aromatik aldehitlerle renkli bileşikler vermelerine dayanır. Kuvvetli asidin gazete kağıdının içerdiği lignin üzerine etkisiyle açığa çıkan aldehitler amatoksinlerle reaksiyona girer (41). Bu reaksiyonu başka indoller de verebilir (bufotenin, psilosibin gibi). Diğer taraftan, testin olumsuz çıkması mantarın kesinlikle zehirsiz olduğunu göstermez. Bu test yanlışlıkla Meixner testi olarak da bilinmektedir (40). 14

15 b- Kromatografik metodlar : İnce Tabaka Kromatografisi (İTK) : 0.5 g kuru ve toz edilmiş mantar 50 ml metanol ile, veya 1 g taze mantar (parçalanmış) 100 ml metanol ile, su banyosunda geri çeviren soğutucu altında 1 saat kaynatılır. Hulasa soğuduktan sonra cam pamuğundan süzülür, bakiye 50 ml metanol ile 30 dakika daha kaynatılır ve süzülür. Metanollü kısımlar birleştirilir ve rotavaporda kuruluğa kadar uçurulur. Bakiye 2 ml metanolde çözülür ve 10x10 cm silica gel 60 F254 (Merck) plağa tatbik edilir. Plak, kloroform-metanol-glasiyal asetik asit-su (75:33:5:7.5, v/v) çözücü sisteminde yükseltilir. Belirteç olarak sinnamaldehidin metanoldeki %1'lik çözeltisi püskürtülür. Plak kurutulduktan sonra, HC1 buharları ile doyurulmuş bir tanka konulur dakika sonra lekeler belirgenleşir ve kısa sürede kaybolur. Amatoksinler mor, fallotoksinler mavi, virotoksinler kahverengimsi-yeşil veya renksiz olurlar (42). Yüksek Basınçlı Sıvı Kromatografisi (YSBK) : İTK de uygulanan yöntem ile hazırlanan kuru bakiye metanolde çözülür ve 100 ml'lik balonjojede hacmine tamamlanır. Bu çözeltiden 20 μl C18 kolona enjekte edilir ve aşağıdaki çalışma koşullarında analiz gerçekleştirilir (38). Çözücü sistemi: Metanol-su (40:60, v/v) Çözücü akış hızı: 1 ml/dak. Kağıt yürüme hızı: 0.5 cm/dak. Detektör dalga boyu: 303 nm A Kanda HPLC ile α-amanitin tayini : Bu yöntem ile vücut sıvılarında (kan, idrar) da α-amanitin tayini yapılabilir (43). Hastadan alınan kan örneği hemen santrifüj edilerek serumu ayrılır. Analiz serum üzerinde yapılır. 1 ml serum üzerine 1 ml metanol ilave edilir. Karışım 1 dakika süreyle Wortex çalkalayıcıda çalkalanır ve 8 dakika 1000 rpm'de santrifüj edilir. Üstteki metanollü kısım dikkatlice alınır. Bakiye üzerine 1 ml metanol ilave edilerek tekrar aynı şekilde çalkalanır ve santrifüj edilir. Birleştirilen metanollü kısımlar azot gazı akımında kuruluğa kadar uçurulur. Bakiye 1 ml metanolde çözülür ve 5 dakika 1000 rpm'de santrifüj edilir. Üstteki berrak sıvı tabakası 1 ml'lik balonjojeye alınır, gerekirse metanol ile hacmine tamamlanır. Bu çözeltiden 20 μl alınarak yukarıdaki yöntem ile YBSK'de incelenir (Şekil 2). 15

16 Şekil 2. YBSK, 1. α-amanitin standart çözeltisi, 2. Boş serum, 3. A.phalloides ekstresi katılmış serum, 4. α-amanitin çözeltisi katılmış serum (4). Orellanin Tarihçe : İlk defa 1962'de Grzymala tarafından Cortinarius orellanus türünden izole edilmiş (44) ve yapısı 1979'da Antkowiak ve Gessner tarafından aydınlatılmıştır (45). Kimyasal yapı : 3,3',4,4'-tetrahidroksi-2,2'-bipiridil yapısında renksiz, polar ve mavi fluoresans gösteren bir bileşiktir (Şekil 3). Demir III klorür ile siyahımsı mor renk verir, 150 C civarında yavaş yavaş dekompoze olur ve sarı renkli ve zehirsiz bir bileşik olan orellin i verir. UV ışık altında orellanin önce koyu mavi fluoresans gösterir, bir kaç dakika içinde fotokimyasal reaksiyonla parlak turkuaz mavisi fluoresansa döner. Orellanin içeren türler : Cortinarius orellanus, C.orellanoides ve Orellani seksiyonundaki diğer türler. 16

