T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ ŞEF OP.DR. NİMET GÖKER

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ ŞEF OP.DR. NİMET GÖKER ERKEN DOĞUM YÖNÜNDEN YÜKSEK RİSKLİ GEBELERDE PROFİLAKSİ AMACIYLA PROGESTERON KULLANIMININ GEBELİK SÜRESİNE ETKİSİ Uzmanlık Tezi DR. TAMER GÜLTEKİN İstanbul,2008

2 ÖNSÖZ Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde yaptığım uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her konuda bilimsel ve manevi desteğini gördüğüm, değerli Klinik Şefim Op. Dr. Nimet GÖKER e saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Eğitimimde büyük katkı ve emeği olan, her konuda desteğini gördüğüm, 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şef Yardımcısı Op. Dr. Sibel ÖZSOY a, asistanlığım süresince destek ve yardımlarını esirgemeyen, tez çalışmalarındaki katkılarından dolayı 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Başasistanı Op. Dr. Alparslan BAKSU ya, ayrıca yetişmemde emeği bulunan 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Uzmanı Op. Dr. Meltem Tekelioğlu na, Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline teşekkür ederim. Benden her zaman desteğini esirgemeyen sevgili eşime, ayrıca bugünlere gelmemde büyük özveri ve emekleri olan değerli aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım,. Dr. Tamer GÜLTEKİN 2

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No 1.GİRİŞ GENEL BİLGİLER Preterm Eylem Tanımı ve İnsidansı Preterm Eylemi Başlatan Mekanizma Preterm Doğum Nedenleri Preterm Doğumun Etkileri Preterm Doğum Yönünden Risk Altındaki Gebelerin Belirlenmesi Preterm Eylemde Belirtiler ve Semptomlar Preterm Eylemde Tanı Preterm Eylemde Tedavi Preterm Travayın Önlenmesi Preterm Doğumu Önlemede Progesteronun Etki Mekanizması α Hidroksiprogesteron Caproat ın Klinik Farmakolojisi MATERYAL METOT BULGULAR TARTIŞMA 58 6.SONUÇ.65 ÖZET 66 KAYNAKLAR

4 1. GİRİŞ : Doğum hekimliğinin bugünkü en önemli problemlerinden biri erken doğumdur. 37. haftadan önceki canlı doğumların insidansı % 7-10 olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte yenidoğanda tespit edilen morbidite ve mortalitelerin % 75 i bu grupta ortaya çıkmaktadır. Ölümcül konjenital anomaliler dışındaki bütün yenidoğan ölümlerinin % nından erken doğum direk olarak sorumludur(6). Miadındaki gebelik 37. gebelik haftasını tamamlamış gebeliktir. 37.gebelik haftasından önce ve 24. haftadan sonra doğum ağrılarının başlamasına erken eylem, doğumun gerçekleşmesine ise erken doğum denmektedir. Erken doğumun anlaşılması ve önlenmesine yönelik yapılan tüm çalışmalara rağmen erken doğum oranında belirgin bir azalma sağlanamamıştır(6). Bugüne kadar yapılan çalışmalar, yatak istirahati, sedasyon, hidrasyon ve tokolitik ajanların gebelik süresini belirgin olarak artırmadığını, tokoliz amaçlı kullanılan ajanların sadece, akciğer maturasyonunu sağlamak üzere verilen steroidlerin etkisinin tam olarak ortaya çıkmasını sağlayan 48 saatlik sürenin tamamlanmasında etkili olduğunu ortaya çıkarmıştır. Progesteron, gebeliğin implantasyonu ve daha sonra gelişmesi için yeterli miktarda salgılanması gereken hormondur. Progesteron doğumun 0 fazını (serviksin yapısal bütünlüğünün koruması ve myometrial düz kaslardaki sessizlik ile karakterizedir) oluşturma ve sürdürme yönünden etkin hormondur. Progesteron myometrial gap junction oluşumunu engeller ve doğumun zamanında olması için 0 fazını uzatır. Bu çalışmamızda erken doğum yönünden yüksek riskli gebelerde profilaksi amacıyla progesteron kullanımının gebelik süresine etkisini araştırdık. 4

5 2. GENEL BİLGİLER: 2.1 Preterm Eylem Tanımı ve İnsidansı: Preterm eylem, gebeliğin yaşıyabilirlik sınırından sonra (tanıma bağlı olarak 24. hafta) ve 37 hafta veya 259 günden daha önce eylemin başlaması demektir. Eylemin başlangıcı, belgelenmiş uterin kasılmalar (en azından 10 dakikada bir) v e rüptüre fetal membranlar veya 1 cm den küçük tahmini servikal uzunluk yada 2 cm den fazla servikal dilatasyon ile değişiklik belirlenebilir. Preterm eylem tehditi, servikal olmamasına rağmen belgelenmiş uterin kontraksiyonlar olduğunda tanımlanabilir(1). 37. haftadan önceki canlı doğumların insidansı %7-10 olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte yenidoğanda saptanan morbidite ve mortalitenin % 75 i bu grupta ortaya çıkmaktadır. Ölümcül konjenital anomaliler dışındaki bütün yenidoğan ölümlerinin % ından erken doğum doğrudan sorumludur. Altmışbeş yaşından önceki mortalitelerde yenidoğan mortalitesi en fazla görülenidir(2). 2.2 Preterm Eylemi Başlatan Mekanizmalar: Erken doğumun anlaşılması ve önlenmesine yönelik yapılan tüm çalışmalara rağmen erken doğum oranında belirgin bir azalma sağlanmamıştır. Erken doğumu önlemek için yapılabilecek başarılı bir müdahale ancak miadındaki gebeliklerde doğum mekanızmasının iyi bilinmesi ile mümkündür. Doğumu başlattığı ileri sürülen faktörlerden hangisinin hangi mekanizma ile buna sebep olduğu kesin olarak bilinmemektedir(2). Bu faktörler: Oksitosin: Uterus kasılmalarını başlatır, anne ve fetus kaynaklı oksitosin plasenta kaynaklı oksitokinaz ile nötralize edilir.

6 Prostaglandinler: Bir çok hormon için myometrial membran reseptörü olarak görev alırlar. Çoğul gebelik, hidramnios ve intrauterin enfeksiyon prostaglandin üretimini arttırarak myometrium kasılmalarına sebep olur. Progesteron: Hücre içi Ca iyonunu hapsederek myometrium kasılmalarını ve uyarının komşu hücrelere yayılmasını önler. Anoksi: Fetusta stres oluşturup ACTH ve katekolamin salgılanmasını stümüle edip doğum ağrılarını başlatmaktadır. Serum Mg seviyesinin düşük olması: Bu durum adenilatsiklaz inhibisyonuna, böylece sitoplazmik kalsiyum seviyelerinin artmasına sebep olarak uterin irritabiliteye sebep olur(3). 2.3 Preterm Doğum Nedenleri: Tıbbi ve obstetrik komplikasyonlar Meis ve arkadaşları, NICHD Anne-Fetus Tıp Birimleri Networku çerçevesinde yaptıkları araştırmada, toplum kaynaklı bir popülasyonda tekil gebelikleri incelemişler ve 37. haftadan önce doğuma neden olan faktörleri ortaya koymaya çalışmışlardır(4,5). Preterm doğumların yaklaşık % 28 inde neden ortaya konmuştur. Bunlar, preeklampsi (% 43), fetal distres (% 27), fetal büyüme kısıtlılığı (% 10), abruptio plasenta (% 7) ve fetal ölüme bağlı olarak (% 7) ortaya çıkmıştır. Geri kalan % 72 ise, membran rüptürüne bağlı olarak veya olmayarak ortaya çıkan spontan preterm travay neticesinde gerçekleşmiştir(6) Hayat tarzıyla ilgili faktörler Sigara kullanımı, yetersiz beslenme, gebelik sırasında yetersiz kilo alımı, kokain veya alkol kullanımının, düşük doğum tartılı bebeklerin insidansında önemli rol oynadığı

7 bildirilmiştir. Bu faktörlerin bazı etkileri kuşkusuz sınırlı fetal büyüme ve preterm doğum nedenidir. Hickey ve arkadaşları, gebelik sırasında annenin yetersiz kilo almasının özellikle artmış preterm doğum riskiyle ilişkili olduğunu göstermişlerdir(7). Alkol kullanımı yalnızca preterm doğumla değil, prematür bebeklerdeki artmış beyin hasarı riskiyle de ilişkilendirimiştir(6). Di Fronza ve Lew, gebelik esnasında sigara kullanımını araştırmışlar ve her yıl Birleşik Devletlerde deki düşük doğum tartılı bebek doğumunun inden tütün kullanımının sorumlu olduğunu bildirmişlerdir(8). İşaret edilen diğer anneye bağlı nedenler arasında genç anne yaşı, yoksulluk, kısa boy ve meslekle ilgili faktörler gelmektedir(4). Şimdiye dek çok seyrek olarak araştırılmış olan, ancak önemli olduğu düşünülen bir diğer faktör annedeki psikolojik strestir. Hedegaard ve arkadaşları, psikolojik stresin ölçütleri hakkında prospektif bir takip çalışması gerçekleştirmişler ve tekil gebeliklere sahip 5872 kadına sorular yöneltmişlerdir. Gebeliğin 30. haftasındaki psikolojik stres ile 37. gestasyonel haftadan önce gerçekleşen doğumlar arasında doğrudan bir bağlantı kurulabilmiştir(6) Genetik faktörler Yıllar boyunca, preterm doğumun ailelerde süre gelen bir durum olduğu gözlenmiştir. Bu gözlem ve preterm doğumun tekrarlayıcı tabiatıyla birlikte ırklar arasındaki değişik prevelans, preterm travay için bir genetik sebebin akla gelmesine neden olmuştur(9) Amniyon sıvısı ve koryoamniyonik infeksiyon Çeşitli mikroorganizmalar tarafından meydana getirilebilen koryoamniyonik infeksiyonlar, rüptüre membran ve/veya preterm travayın açıklanamayan olgularına

8 etyolojik bir neden olarak karşımıza çıkmaktadır. 45 yıl önce de kadın genital sistemi infeksiyonları prematürite ile ilişkilendirilmişken, bu olasılığın yeniden ilgi alanına girmesi, Bobbitt ve Ledger in subklinik amniyon sıvısı infeksiyonlarını preterm travayın bir nedeni olarak tanımlamalarıyla olmuştur(10). Örneğin, patojen bakteriler herhangi aşikar klinik infeksiyon bulgusu olmayan ve membranları intakt olan preterm travaydaki kadınların yaklaşık % 20 sinin transabdominal amniyosentez materyallerinde görülmüştür(6). Hillier ve arkadaşları ile Hauth ve arkadaşları, spontan preterm doğum yapan hatırı sayılır miktarda kadının, koryoamniyonunda patojenik organizmalara rastlandığını bildirmişlerdir(11). Kuşkusuz ki, amniyon rüptürü olan veya olmayan spontan preterm travay başlangıçlı kadınlarda bu organizmaların görülme sıklığı artmıştır. Buna karşılık, maternal hipertansiyon veya hemoraji gibi tıbbi veya obstetrik komplikasyonlar sonucunda preterm doğum yapmış kadınlarda bu organizmaların görülme sıklığı artmamıştır(11). Bu sebeple, üst genital sistem patojenlerinin saptanması, spontan travayda olan ve doğum yapan kadınlarda artmıştır, gestasyonel yaş ve doğum ağırlığı ile ise ters ilişkilidir Bakterial vajinozis Bakterial vajinozis, vajinanın normal, hidrojen-peroksit üreten laktobasillerden oluşan florasının, anaerob bakteriler, Gardnerella vajinalis, Mobiluncus türleri ve Mycoplasma hominis ile yer değiştirmesini anlatan bir durumdur(6). Bakterial vajinozis, Nuget ve arkadaşları tarafından bildirildiği gibi, vajinal sekresyonların Gram boyaması ile tanınabilir. Tipik olarak, bakterial vajinozisli bir kadında vajinal sekresyonun Gram boyamasında normal laktobasil dominansının yerine az sayıda lökositin eşlik ettiği karışık bir flora görülür(6).