17 Şekil 3. Orellanin (4). Toksisitesi : Böbrekler üzerine etki ederek glomerüler filtrasyonu azaltır. Orellanus Sendromuna neden olur. Taze mantarın insandaki letal dozu g/kg'dır (46). Tanınması : 1- Renk reaksiyonu : Küçük bir parça taze veya kuru mantar parçalanır ve 5 kısım su ile çalkalanır. Oda ısısında 10 dakika dinlendirildikten sonra süzülür. Süzüntüye eşit hacim Demir III Klorürürün 0.5 N HCl'deki %3'lük çözeltisi ilave edilir. Mantarda orellanin varsa çözelti koyu yeşilimsi mavi bir renk alır. 2-Kromatografik metodlar : İTK : Küçük bir parça kuru mantar toz edilir ve %50 sulu etanol ile tüketilir. 15 dakika oda ısısında dinlendirildikten sonra süzülür. Süzüntü silica gel 60 F254 plak üzerine tatbik edilir ve n-butanol-asetik asit-su (3:1:1, v/v) çözücü sisteminde yürütülür. Kurutulan plak üzerine %2 Demir III Klorür/0.5 N HC1 çözeltisi püskürtülür. Orellanin Rf: arasında yeşilimsi mavi bir leke verir (47). Giromitrin Tarihçe : İlk defa List ve Luft tarafından Gyromitra esculenta'dan 1967'de izole edilmiş (48) ve yapısı 1976'da Pyssalo tarafından doğrulanmıştır (49). 17

18 Kimyasal yapı : Bir metilhidrazin türevidir. Asetaldehitin N-metil N- formilhidrazonudur (Şekil 9). Oda ısısında uçucu, renksiz yağlı bir sıvıdır. Düşük ısıda tetragonal kristaller meydana getirir. Labil bir bileşiktir. Asit etkisiyle hızla hidroliz olarak asetaldehit ve N-metil N-formilhidrazin verir. Bu son madde daha ileri hidroliz ile formik asit ve metil-hidrazine parçalanır. Bu hidroliz olayları sindirim sisteminde meydana gelerek açığa çıkan hidrazinler zehirlenmeye neden olur. Fizyolojik şartlarda, yani ph=4 ve 37 C'de, birkaç saniyede giromitrinden Nmetil N-formilhidrazin açığa çıkar. Hidrolizin ikinci bölümü ise daha yavaş yürür. Mantar suyla kaynatıldığında giromitrin ve homologları parçalanarak suya geçer. Bu şekilde mantar zehirli bileşiklerden kurtarılsa da bir miktar kaldığı ve zehirlenmeye neden olduğu kaydedilmiştir (50). Tavsiye edilen pişirme şekli olan 10 dakika suyla kaynatma işleminin mantarı taşıdığı hidrazinlerin %99.5'inden kurtardığı gaz kromatografisi ile gösterilmiştir (49). Kaynatma sırasında buharlaşan hidrazinlerin solunması da zehirlenmeye yol açabilir. Giromitrin içeren türler : Gyromitra esculenta, G.gigas, G.ambigua, Helvella crispa, H.lacunosa, Paxina leucomelas, Sarcosphaera crassa. Toksisitesi : Giromitrin ve homologlarının mide asiditesinde parçalanmasıyla açığa çıkan hidrazinler karaciğerde nekroz yapar. Gyromitra sendromuna neden olur. Giromitrinin letal dozu çocuklarda mg/kg, yetişkinlerde mg/kg'dır (51). Şekil 4. Giromitrin (4). Tanınması : 18

19 İTK : YoğunIaştırılmış kloroform ekstresi silica gel 60 F254 plağa tatbik edilir. Diklormetan-Metanol (9:1, v/v) çözücü sisteminde yürütülür. Kurutulan plak üzerine taze hazırlanmış sinnamaldehit-hcl belirteci püskürtülür ve plak 80 C'de bir kaç dakika ısıtılır. Hidrazinler parlak sarı lekeler halinde belirir (42). Belirtecin hazırlanışı : 0.3 ml sinnamaldehit taze hazırlanmış 15 ml metanol-5 ml konsantre hidroklorik asit karışımında çözülür. İbotenik Asit ve Müsimol Tarihçe : Bilinen en eski hallüsinojenlerden olan Amanita muscaria'nın bu kullanılışı Avrupa'da 18. yüzyıl ortalarında öğrenilmiştir. İsveçli bir subay olan Philippe Johan von Strahlenberg Sibirya'da esir olarak 12 yıl geçirmiş ve ülkesine döndükten sonra anılarını 1730'da bir kitap halinde yayınlamıştır. Bu kitapta Amanita muscaria'nın Sibirya yerlileri tarafından keyif verici olarak kullanıldığı anlatılmaktadır. Yerlilerin mantarı tek başına, güneşte kurutarak veya hafif ateş üzerinde suyla ekstresini hazırlayarak, süt içinde veya Vaccinium uliginosum (Ericaceae) ya da Epilobium angustifolium (Onagraceae) suyu ile karıştırarak içtikleri kayıtlıdır (52). Kuzey Amerika'da Michigan eyaletinde Ojibway kızılderilileri tarafından aynı amaçla kullanıldığı yakın zamanda ortaya çıkarılmıştır (52). Şekil 5. 1) İbotenik asit ve 2) Müsimol (4). Amanita muscaria nın etnofarmakolojisi hakkında bir çalışma 1991'de M. Saar tarafından yayınlanmıştır (53). 19

20 Amanita muscaria'dan ilk izole edilen madde muskarindir (1869) (54). Uzun yıllar zehirli etkisinin muskarine bağlı olduğu düşünülmüş, ancak yapılan fizyolojik araştırmalarda saf muskarin ile mantarın aynı etkilere sahip olmadığı gözlenmiştir. A.muscaria'nın içerdiği muskarin miktarı çok düşük olduğundan muskarinin etkileri görülmez. Taze mantarda % (55), kuru mantarda ise %0.009 (42) muskarin bulunmuştur. Halusinojenik etkiden sorumlu olan ibotenik asit ve musimol yılları arasında, Japonya, İngiltere ve İsviçre'de birbirinden bağımsız çalışan üç ayrı ekip tarafından Amanita muscaria türünden izole edilmiş ve yapıları aydınlatılmıştır. Bu ekiplerden, İngiliz araştırıcılar (Bowden, Drysdale, Mogel) ve Japon araştırıcılar (Takemoto, Nakajima, Yokoke, Sakuma) Amanita muscaria'nın sinekler üzerindeki toksik etkisini araştırırken, İsviçreli araştırıcılar ise mantarın santral sinir sistemi üzerine etkili maddesini araştırırlarken bu bileşikleri bulmuşlardır (55). Amanita muscaria'nın insektisit etkisi 13. yüzyıldan beri bilinmektedir (latince musca=sinek, ingilizce fly agaric, fransızca amanite tue-mouche) ve yapılan araştırmaların sonucunda ibotenik asit ve musimol'ün karasinek üzerinde toksik etkili olduğu saptanmıştır (52-55). Kimyasal yapısı : İzoksazol türevi olan ibotenik asit 145 C'de eriyen renksiz kristalize bir bileşiktir. Mantarda yalnızca ibotenik asit bulunur, kurutma sırasında bu bileşiğin dekarboksilasyonu veya fotokimyasal reaksiyon ile musimol ve muskazon oluşur (şekil 5). İbotenik asit ve Musimol içeren türler : Amanita muscaria, A.pantherina. Toksisitesi : Her iki bileşik de santral sinir sistemi üzerine etkilidir. Pantherina sendromuna neden olur. Musimol ibotenik asitten 5 kez daha aktiftir. Kimyasal yapısı GABA (gama-aminobutirik asit)'e benzediğinden santral sinir sistemi hücrelerinde GABA reseptörlerini stimüle edebilir ve dolayısıyla GABA benzeri etki gösterir (54, 56). Müsimolün toksik dozu 109 μg/kg'dır (56). 20

21 Tanınması : İTK : 10 g taze mantar veya 1 g kuru mantar (10 ml su ile 2 saat bekletildikten sonra) 100 ml metanol ve 1 ml formik asit ile 1 saat geri çeviren soğutucu altında ısıtılır. Süzülür, kalan bakiye 100 ml metanol-su (4:1) karışımı ile 1 saat daha aynı şekilde tüketilir ve süzülür. Birleştirilen süzüntüler vakumda kuruluğa kadar uçurulur. Bakiye 2 ml metanol-su (1:1) karışımında çözülür ve 10x10 cm Cellulose (Merck) plak üzerine tatbik edilir. Plak 2-butanol-etanol (%95)-asetik asit (%100)-su (75:25:5:25, v/v) çözücü sisteminde yükseltilir. Kurutulan plak üzerine ninhidrin belirteci püskürtülür ve 100 C etüvde birkaç dakika bekletilir. İbotenik asit ve müsimol parlak sarı lekeler halinde belirir, birkaç saat sonra kahverengi, bir gece bekleyince menekşe rengi olur (42). Belirtecin hazırlanışı : 0.5 g ninhidrin, 93 ml suyla doyurulmuş 1-butanol içinde çözülür ve 7 ml glasiyal asetik asit ilave edilir. Muskarin Tarihçe : Muskarin ilk defa 1869'da Schmiedeberg ve Koppe tarafından Amanita muscaria türünden elde edilmiş ve uzun yıllar bu mantarın zehirli bileşiği olarak kabul edilmiştir. Yapısının aydınlatılması ise ancak 1960'larda gerçekleştirilmiştir (55). Kimyasal yapısı : 3-hidroksi-2metil-5-(trimetil-amonyum-metil)-oksolan yapısında bir kuarterner amonyum bileşiğidir (Şekil 6). 3 asimetrik C atomu taşıdığı için 8 adet stereoizomeri vardır. Doğal olan L-(+)-muskarindir. Diğer enantiomerlerin aktivitesi defa daha azdır ve toksikolojik önemi yoktur (57). Muskarin içeren türler : Inocybe ve Clitocybe türleri ve bazı Mycena türleri. 21

22 Toksisitesi : Santral sinir sistemine etkilidir. Muskarin sendromuna neden olur. Muskarinin letal dozu Bresinsky ve Besl'e göre 180 mg civarındadır (57), Lincoff ve Mitchel ise 300 mg'ı letal doz kabul etmektedirler (58). Tanınması : İTK : 0.5 g toz edilmiş kuru mantar 50 ml metanol ile geri çeviren soğutucu altında 1 saat ısıtılır. Metanollü kısım cam pamuğundan süzülür ve rotovaporda kuruluğa kadar uçurulur. Bakiye 2 ml metanolde çözülür ve 10x10 cm Cellulose (Merck no. 5787) plağa tatbik edilir. Plak 2-butanol-etanol (%95)-asetik asit-su (80:20:10:30, v/v) çözücü sisteminde yükseltilir. Kurutulan plak üzerine modifiye Dragendorff belirteci püskürtüldüğünde muskarin Rf=0.55'te kırmızı leke verir (42). Modifiye Dragendorff belirtecinin hazırlanması : 2.6 g bazik bismut karbonat 25 ml glasiyal asetik asit içinde çözülür ve 7 g potasyum iyodür ilave edilir. Karışım 5 dakika geri çeviren soğutucu altında ısıtılır. Bir gece soğutulduktan sonra cam filtreden süzülür ve 4 hacim etilasetat ilave edilir. Bu stok çözelti 6 ay dayanıklıdır. Püskürtmek için 10 ml stok çözelti, 25 ml glasiyal asetik asit ve 60 ml etilasetat ile karıştırılır ve bu karışıma damla damla 5 ml su ilave edilir. Püskürtme çözeltisi 1 haftadan fazla bekletilmez. Şekil 6. Muskarin (4). Psilosibin, Psilosin 22