9 Bakterial vajinozisin ilgili olduğu durumlar arasında, spontan preterm doğum, preterm membran rüptürü, koryon ve amniyon enfeksiyonu ve amniyon sıvısı infeksiyonu bildirilmiştir(6). Platz-Christensen ve arkadaşları, bakterial vajinozisin de preterm travayı amniyon sıvısı bakterileri için düşünülen sitokin ağı yoluna benzer şekilde başlatabileceklerini düşündüren çeşitli kanıtlar sağlamışlardır(12). Buna karşılık, Thorsen ve arkadaşları, 3600 Danimarka lı gebe kadınları inceledikleri bir prospektif çalışmada, 24. haftadan önce tanı konmuş bakteriyel vajinozisin 37. haftadan önce rüptüre olmuş membranlarla veya düşük doğum tartısıyla ilişkili olmadığını göstermişlerdir(13). Bu bildirilerin birbiriyle çelişkili görülmesi, bakteriyel vajinozisin klinik sendromunun tanısıyla ilgili olabilir. Kesin tanı konmasının zorluğundan ötürü, Gram boyamasının sonuçlarını, gebeliğin kötü sonuçlarıyla ve özellikle de spontan preterm doğum veya membran rüptürü ile ilişkilendirmek kolay değildir. Hauth ve arkadaşları; geniş, prospektif NICHD Anne-Fetus Tıp Birimleri Networku gözlemsel çalışmasının verilerini bildirmiş ve bu veriler vajinal ph 5.0 dan büyük olduğunda, 4.7 den küçük olduğu duruma kıyasla spontan preterm doğumlarda anlamlı derecede artış göstermişlerdir(14). Aynı şekilde Gram boyama skoru 9 ile 10 arasında olduğunda da, spontan preterm doğumlarda, bu skorun 7 ile 8 arasında olduğu durumlara oranla artış söz konusudur Trichomonas ve candida vajiniti Cotch ve arkadaşları, bakteriyel vajinozisi de içeren pek çok faktöre göre düzeltme yaptıktan sonra, Trichomonas vajinalisli kadınların düşük doğum tartılı bebek doğurma ihtimallerinin % 30 fazla olduğunu, preterm doğum ihtimallerinin de aynı şekilde % 30 fazla olduğunu, perinatal ölüm konusunda ise risklerinin neredeyse iki

10 katına çıktığını bildirmişlerdir(15). Meis ve arkadaşları, % 10 luk potasyum hidroksid yaş yayma preparatları kullanarak 24 ile 28. haftalar arasındaki 2929 kadını incelemişler ve Trichomonas ve Candida bulunmasının preterm doğum ile ilişkili olmadığını bulmuşlardır(16). Daha yeni olarak Carey ve arkadaşları, NICHD Anne-Fetus Tıp Birimleri Networku için yaptıkları araştırmada asemptomatik vajinal trichomonaslı 617 kadından, metranidazol tedavisi alanlardan % 19 unun, plasebo alanlardan ise % 11 inin preterm doğum yaptıklarını saptamışlardır (p=0.004)(17) Klamidya infeksiyonu Klamidya trachomatis, Birleşik Devletler de en sık rastlanan cinsel yolla bulaşan patojen bakteri olmakla birlikte, bu organizma ile oluşan servikal infeksiyonun preterm doğuma etkisi henüz belirsizdir(6). Ryan ve arkadaşları, prenatal bakım kapsamında inceledikleri, pozitif Klamidya kültürlerine sahip 1323 gebe kadını eritromisin ile tedavi etmişlerdir(18). Bu kadınların gebelik takip sonuçları, 1110 tane aynı durumda bulunan, ancak tedavi edilmeyen kadınla karşılaştırılmıştır. Eritromisin tedavisi ile, düşük doğum tartısı ve travay başlangıcından 1 saatten daha önce oluşan membran rüptürü durumları anlamlı derecede azalmıştır. Buna karşılık, preterm doğum üzerine etkisi değerlendirilememiştir. Andrews ve arkadaşları, NICHD Anne-Fetus Tıp Birimleri Networku Preterm Tahmin Çalışması nda 24. gebelik haftasında ligaz zincir reaksiyonu testi ile tanısı konmuş genitoüriner klamidya infeksiyonunun, spontan preterm doğum oranında iki kat artışa yol açtığını saptamışlar, aynı saptamayı 28. gebelik haftasında tanı konmuş infeksiyonlar için yapmamışlardır(19). Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri nin gebelik sırasında klamidya infeksiyonları tarama ve tedavi kriterleri, infeksiyonun çeşitli topluluklardaki- örneğin ergenlik dönemindekiler- prevalansına

11 dayandırılmıştır. Üçüncü trimesterde uygulanacak tarama ve tedavinin preterm doğum insidansını azaltmayı değil, daha ziyade yenidoğan oftalmia neonatorumu veya pnömonisini azaltmaya yönelik olacağını bulmuşlardır. 2.4 Preterm Doğumun Etkileri: Preterm travay ve doğuma obstetrik yaklaşımlar, genellikle doğum hekiminin prematür yenidoğanın yaşama şansına dair beklentilerinin ve preterm travayı tedavi etmek için mümkün olan alternatiflerin ışığında yönünü bulur(6). Bazı çok küçük bebeklerin, uzun dönemli, çok pahalı yoğun bakım sağlandığında yaşama şanslarının olduğunun gösterilmesi, karar verme konusunda ciddi problemleri beraberinde getirmiştir. Obstetrik hekiminin karşılaştığı en zor durum, yoğun bakım uygulanacağı olasılığının hesaba katarak, fetusun ve yenidoğanın doğum sırasındaki durumunu optimal hale getirecek şekilde doğumu gerçekleştirmektir. Aynı şekilde yenidoğan hekimi de, sigorta kuruluşu, aile, devlet kurumları, hastane ve sağlık ekibi arasında, sınırlı olan sağlık bakımı kaynaklarının ne şekilde dağıtılacağına dair bir karar vermek durumundadır. Hayatta kalmanın ötesinde, bir diğer önemli konu da, immatür, ekstrem düşük doğum tartılı bebekler için sağlanabilecek hayatın kalitesidir. Açıktır ki, fiziksel ve entellektüel açıdan kabul edilebilir bir uzlaşma, bu durumdaki pek çok çocuğun ileriki yaşamında mutsuzluğuna neden olabilir. Bu endişeler göz önüne alındığında, obstetrik müdahale gestasyonun hangi zamanında uygulanmalıdır? Yenidoğanın hayatta kalması için en erken sınırı kesin olarak belirlemek imkansız olsa da, klinikte karar verme sürecinde etken olan belirli faktörler kuşkusuz vardır. Preterm eylem tehdidi ve gerçek preterm eylemin olduğu gebelik haftası, bebeğin doğum ağırlığıyla birlikte doğumun hem yönetimini hem de sonucu etkiler. 20 ile 24