23 Tarihçe : Psilosibin ve psilosin içeren mantarların Meksika'da Aztekler tarafından kullanılışı 2000 yıl öncesine dayanmaktadır. Orta Amerika'da Mayaların da bu mantarları kullandığına dair bilgiler mevcuttur (59). Aztekler "Teonanacatl" adını verdikleri mantarları dini törenlerde kullanmışlar ve gördükleri hayallerin ruhlar dünyası ile kurulan ilişki olduğuna inanmışlardır. Meksika'yı fetheden İspanyollar yerli halkı mantar kullanımından vazgeçirmek ve hırıstiyanlığı kabul ettirmek için çok çaba harcamışlardır li yıllarda R.Wasson ve R.Heim'ın etnobotanik çalışmaları sonucunda bu mantarlar tayin edilmiştir. Kimyasal çalışmalar ise A.Hofmann ve arkadaşları tarafından yürütülmüş ve bu ekip saksıda yetiştirdikleri Psilocybe mexicana dan psilosibin ve psilosini 1958 yılında izole etmişlerdir (55). Kimyasal yapısı : 4-sübstitüe indol türevi bileşiklerdir (Şekil 7). N,N-dimetil-4fosforiloksitriptamin yapısındaki psilosibin oldukça dayanıklı bir bileşiktir ve 25 yıllık herbaryum örneklerinde bile tespit edilebilmektedir. Psilosin ise psilosibinin hidroliz ürünüdür ve kolaylıkla okside olarak inaktif bileşikler verir (55). Psilosibin ve psilosin içeren türler : Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Conocybe türleri. Şekil 7. 1) Psilosibin ve 2) Psilosin (4). Toksisitesi: Santral sinir sistemine etkilidir, LSD benzeri halusinasyonlara yol açar, Psilosibin sendromuna neden olur. Ağız yoluyla alınan psilosibin vücutta alkalen fosfataz etkisiyle psilosine hidroliz olur. Psilosibin çok düşük dozlarda etkilidir. 4 mg 23

24 hafif bir zehirlenmeye, 6-20 mg ise önemli psikotrop değişikliklere neden olur (60, 61). Tanınması: İTK : mg toz edilmiş kuru mantar 10 ml metanol ile bir gece oda sıcaklığında çalkalanır. Süzülür ve yoğunlaştırılır. Bu ekstre silica gel 60 (Merck) plağa tatbik edilir. Plak metanol-glasiyal asetik asit-su (75:10:15, v/v) çözücü sisteminde yükseltilir. 4-dimetilaminosinnamaldehit belirteci püskürtülür (61). Belirtecin hazırlanışı: 0.5 g 4-dimetilaminosinnamaldehit (Fluka) 10 ml dumanlı konsantre hidroklorik asitte çözülür ve 50 ml metanol ile karıştırılır. Koprin Tarihçe : 1975 yılında, biri Hatfield-Schaumberg (62) ve diğeri Lindberg ve arkadaşları (63) olmak üzere, iki bağımsız araştırıcı grubu tarafından Coprinus atramentarius'tan izole edilmiştir. Kimyasal yapısı : Koprin, glutamin ve siklopropanonun kondensasyonuyla meydana gelmiş, 5-N-(l-hidroksisiklopropil)-L-glutamin yapısında, renksiz, kristalize bir bileşiktir (Şekil 8 ). Suda kolay, alkolde zor çözünür, polar organik çözücülerde ise hiç çözünmez. Oda sıcaklığında zayıf asitlere ve alkalilere karşı dayanıklıdır. 60 C'de %10'luk hidroklorik asit ile hidroliz olarak glutamik asit ve propionik asit verir (64, 65). Koprin içeren türler : Coprinus atramentarius. Son yıllarda Clitocybe clavipes, Boletus luridus, Tricholoma auratum, Pholiota squarrosa türlerinin de alkol ile geçimsizlik gösterdiği ve benzer etkilere yol açtığı kaydedilmiştir (64, 65). Toksisitesi : Vücutta alkolün yıkımını inhibe ederek asetaldehit safhasında durdurur. Coprinus sendromuna neden olur. 24