12 haftalık gebelikle başvuran kadınlarda tedavinin maternal riskleri ve doğumun sadece birkaç saat veya gün ertelenmesinde bebek için sıklıkla kötü prognozun devamı nedeniyle ebeveynlerle görüşülerek yönetim kararı, doğuma izin vermek şeklinde alınabilir(1). Fetal intrapartum hipoksi ve çok düşük doğum ağırlıklı bebeğin prematür eylem ile ilişkili doğum travması, bebek ister vajinal ister abdominal yolla doğsun, perinatal riski arttıracaktır. Neonatal dönemdeki riskler; konjenital anomaliler, intrauterin büyüme geriliği, respiratuar distres sendromu, nekrotizan enterokolit, intrakranial hemoraji, konvülsiyonlar ve septisemidir. Preterm eylemin medikal yönetimiyle ilgili fetal ve neonatal riskler henüz net olarak belirlenmemiştir. Ancak elbette bütün tedavi sürecinde göz önüne alınmaları gerekmektedir(1). Yaşama potansiyeli ile ilgili düşünceler, gestasyonel yaşın tam olarak tahmin edilmesi konusundaki belirsizlikler yüzünden karmaşık hale gelmektedir. Birçok veri doğum tartısını esas almaktadır, ancak doğum tartısı 24 ile 26. haftalar arasında epey değişik değerler alabilmektedir(20). 24. gestasyonel haftadan 26. gestasyonel haftaya kadar perinatal mortalite belirgin derecede azalmaktadır. Yaşama şansı 24. gestasyonel haftada % 20 civarındayken, 25. gestasyonel haftada % 50 ye kadar yükselmektedir. Böylece her güne yaklaşık % 4 lük bir artış denk gelmektedir. Benzer şekilde, 24. ve 26. gestasyonel haftalar arasında ciddi perinatal morbidite olasılığı da, önemli derecede düşmektedir. Klinik olarak, her gün anlamlı derecede artan yaşama şansı, gestasyonel yaşın en alt uçlarında obstetrik kararların ne derece önemli olduğunu göstermektedir. Tablo 1 de, 1999 yılında Parkland Hastanesi nde gerçekleşen canlı doğumlardaki doğum tartısına bağlı olarak bebeklerdeki hayatta kalma oranları verilmiştir(6).

13 Tablo 1. Bebeklerin doğum tartılarına göre hayatta kalma oranları. *Yenidoğan ölümlerinin % 85 i 2500 gramdan küçük ve % 57 si 1500 gramdan düşük doğum ağırlığındaki bebeklerde görüldü. 500 ile 1500 gram arasındaki bebekler için hayatta kalma oranları, Fanaroff ve arkadaşları tarafından Ulusal Sağlık Enstitüsü (NHI) adına açıklanan ve Yenidoğan Araştırma Networku tarafından sponsorluğu yapılan çalışmanın bulguları yukarıdaki tablo ile benzerlik içindedir(21). Hayatta kalma şansı 1000 gram ve üzerindeki doğum ağırlığı için önemli derecede artmaktadır. Bu bulgulara göre, 500 ile 750 gram arasında ağırlığa sahip bebeklerin de yaşama şansı vardır. Ancak, bu ekstrem düşük doğum ağırlığına sahip bebeklerin çoğunun büyüme kısıtlılığı vardı. Örneğin, 380 gramlık bir bebeğin hayatta kaldığı bildirilmiştir, ancak bu bebeğin gestasyonel yaşı 25 haftaya denk gelmekteydi(22). Açık olarak görülmektedir ki, yenidoğanların hayatta kalmaları ile ilgili beklentiler, doğum ağırlığından ziyade gestasyonel yaş ve matürite ile ilgilidir.

14 Yenidoğan yoğun bakımında sürekli devam eden gelişmeler sayesinde, bebeklerin hayatta kalması için gestasyonel yaşın alt sınırı sürekli aşağıya çekilmektedir. Cooper ve arkadaşları, 1982 den 1986 ya kadar Dimes Çok Merkezli Preterm Doğum Önleme Projesi kapsamında prospektif olarak 3386 tane canlı doğan bebeğin, gestasyonel yaşa bağlı neonatal mortalite oranlarını incelemişlerdir(23). Şekil 1 de gösterildiği gibi, neonatal mortalite 23. haftada % 100 iken, 29. haftada % 10 a inmekte ve bu oran 34. haftaya vardığında biraz daha azalmaktadır. Rutter tarafından İngiltere de 1990 ile 1993 arasında doğan 2678 bebekte benzer mortalite oranları bildirilmiştir(24). Hem obstetrik, hem de pediatri hekimi için 23 ila 25. gestasyon haftaları arasındaki dönem en büyük ikilemi oluşturmaktadır. Şekil 1 de gösterildiği şekilde, 26. haftadan önce neonatal ölüm ihtimali %75 i geçmektedir. Stevenson ve ark ile 1994 arasında NICHD Yenidoğan Araştırma Networku doğum kohortunda düşük doğum tartılı bebekler için çok benzer sonuçlar bildirmişlerdir(25). "Gestasyon yaşının en iyi obstetrik değerlendirilmesi temel alındığında; ölüm, ciddi bebek morbiditesi veya her ikisi de 26. gestasyon haftasından önce oldukça sık, 24. haftan önce ise hemen hemen kural kabul edilebilir. Şekil ile 37. haftalar arasında gerçekleşen 3386 doğumda görülen mortalite olasılığı.

15 Düşük doğum tartılı bebeklerin bakımı için kullanılan kaynakların maliyetine bakıldığında, preterm doğumların ulusal bütçeye olan yükü ölçülebilir. Birleşik Devletlerdeki toplam doğumların içerisinde nispeten düşük bir oran (yaklaşık % 7), yaşamın ilk yılı içerisinde yapılan sağlık bakım harcamalarının yaklaşık üçte birini tüketmektedir. Bireysel bazda incelendiğinde, hayatta kalan en küçük tartılı bebekler için birkaç yüzbin doları aşan özel bakım masraflarının ortaya çıkması hiç de seyrek değildir(6). Bir yıl veya daha uzun süreli hastanede yatması gereken bebeklerde bu masrafların bir milyon doları aşması da mümkündür. Bunun ötesinde, daha önce bahsedilen uzun dönemli sonuçlar nedeniyle, pek çok bebek için çocukluklarının geri kalan kısmında ortaya çıkabilecek gelişimsel kusurlar göz önünde bulundurularak pek çok ek masrafın gerekli olabileceği unutulmamalıdır. 2.5 Preterm Doğum Yönünden Risk Altındaki Gebelerin Belirlenmesi Preterm doğuma yönelik obstetrik yaklaşımlar, geleneksel ve primer olarak preterm travayı önlemeye değil, tedavi olasılıklarına yönelmiştir. Önleme çabalarının ilk adımı, preterm doğum için risk altındaki kadınların belirlenmesidir Risk skorlama sistemleri Papiernik tarafından geliştirilen, Creasy ve arkadaşları tarafından modifiye edilen risk skorlama sistemi, Birleşik Devletler in pek çok bölgesinde denenmiştir. Bu sistemde, sosyoekonomik durum, reprodüktif anamnez, günlük alışkanlıklar ve güncel gebelik komplikasyonları gibi çeşitli faktörler 1 ile 10 arasında skorlandırılmaktadır. 10 ve daha yüksek puan alan kadınlar, değerlendirilmektedir(26). preterm travay için risk altında olarak

16 Creasy ve arkadaşları ile Covington ve arkadaşları, bu risk skorlama sisteminin eğitime dayanan bir önleme programı ile birleştirilmesi sonucunda, tatmin edici sonuçlar elde etmişlerdir(26,27). Aynı sistemi kullanan Main ve arkadaşlarının Philadelphia daki sonuçları ise daha az tatmin edici düzeyde kalmıştır(28). Gebe kadınlarda benzer hayal kırıklığı yaratıcı sonuçları da Mueller-Heubach, Guzick, Owen ve arkadaşları elde etmişlerdir(29). Creasy programının, Preterm Doğumları Önleme Çalışma Grubu nun beş merkezde, 2395 gebe ile yaptıkları, preterm doğum oranlarını azaltmaya yönelik çok merkezli, randomize çalışmasında da başarılı sonuçlar ortaya çıkartılamamıştır. Hueston ve arkadaşları, yayınlanmış tüm çalışmaları gözden geçirmiş ve avantaj tespit edememişlerdir. Bunu takiben, Ulusal Sağlık Enstitüsü tarafından sponsorluğu üstlenilen, Anne-Fetus Tıp Birimleri Networku çalışması, risk skorlarının preterm doğum yapan çoğu kadını tanımada yetersiz kaldığını göstermiştir(30) Önceki preterm doğum hikayesi Geçmişteki bir preterm doğum hikayesi, mevcut gebelikte ortaya çıkabilecek bir preterm doğum olasılığını güçlendirmektedir. Tablo 2, 6000 İskoç kadınında tekrarlayan spontan preterm doğum riskini ortaya koymaktadır. İlk gebelikleri preterm doğum ile sonuçlanmış olan kadınlarda tekrarlayan preterm doğum riski, ilk doğumlarını normal zamanında gerçekleştirmiş kadınlara oranla üç kat artmıştır. Çarpıcı şekilde, ilk iki bebeklerini preterm olarak dünyaya getiren kadınların neredeyse üçte biri, üçüncü gebeliklerinde de preterm doğum yapmışlardır.

17 Tablo 2 İskoç kadınlarında daha önce ortaya çıkan preterm doğumun terarlayan spontan preterm doğumlara etkisi Danimarkalı kadının gebeliklerinin incelendiği bir araştırmada da neredeyse aynı sonuçlar elde edilmiştir(31). Iams ve arkadaşları, daha önce bir preterm doğum yaşamış olan kadınlarda 36. gestasyonel haftadan önce gerçekleşecek bir spontan preterm doğumun risklerini belirlemek için NICHD Anne-Fetus Tıp Birimleri Networku Preterm Tahmin Çalışması ndan yararlanmışlardır(32). Zaten artmış olan bu risk, pozitif bir midtrimester vajinal fetal fibronektin testi ( 50µg/dL) ile ilişkili olarak daha da artmaktadır. Aynı şekilde ultrasonla ölçümü yapılan bir servikal kısalmaya bağlı olarak da özellikle 24. gestasyonel haftada 10. persentilin altında kalan bir serviks ölçümü ( 25mm) saptanan kadınlarda risk artmaktadır. Daha önce preterm doğum yapmış olan kadınlar yalnızca kendileri sonraki gebelikleri için preterm doğum riski altında değildirler, aynı zamanda bu kadınların çocuklarının da preterm doğum yapma riskinin yüksek olduğu son zamanlarda bildirilmiştir(6) Servikal dilatasyon

18 Gebeliğin ortasından sonra gelişen asemptomatik servikal dilatasyon, preterm doğum için bir risk faktörü olarak önem kazanmıştır. Bazı yazarlar, böyle bir dilatasyonun, özellikle doğum yapmış kadınlarda normal bir anatomik varyant olduğunu düşünmüşlerdir. Yakın geçmişteki çalışmalar, doğum yapmış olmanın, üçüncü trimesterin başlarında saptanan servikal dilatasyonu açıklamak için tek başına yeterli olmadığını iddia etmektedir. Cook ve Ellwood, doğum yapmış ve yapmamış kadınlarda 18 ile 30. haftalar arasında ultrason kullanarak serviksi longitudinal olarak incelemişlerdir(6). Bu kritik haftalar boyunca, her iki gruptaki kadınların servikal uzunlukları ve çapları eşit saptanmıştır. Papiernik ve arkadaşları, 4430 kadında 37. haftadan önce servikal durumu inceledikleri çalışmalarında, vaktinden önce gelişen servikal dilatasyonun preterm doğum riskini arttırdığını göstermişlerdir(6). Stubbs ve arkadaşları, 191 kadında 28 ile 34. haftalar arasında servikal muayeneler yapmışlar ve 1cm den daha fazla dilatasyona veya % 30 dan daha fazla efasmana sahip olan kadınların preterm doğum konusunda artmış risk altında olduklarını bildirmişlerdir(6) Servikal uzunluğun ultrasonla ölçümü Iams va arkadaşları, 2915 kadında önce 24. haftada ve sonra 28. haftada tekrar serviks uzunluğunu ölçmek için transvajinal ultrason kullanmışlardır(33). Şekil 2 de gösterildiği şekilde, 24. haftadaki ortalama serviks uzunluğu yaklaşık 35 mm idi ve kadınların serviks uzunlukları kısaldıkça, preterm doğum yapma oranları artmaktaydı. Bu bulgular, Hartman ve arkadaşlarının araştırmaları ile de desteklenmiştir(34).