25 Tanınması : Rutin çalışmalarda koprin varlığını saptayacak bir analiz metodu henüz bulunamamıştır. Şekil 8. Koprin (4). Diğer Bileşikler Gastrointestinal sistemde irritasyona neden olan mantar türleri farklı yapıda bileşikler içerirler. Bu bileşiklerin farmakolojisi hakkında henüz yeterli bilgiler yoktur. Bu bölümde gastrointestinal sendroma ya da istenmeyen etkilere yol açan veya zehirliliği şüpheli olan mantar türleri ve bunlardan izole edilen bileşiklerin adları verilmiştir (66, 67). * Amanita citrina : Bufotenin * Armillaria mellea : Melleolid * Boletus satanas : Kserokomik asit, Variegatik asit * Dermocybe sanguinea (Syn. Cortinariııs sanguineus) : Dermosibin, Dermorubin * Hebeloma crustiliniforme : Krustilinol * Hygrocybe türleri : Higro-aurinler * Hypholoma fasciculare (Syn.Naematoloma fasciculare) : Fasikulol E, Nematolin * Lactarius helvus : Stearilvelutinal, Nekatoron * Lyophyllum connatum : Konnatin, Liofillin * Omphalatus olearinus : Illudin S 25

26 MANTAR TOKSİNLERİ TABLOSU (163) *Latent dönem = Mantarın yenildiği andan, ilk belirtilerin görülmeye başladığı ana kadar geçen süre. Ana grup ve Sendrom Etkilenen organ / Latent dönem* Toksin en önemli Mantar semptom Sindirim Amatoksinler: kanalı, Amanita karaciğer, (Köygöçüren), böbrekler Amanita virosa, α-amanitin β-amanitin Amatoksin sendromu (4 -) 8-24 ve diğerleri saat phalloides Galerina marginata Mide-barsak rahatsızlıkları, karaciğer ve böbrek bozukluğu arazları. Zehir Phallotoksinler: sadece, Örnek: Phalloidin kana etkisini doğrudan karıştığında gösterir. Amanita phalloides (Köygöçüren), Amanita virosa Karaciğer, böbrekler, merkezi sinir sistemi, alyuvarlar A-Hücre öldürücü Giromitra sendromu zehirler: 5-8 (- 24) saat Gyromitrin Gyromıtra esculanta (Beyin mantarı), Gyromitra ambigua Mide-barsak rahatsızlıkları, (Latent dönemi karaciğer ve böbrek uzun olanlar.) sakatlıkları, Gyromitra infula Discina Gigas Discina perleta baş dönmesi, kramplar Böbrekler Susama, Orellanin ağrıları, (2 -) 3-7 altı ve böbrek üstü kirli kahverengi idrar olan sinek mantarları) yetmezliği böbrek Cortinarius orellanus, Cortinarius rubellus Böbrekler (Kahverengi azalması, Orellanus sendromu (Şapkaların sinek mantarları) (-14) gün Cortinarius limonius,? Susama, böbrek ağrıları, idrar azalması, yetmezliği böbrek Cortinarius callisteus, Cortinarius gentilis, Cortinarius vitellinus (Kirli sarı sinek mantarı) 26

27 Otonom sinir inocybe sistemi Mide-barsak rahatsızlıkları, Muskarin sendromu 1/2-2 saat Muskarin gözyaşı ifrazatında solunum zorluğu, küçük türleri Clitocybe dealbata, Clitocybe terleme, tükürük ve artış, ve clitocybe düşük phyllophila, Inocybe patouillardi, Inocybe fastigiata, Inocybe geophylla nabız B-Sinir Merkezi ve periferi sistemini sinir sistemi Amanita Mide-barsak Amanita muscaria rahatsızlıkları, (Gelin mantarı), dönemleri kısa endişe, sanrı, Amanita regalis olanlar.) ağız kuruması vb. etkileyen zehirler: Pantherina sendromu (Latent 1/2-2 (- 4) saat İbotenik asit Musimol Muscazon Merkezi sinir Bazı sistemi Psilosibin sendromu 1/2-2 saat Psilosibin Endişe, Psilosin (kışkırtı), pantherina, Psilocybe, panaeolus, ajitasyon gymnopilus türleri: Örnek olarak Psilocybe semilanceata, halüsinasyon Panaeolus (sanrı) subbalteatus, Gymnopilus junonius C-Mide-barsak bozucu Sindirim kanalı Gastrointestinal sendrom zehirler: 1/2-4 ( - 8) Büyük saat bilinmiyor mantar bulantısı, Otonom yendikten gün boyunca, ile alındığında etkisini her Coprinus Sendromu Coprin alkol Tam Sadece Coprinus Deri kızarması, baş Atramentarius mürekkep ve göğüs ağrıları, (Gri mantarı) nefes darlığı 1/4-2 saat. gösterenler sinir aşırı korku, alıştan sonra mantar vardır: Deli mantar vs. sistemi sonra birkaç zehir çeşitli Mide kusma, ishal İlk D-Alkol Bu özellikte olan çok oranda etki mantarı yedikten 6 -? Yukarıdaki gibi Bilinmeyen bir antijen Dolaşım sistemi Clitocybe clavipes, Boletus luridus 8 saat sonra. E-Antijen- Paxillus sendromu 1/4-2 saat Paxillus Involutus antikor tepkisi MANTAR ZEHİRLENMELERİNDE KLİNİK TANI VE TEDAVİ 27