19 Şekil haftada transvajinal ultrasonla yapılan servikal kanal uzunluk ölçümüne göre gebeliklerin persentil dağılımları ( düz çizgi) ve 35. haftadan önce spontan preterm doğumun göreceli riski. NICHD Anne-Fetus Tıp Bilimleri Networku çerçevesinde gerçekleştirilen bir diğer çalışmada, Owen ve arkadaşları, 16 ile 24 gestasyonel haftalar arasındaki servikal uzunluk ile 35. haftadan önce görülen preterm doğumlar arasında bir korelasyon bulmuşlardır(35). Guzman ve arkadaşları, 237 adet risk altında tekil gebeliğe sahip kadını, 15. ve 24. gestasyonel haftalarda longitudinal bir çalışmada incelemişlerdir(36). Tüm test periyotlarında, servikal uzunluğun, 30.gestasyonel haftadan önce gerçekleşen spontan preterm doğumları tahmin edebilme konusunda sensitivite ve negatif prediktif değerlerinin mükemmel olduğu ortaya konmuştur.

20 Serviksin transvajinal ultrasonla değerlendirilmesi özel uzmanlık gerektirmektedir. Yost ve arkadaşları, bu incelemeyi gerçekleştirecek kişileri, potansiyel anatomik ve teknik tuzaklardan doğabilecek yanlış yorumlara karşı uyarmaktadırlar(37) Servikovajinal fetal fibronektin Fibronektin; hepatositler, habis hücreler, fibroblastlar, endotel hücreleri ve fetal amniyonun da aralarında bulunduğu çeşitli hücreler tarafından üretilebilen, 20 değişik moleküler biçimi olan bir glikoproteindir. Anne kanında ve amniyon sıvısında yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve implantasyona bağlı olan hücreler arası yapışmada ve plasentanın desiduaya olan bağını sürdürmede rol aldığı düşünülür(38). Fetal fibronektin, termde, intakt membranlara sahip normal gebelerde servikovajinal salgılarda gösterilebilir ve travay öncesi serviksin stromal, yeniden yapılanmasını yansıttığı sanılmaktadır. Lockwood ve arkadaşları, membran rüptürü öncesinde servikovajinal salgılarda gösterilmesinin, preterm travaya işaret eden bir belirti olduğunu bildirmişlerdir. Bu yayından sonra, fibronektin testlerinin, preterm doğumu öngörme aracı olarak kullanılması fikri çok ilgi toplamıştır. Fetal fibronektin, enzime bağlı bir immunosorbent yöntemi ile ölçülmektedir ve 50 ng/ml üzerindeki değerler pozitif kabul edilmektedir. İncelenecek örneğin, amniyon sıvısı ve anne kanı ile kontamine olması engellenmelidir. Leeson ve arkadaşları, pozitif fibronektin testlerinin preterm doğumla ilişkili olmasıyla birlikte, negatif sonuçların, preterm travayın gerçekleşmeyeceğine dair daha sağlam bir tahmin yapmaya olanak sağladığını bildirmişlerdir(38). Cox ve arkadaşları, servikal dilatasyonun preterm doğumu tahmin gücünün fibronektin saptanmasından daha yüksek olduğunu bulmuşlardır(39). Goldenberg ve arkadaşları, NICHD Anne-Fetus Tıp Birimleri Networku Preterm Tahmin Çalışması nı kullanarak, 24. gestasyonel haftadaki

21 pozitif servikal veya vajinal fetal fibronektinin, ileride gelişecek preterm doğum için kuvvetli bir öngörme aracı olduğunu bildirmişlerdir(40). Daha da yakın geçmişte, Goldenberg ve arkadaşları, 18. ile 22. gestasyonel haftalar arasında servikal / vajinal salgılarda fetal fibronektin saptanmasının preterm doğum için tahmin değeri taşıdığını bildirmişlerdir(41) Fibronektin ve servikal taramanın kombinasyonu Ultrason ve fibronektinin kombine kullanımına ilişkin sınırlı sayıda çalışma vardır ve genellikle asemptomatik hastalar çalışılmıştır. Rizzo ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada servikal sonografi ve fibronektinin beraber kullanımının doğum zamanını daha iyi öngörebildiğini göstermişlerdir(42). Başka araştırmacılar ise fibronektin ve servikal uzunluğun birbiri ile kıyaslanabilecek derecede preterm doğum acısından yüksek ve düşük riskli grupları ayırabildiğini görmüşler, fakat kombinasyonlarının ek bir yarar sağlamadığını bulmuşlardır(43). Hincz ve arkadaşları iki basamaklı bir test planlamışlar ve servikal uzunluk 21 ile 31 mm arasında iken fetal fibronektine bakmışlardır. Doğumu 28 gün içerisinde öngörebilme açısından sensitiviteyi %86 spesifiteyi %80 olarak bulmuşlardır(44). 2.6 Preterm Eylemde Belirtiler ve Semptomlar Ağrılı veya ağrısız uterus kontraksiyonlarına ek olarak, pelvik bası, menstrüasyon benzeri kramplar, sulu veya kanlı vajinal akıntı ve makata vuran ağrı gibi semptomlar, ampirik olarak preterm doğumla ilişkilendirilmiştir. Bazıları, bu semptomlarla normal gebeliklerde sık karşılaşıldığını, bu yüzden de hastalar, hekimler ve hemşireler tarafından sıklıkla atlanabildiğini düşünürler. Iams ve arkadaşları, uterus kontraksiyonları da dahil olmak üzere preterm travayın belirtisi olan bulgu ve semptomların, preterm travaydan

22 sadece 24 saat önce ortaya çıktığını bulmuşlardır(6). Dolayısıyla bu bulgu ve semptomlar, preterm doğumun geç uyarı sistemi olarak kabul edilebilirler. 2.7 Preterm Eylemde Tanı Rahat fark edilen servikal efasman ve dilatasyon olmadan önce, gerçek ve yalancı travay arasında erken dönemde ayrım yapabilmek güçtür. Braxton-Hicks kontraksiyonları yüzünden, tek başına uterus kontraksiyonları yanlış değerlendirilebilir. Düzensiz, belirli bir ritme sahip olmayan, ağrılı veya ağrısız olabilen bu kontraksiyonlar, preterm travayın tanısında hatırı sayılır bir karmaşa yaratabilirler. Seyrek olmayarak, termden önce doğuran kadınlarda Braxton-Hicks kontraksiyonları olarak değerlendirilen uterus aktivitesi ortaya çıkar ve bu da yanlış şekilde yalancı travay tanısına yönlendirir. Uterus kontraksiyonları tek başına yanlış yönlendirebildiği için, Amerikan Pediatri Akademisi ve American College of Obstetricans and Gynecologists (1997), gestasyonun 20 ile 37. haftaları arasında preterm travay tanısını koymak için şu kriterleri kullanmayı önermiştir(6): dakikada dört veya 60 dakikada sekiz adet sıklığında kontraksiyonların varlığı, ile beraber serviksde ilerleyici değişiklikler cm. den büyük serviks dilatasyonu. 3. Yüzde 80 veya daha fazla serviks efasmanı. 2.8 Preterm Eylemde Tedavi Preterm eylem tanısı konar konmaz tedavi maternal-fetal tıbbın ana prensiplerine göre yapılır. İlk prensip aynı anda birden fazla hastanın sağlığıyla uğraşıldığının bilinmesidir. Biri için en iyi olan tedavi diğeri için en iyi seçenek olmayabilir. Medikal ve cerrahi tedaviler hem anne hem fetus için riskler taşımaktadır. Sıklıkla kullanılmasına

23 rağmen tokolitik tedavinin maternal ölüme sebep olabileceği bilinmektedir. Tedavide cerrahi işlemlerden en sık kullanılan sezeryanın da, postoperatif en sık komplikasyonu ölümcül maternal pulmoner embolidir. İkinci ana prensip ise, preterm eyleme yönelik tam bir etyolojik araştırma yapılmasıdır Yatak istirahati, sedasyon, hidrasyon Bu tedavinin amacı uterusa giden kan akımını arttırıp intrauterin ortamı iyileştirmek ve uterus kontraksiyonlarını durdurmaktır. Bu amaçla hasta sol yan tarafına yatırılarak dakika içinde ml i.v. sıvı ile hidrate edilir. Bunu takiben saatte en az 125 ml gidecek şekilde tedaviye devam edilmelidir. Sedasyon amacı ile 100 mg fenobarbital p.o. veya i.m. verilebilir. Bu tedaviye rağmen 1saatin sonunda uterus kontraksiyonları hala devam ediyorsa tokolize geçilir Tokoliz ve tokolitik ajanların yan etkileri Uterus kontraksiyonlarının durdurulması anlamını taşıyan tokolize başlamak için aşağıdaki kriterler aranır: 1. Gestasyonel yaş haftalar arasında olmalı, 2. Servikal dilatasyon < 4 cm ve efasman < % 80 olmalı, 3. Fetus sağlıklı olmalı, 4. Zarlar sağlam olmalı: zarların sağlam olmadığı bazı durumlarda fetal akçiğer matürasyonunu sağlamak için zaman kazanmak amacıyla tokolize başlanabilir(6).

24 Beta-Sempatomimetikler Vücutta iki çeşit β- mimetik reseptör vardır. β1- reseptörler kalp üzerinde etkilidir ve glikojen yıkımını stimüle edici etkiye sahiptirler. β2- reseptörler ise bronşlardaki, kan damarlarındaki ve uterus adelesindeki düz kaslarda gevşemeye sebep olur. β- mimetik ilaçlar myometrial hücrede siklik adenozin monofosfat konsantrasyonunu arttırarak kalsiyumun intrasellüler sarkoplazmik retikuluma bağlanmasına sebep olur. Bu da intrasellüler serbest, kalsiyum kontraksiyonunun düşmesine ve sonuçta myometrial hücrenin elektiriksel potansiyelinin azalmasıyla kontraksiyonun durmasına yol açar(2). Preterm eylem tehditi veya gerçek preterm eyleme sahip gebeler için bir diğer önemli risk alanı da güncel olarak uygulanan tedavi rejimleridir. Beta-Sempatomimetik ilaçların, özellikle ritodrin, preterm eylem tedavisindeki etkinliklerini belirlemek için randomize kontrollü çalışmalarda araştırılmasına rağmen maalesef çalışmaya katılan kadınların toplam sayısı, bu tür terapilerin ciddi maternal tehlikelerinin insidansı ile ilgili anlamlı bilgi sağlayamamaktadır. Bununla beraber, Gyetvai ve arkadaşlarının yaptığı sistematik bir araştımanın sonuçları, tedavisiz izlem veya plasebo kullanımıyla karşılaştırıldığında aşağıdaki maternal yan etkileri göstermiştir(45): Çarpıntı (betasempatomimetikler ile %48, ilaçsız veya plasebo ile %5), tremor (%10 veya %1), bulantı (%20), baş ağrısı (%23) ve göğüs ağrısı (%10). Beta-sempatomimetik kullanımından sonra nadir ancak ciddi ve hayati riske sahip yan etkiler de bildirilmiştir. Pulmoner ödem ciddi maternal bir yan etki olarak daha sık görülmeye başlanmıştır ve vakaların çoğunluğu aşırı sıvı yüklenmesinden dolayıdır. Bu problemin gerçek oluş sıklığını literatürden tahmin etmek zordur ancak %5 ile birkaç vaka arasında bir değerdir. Fetal akciğer matürasyonu için kortikosteroid terapisi alan, tokolitik ilaç kombinasyonu alan,

25 tanımlanmamış koryoamniyoniti olanlar ve çoğul gebeliği olan kadınların daha yüksek pulmoner ödem riskine sahip olduğu kaydedilmiştir(45). Beta-sempatomimetik tokolitik terapi alan kadınlarda yaygın miyokardial mikronekroza bağlı miyokardial iskemi kaydedilmiştir ve nadir ama ciddi maternal tehlike oluşturur. Bu ilaçlarla birkaç maternal biyokimyasal etki meydana gelir ancak diyabet, tirotoksikoz veya kalp hastalığı gibi altta yatan maternal hastalıklar olmadıkça ciddi problemlere neden olmazlar. Betasempatomimetik ilaç alan kadınlarda, özellikle kortikosteroid ile birleştirildiğinde,kan şekeri seviyesi yaklaşık %40 artar ve bazen diyabetik gebelerde ciddi ketoasidoza neden olabilir(1). Karbonhidrat metabolizmasındaki değişikliğin bir sonucu olarak maternal ekstraselüler sıvıdan intraselüler sıvıya geçişe bağlı olarak serum potasyum seviyeleri genellikle düşer. Bununla birlikte ortaya çıkan hipokalemi genellikle geçicidir ve ciddi sonuçlar doğurmaz(45). Beta-sempatomimetik tokolitik ilaçlar preterm eylemin esas tedavisi gibi görülürken diğer ilaçlar da artan bir şekilde kullanılmaktadır ve bunlar daha az yan etkiye sahip olmalarına rağmen karşılaştırılabilir etkinliktedirler. Bununla beraber bu ilaçların hiçbirisi anne için risksiz değildir. Magnezyum sülfat Magnezyum düz kas duvarında kalsiyum ile kompetitif etkilidir ve bu da uterus kontraksiyonlarının güç ve frekansını azaltır den fazla kadını içeren 23 çalışmadan oluşan yeni bir sistematik araştırma magnezyum sülfatın kullanımı için destek bulamamıştır çünkü magnezyum sülfat doğumu geciktirmemiş veya preterm doğumu engellememiştir(46). Bununla beraber, şaşırtıcı bir şekilde, bu etkisizliğe rağmen magnezyum sülfat, Kuzey Amerika da