28 Bazı şapkalı mantarların içerdiği zehirli bileşiklerin neden olduğu hastalık belirtileri "mantar zehirlenmesi" ya da "misetismus" olarak tanımlanır. Belirtilerin şiddeti yenen mantar miktarına göre değişiklik gösterir. Mantarı yedikten sonra ilk belirtilerin görülmesine kadar geçen süreye latent dönem denir. Mantar zehirlenmeleri bu sürenin kısa ya da uzun oluşuna göre iki büyük gruba ayrılır: 1.grup : Erken belirti gösteren mantar zehirlenmeleri Mantarı yedikten sonra 2-3 saat içinde belirtiler ortaya çıkar. Bu tip zehirlenmelerde ölüm oranı çok düşüktür. Mide lavajı ve semptomatik tedavi ile hasta kısa sürede iyileşir. Aşağıdaki zehirlenme tipleri bu grupta incelenir : Coprinus sendromu Gastrointestinal sendrom Muskarin sendromu Pantherina sendromu Psilosibin sendromu 2.grup : Geç belirti gösteren mantar zehirlenmeleri Mantarı yedikten 6-24 saat sonra, bazen daha geç bir sürede belirtiler ortaya çıkar. Belirtilerin geç ortaya çıkması ve zehirli bileşiklerin özellikle karaciğer ve böbrekler üzerine etkili olması nedeniyle bu tip zehirlenmeler çok tehlikelidir ve çoğu zaman ölümle sonuçlanır. Hastanın en kısa sürede bir hastaneye kaldırılarak tedavi edilmesi gerekir. Bu grupta aşağıdaki zehirlenme tipleri incelenir : Gyromitra sendromu Orellanus sendromu Phalloides sendromu Mantarlar lifli olduklarından genellikle hazmı zor besinlerdir ve gastrointestinal sistemden hazmedilmeden atılırlar (68, 69, 70). Bazı hassas kişilerde yenebilen mantarlar da rahatsızlığa neden olabilir. Örneğin mantarların taşıdığı trehaloz isimli 28

29 şekere karşı doğuştan hassasiyeti olan, yani barsaklarında trehalaz enzimi bulunmayan kişilerde, her mantar yediklerinde karın ağrısı ve ishal görülür (71, 72). Sağlıklı kişilerin de fazla miktarda veya sık sık mantar yemesi tavsiye edilmez (69). Bazı kişiler mantarlarda bulunan protein benzeri maddelere karşı antikor geliştirirler. Daha sonra benzer tip bir besin aldıklarında allerjik reaksiyon meydana gelir (69, 72). Bazı mantarlar ısı ile parçalanan hemolitik etkili bileşikler içerir. Bu mantarlar çiğ olarak yendiğinde zehirlenmeye neden olurlar. Örneğin Paxillus involutus, Armillaria mellea (69, 72). Zehirli mantar yemekten korkanlarda "hayali zehirlenme" olarak nitelendirilen psikosomatik zehirlenme belirtileri görülebilir. Yorgunluk, çarpıntı, terleme, karın ağrısı, bulantı, kusma gibi gastrointestinal belirtileri gerçek bir zehirlenmeden ayırdetmek imkansızdır (69, 72) Yenebilen mantarların, örneğin kültür mantarlarının, uygun olmayan şartlarda saklanması çeşitli bakteri ve küflerin üremesine yol açar. Meydana gelen toksik metabolitler zehirlenmeye neden olur. Sadece genç ve taze mantarların yenmesi, mantar yemeklerinin kısa sürede tüketilmesi ve içinde mantar bulunan dondurulmuş yiyeceklerin derin dondurucuda uzun süre tutulmaması gereklidir (69,72). Son yıllarda yapılan araştırmalar mantarların ağır metalleri, radyoaktiviteyi ve çevresel zehirleri biriktirdiğini ortaya koymuştur. Bu nedenle otoyol kenarlarında ya da fabrikaların yakınında yetişen mantarların yenmemesi tavsiye edilir (69,72, 73). Coprinus Sendromu Mantar türleri : Coprinus atramentarius (Resim1) Zehirli bileşikler : Koprin 29

30 Latent dönem : 30 dakika (mantar yerken alkollü içki içilirse veya mantarı yedikten sonra 5 gün içinde alkol alınırsa). Belirtiler : Sıcaklık hissi, yüzde, boyunda, ensede ve göğüste eritem ile başlar.ağızda metalik tat karakteristik belirtisidir. Bunu takiben kollarda ve bacaklarda karıncalanma, palpitasyon ve taşikardi ortaya çıkar. Sıkıntı hissi, başağrısı, nefes darlığı, anksiyete, baş dönmesi, terleme, kardiak ritm bozuklukları, tansiyon düşüklüğü ve kollaps görülen diğer belirtilerdir. Bulantı ve kusma nadirdir. Hasta genellikle 2-4 saat içinde kendine gelir. Mantarın alkol ile birlikte alındığında ölüm meydana getirdiği görülmemiştir. Koprinin letal dozu ve tolerans limiti hakkında herhangi bir bilgi yoktur (74, 77). Resim 1 : Coprinus atramentarius Tedavi : Hiçbir tedavi uygulanmadan 2-4 saat içinde hasta sağlığına kavuşur. Gerekirse destek tedavisi yapılır. Kusturmak için ipeka şurubu verilmez, çünkü içinde alkol vardır. Sedatif verilmesi yararlı olur. Düşük dozda propranolol kardiak aritmiyi düzeltir. Vazopressör vermek gerekirse norepinefrin tercih edilmelidir. 5 gün süre ile bira dahil hiçbir alkollü içecek içilmemelidir ve içinde alkol olan ilaç kullanılmamalıdır (74, 77). Etki mekanizması : Koprin, Antabus gibi etki ederek, karaciğerde asetaldehit dehidrojenazı inhibe eder, bu da alkolün metabolizması sırasında açığa çıkan asetaldehidin oksidasyonunu engeller. Böylece kanda asetaldehid birikmesi yukarıdaki belirtilere yol açar (74, 75). 30

31 Not : Genç mantarlar, yanında alkol almadan yenirse zehirli değildir. Ancak mantarı yedikten sonra 5 gün içinde alkol almamak gerekir. Gastrointestinal Sendrom Mantar türleri : Çok çeşitlidir: Agaricııs xanthodermus, Boletus satanas, Entoloma lividum, Hebeloma crustuliniforme, Hypholoma fasciculare, Lactarius helvus, Ompholatıts olearius, Ramaria formosa, Russula emetica. Latent dönem : 15 dakika - 2 saat. Zehirli bileşikler : Değişik yapıda bileşikler. Belirtiler : Bulantı, kusma, diare, karın ağrısı, ağır vakalarda kramplar ve dolaşım bozuklukları görülür. Bazen anksiyete, terleme, salivasyon, üşüme hissi ve şok oluşabilir (74, 75, 79, 80). Tedavi : Semptomatik tedavi uygulanır. Normalde 1-2 gün içinde belirtiler kendiliğinden ortadan kalkar. Küçük çocuklarda, yaşlılarda ve hastalarda zehirlenme ağır seyredebilir. Su ve elektrolit dengesini korumaya dikkat etmelidir (74, 75, 79, 80). Anti emetikler, anti spazmodikler ve antidiayareikler verilmez; çünkü toksinin gastrointestinal atılımını yavaşlatır (78). Etki mekanizması : Bu tip zehirlenmeye neden olan değişik yapıdaki bileşiklerin hepsi mide ve barsak mukozasında irritasyona neden olur. Farmakolojileri hakkında hiç bir bilgi yoktur (75). Muskarin Sendromu Mantar türleri : Inocybe türleri (I.patouillardii (Resim2), I.fastigiata, I.geophylla), Clitocybe türleri (C.dealbata, C.rividosa, C.candicans, C.clavipes (Resim3)), Mycena puta. Zehirli bileşikler : Muskarin Latent faz : Bir kaç dakika - 2 saat, çoğunlukla dakika. Belirtiler : Aşırı terleme, salivasyon, göz yaşarması, muskarin zehirlenmesinin tipik belirtileridir. Bunlara ilaveten kusma, diare, kolik, görme bozukluğu, burun akıntısı, 31

32 kan basıncında düşme, nabız yavaşlaması, bronkospazm ve bronş sekresyon artışı görülebilir (74, 75, 81, 86). Resim 2 : Inocybe patouillardii Tedavi : Hafif zehirlenmelerde, hiç bir tedavi uygulanmasa da, belirtiler ortaya çıktıktan 2 saat sonra hafiflemeye başlar. Muskarinin antidotu atropindir. Zehirlenmenin ciddiyetine göre 1-2 mg atropin i.v. veya i.m. olarak yarım saat veya 1 saat arayla sekresyonlar kuruyana kadar verilmelidir. Çocuklar için doz yaşa göre mg arasında değişir (0-2 yaş: 0.2 mg; 3-4 yaş: 0.3 mg; 5-10 yaş: 0.4 mg). Hasta kusmaya başlamamışsa mide yıkanması tavsiye edilir (74, 75, 81, 86). Bu zehirlenmede mortalite % 5 tir. Ölüm ilk 8-9 saatte görülür (74). Resim 3 : Clitocybe clavipes 32

33 Etki mekanizması : Muskarinin aktivitesi kimyasal yapısının asetilkoline benzemesinden kaynaklanmaktadır. Muskarin kan-beyin seddini geçemez. Bu nedenle, toksik belirtiler sadece periferiktir (78). Sinir hücrelerinin sinapslarından çıkan uyarıların diğer sinir hücrelerine, kas hücresine ve salgı bezlerine iletimini asetilkolin sağlar. Diğer reseptörler noradrenalin ve serotonine duyarlıdır. Asetilkolin, kolinin asetik asit ile yaptığı esterdir ve asetilkolinesteraz enzimi ile hidrolize uğrar. Bu da reseptörlerin aktivasyonu-nu süratle ortadan kaldırır. Muskarinin stereokimyasal konfigürasyonu asetilkoline çok benzediğinden onun yerine reseptöre bağlanır. Fakat ester yapısında olmadığından asetilkolin ile hidroliz olmaz, dolayısıyla sinir uçlarındaki uyarının uzamasına yol açar. Asetilkolin ve muskarin kimyasal yapı olarak atropin katyonuna benzer, bu nedenle atropin muskarini uzaklaştırarak reseptöre bağlanır. Atropin asetilkolin ve muskarinin aksine hiç bir stimülasyona neden olmaz ve bu yüzden muskarinin toksik etkisini kısa sürede ortadan kaldırır (74, 75, 81, 86). Pantherina Sendromu Mantar türleri : Amanita muscaria (Resim 4), Amanita pantherina (Resim 5) Zehirli bileşikler : İbotenik asit, müsimol. Latent faz : 30 dakika - 3 saat. Belirtiler : Alkol entoksikasyonuna benzer belirtiler görülür: konfüzyon, konuşma güçlüğü, ataksi, kas spazmları, kuvvetli motor eksitasyonu, görme ve işitme bozukluğu, yorgunluk, renkli halüsinasyonlar, bazen hafif de olsa karın ağrısı, kusma ve diare. Bu belirtiler saat sonra derin bir uyku ile son bulur. Uyandığında hasta genellikle zehirlendiğini hatırlamaz. Genellikle 6-24 saatte tam iyileşme görülür (74, 75, 83, 84). Amanita muscaria Sibirya'da ilkel kabileler tarafından halüsinojen etkisinden ötürü kullanılmıştır (52). Tedavi : Yapılacak ilk tedavi gastrointestinal sistemden zehirli bileşiklerin uzaklaştırılmasıdır. Bunun için ipeka şurubu verilerek kusturulur ve mide lavajı yapılır. Aktif karbon veya katartik verilebilir. Daha sonra destek tedavisi ve semptomatik tedavi uygulanır. Kesinlikle atropin verilmez, çünkü ibotenik asit ve müsimol ile sinerjik etki gösterir. Anksiyete, histeri, halüsinasyonlar veya 33

34 konvülsiyonlar için diazepam gibi bir sedatif verilebilir. Ancak diazepam da müsimol ile etkileştiğinden çok dikkatli kullanılmalıdır. Pantherina sendromunda ölüm nadirdir, küçük çocuklarda tehlikeli olabilir (74, 75, 83, 84). Resim 4 : Amanita muscaria Etki mekanizması : İbotenik asit ve müsimol santral sinir sistemine etki ederler. İbotenik asit vücutta dekarboksilasyona uğrayarak müsimole dönüşür. Müsimol ibotenik asitten 5-10 kez daha aktiftir. Müsimolün stereokimyasal yapısı gamaaminobutirik asit (GABA)'e çok benzer, bu nedenle santral sinir sistemi hücrelerinde GABA reseptörlerini uyarabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde beyinde serotonin seviyesini yükselttiği gösterilmiştir (73, 74, 83, 84). Resim 5 : Amanita pantherina 34

35 Psilosibin Sendromu Mantar türleri : Psilocybe (Resim 6), Stropharia, Conocybe türleri. Zehirli bileşikler : Psilosibin, Psilosin. Latent faz : 15 dakika - 2 saat. Belirtiler : Başağrısı, konfüzyon, baş dönmesi, denge bozukluğu, kaslarda güçsüzlük, nabızda yavaşlama, kan basıncında düşme, karıncalanma ve uyuşukluk gibi belirtilerin yanı sıra daha baskın olarak LSD benzeri psikotropik etkiler görülür. Bu etkiler şahsın ruhsal durumuna göre değişik şekillerde ortaya çıkar. Mutluluk veya anksiyete ve depresyon, gülme, öfke krizleri, erotik duygular, halüsinasyonlar, zaman ve yer kavramının kaybolması, kişilik bozukluğu ve delirium tam bir bilinçsizlikle sonlanır saat sonra etkisi tamamiyle geçer (74, 75, 85, 86). Psilosibin içeren mantarlar 2000 yıl önce Orta Amerika'da Aztekler ve Mayalar tarafından dini ayinlerde kullanılmıştır (59). Meksika'ya yerleşen İspanyolların gayretiyle yerli halk arasında "kutsal mantar" kullanımı azalmıştır. Buna karşılık günümüzde gençler arasında keyif verici olarak ilgi görmektedir. A.B.D.'de isteyene postayla Psilocybe sporları gönderen kuruluşlar mevcuttur (74) ve 1976 yılında saksıda "sihirli mantar" yetiştirme metodlarını anlatan bir kitap yayınlanmıştır (87). Psilosibin içeren mantarlar ile yanlışlıkla yeme sonucu bir zehirlenme görülmez. Buna karşılık, keyif verici olarak kullanmak amacıyla Psilocybe toplarken yanlışlıkla bu türlere çok benzeyen ve öldürücü zehirli olan bazı Galerina türlerinin toplanması tehlikeli sonuçlara yol açabilir. Tedavi : Psilosibinin etkileri bir kaç saat sonra kendiliğinden son bulduğu için tedavi gerekmez. Ancak ağır vakalarda hastanın gözetim altında tutulması gerekir. Aşırı eksitasyon mevcut ise diazepam veya klorpromazin gibi bir sedatif verilebilir. Hastanın karanlık ve sessiz bir odada dinlenmesi yeterlidir (74, 75, 85, 86). Çocuklarda yüksek ateş görülebilir. Ilık uygulama yapılmalı, salisilat verilmemelidir (78). Ölüm %1'den azdır (78). Etki mekanizması : Psilosibin vücutta psilosine dönüşerek santral sinir sistemi üzerine etki eder. Ağız yoluyla alınan alınan pg/kg, LSD benzeri halüsinojenik etkilere yol açabilir. Psilosibin ve psilosin serotonin antagonistidir. Formatio reticularis'teki raphe nukleusunda serotonin reseptörlerinin 35