26 tokolitik olarak en popüler ilaç olmuştur. Elliot ın maternal yan etkiler çalışması yan etkilerin hastaların %7 sinde meydana geldiğini ve %2 sinde tedaviyi kesmeyi gerektiğini bulmuştur(47). Ciltte vasodilatasyon, yüz kızarması, bulantı, kusma, çarpıntı ve baş ağrısı sık yan etkilerdir. Daha seyrek ama önemli problemler ise maternal hipotermi, kemik demineralizasyonu ve paralitik ileustur. En önemli maternal yan etki ise pulmoner ödem gelişimi ve hastaların yaklaşık % 1 inde erişkin respiratuar distres benzeri sendromdur. Bu durum beta-sempatomimetik tokolitik ilaçların kullanımında görüldüğünden azdır. Hipermagnesemi maternal solunum depresyonuna, kardiak arreste ve nadir durumlarda ölüme neden olabilir. Bu önemli yan etkilerden ve etkinliğinin eksik olmasından dolayı tokolitik olarak kullanımının nasıl onaylanmaya devam edildiğini görmek ilginçtir. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) eylemin başlaması ve yürütülmesinde ayrılmaz bir role sahip siklooksijenaz enzim (prostaglandin sentetaz) inhibitörleridir. İndometazin son 20 yıldır tokoliz için en yaygın şekilde kullanılan NSAİİ dir. Tedavinin en olası maternal yan etkileri peptik ülser, gastrointestinal kanama, trombositopeni ve uygulama şekline bağlı olarak oluşan alerjik reaksiyonlardır. Daha nadir komplikasyonlar ise postpartum hemoraji, özellikle aminoglikozid antibiyotiklerle birlikte kullanıldığında renal fonksiyon bozukluğu ve beta bloker ilaçlarla kullanıldıysa şiddetli hipertansiyondur. Uzun süreli kullanım depresyon, baş dönmesi, psikoz ve sık baş ağrılarıyla birliktedir.

27 Kalsiyum-kanal blokerleri Kalsiyum-kanal blokerlerinin tokolitik kullanımıyla ilgili Read ve Wellby nin lehte raporundan sonra nifedipin preterm eylemin tedavisinde daha çok kullanılmıştır(48). Maternal yan etkilerin analizi bireysel çalışmalardaki tutarsız kayıtlardan dolayı sınırlıdır. Bir araştırma beta-sempatomimetiklerle karşılaştırıldığında nifedipin kullanılan gebelerde daha az yan etki görüldüğünden tedavi kesintisinin de daha az olduğunu kaydetmiştir(49). Ritodrin yerine nifedipin kullanan kadınlar arasında daha az yan etki kaydedilmiştir. Bununla beraber, kullanırken dikkatli olmayı gerektiren pulmoner ödem, maternal hipotansiyon ve hepatotoksisite gibi yan etkiler de rapor edilmiştir. Oksitosin reseptör antagonisti (Atosiban) Oksitosin reseptör antagonisti olan atosiban çok merkezli büyük bir araştırmada üç farklı beta-sempatomimetik (ritodrin, salbutamol ve terbutaline) ile karşılaştırılmıştır(50). Beta-sempatomimetikler ile karşılaştırıldığında atosibanın göğüs ağrısı, çarpıntı, taşikardi, hipertansiyon, dispne, bulantı, kusma ve baş ağrısıgibi maternal yan etkilerinin daha az olduğu görülmüştür. Atosiban grubunda bir, beta- sempatomimetiklerde ise iki pulmoner ödem vakası olmuştur. 2.9 Preterm Travayın Önlenmesi Risk değerlendirme İlk prenatal vizitte hastanın hikayesi ve muayenesi temel alınarak preterm doğum riskinin değerlendirilmesi, yüksek riskli kadınların tanımlanmasında yararlı bir başlangıc taraması olacaktır. Komplikasyonlar gelişirse de bu risk, hamilelik süresince güncellenebilir. Creasy ve arkadaşları tarafından geliştirilen bir hesaplama, sosyo-

28 ekonomik faktörleri, tıbbi geçmişi, günlük alışkanlıkları ve hamileliğe bakış açılarını harmanlamaktadır ve belki de en kabul edilebilir sistemdir ama preterm eylemin çok etkenli doğasından dolayı prediktif değeri sadece %17 ile %34 arasındadır(51). Bütün kadınlarda, ama özellikle preterm eylem riski olanlarda, gebelik yaşının erken bir ultrason taramasıyla belirlenmesi tercih edilmektedir Daha önce preterm eylem ve doğum geçmişi olan kadınlar Servikal problemler Daha önceki bir düşüğe veya servikste bilinen fiziksel bir hasara bağlı (mesela cerrahiden sonra) servikal yetmezlikten kuşkulanıldığında servikal serklaj (ideali planlanmış bir prosedür olması) 12 ile 14 haftalık gebelikte uygulanabilir. Randomize çalışmalardan edinilen bilgilerden her 30 kadından birinin servikal sütürden fayda gördüğü hesaplanmıştır(52). Randomize deneylerin sistematik çalışması servikal serklajın gebeliğin 2. trimesterde kaybedilme riski az veya orta seviyede olan durumlarda kullanımını desteklememektedir, bu yöntemin kısa serviks için kullanımı da kesin değildir(53). Servikal bir dikişin yerleştirilmesi genellikle vajinal bir süreçtir ama bazı nadir durumlarda abdominal yoldan da yapılabilir. Servikal dilatasyonda geç servikal serklaj daha başarısız bir sürectir ve sadece belirli durumlarda, tercihan prognoza yardımcı olacak şekilde bir skorlama sistemi kullanılarak tercih edilmelidir(54) Enfeksiyonun rolü Preterm eylemde subklinik enfeksiyonun rolünün öneminin onaylanmasında özellikle de daha önceki preterm doğumda enfeksiyona bağlı bir etyoloji belirlendiyse, 20 ile 24 haftalık gebelik süresinde yüksek riskli kadınlardan vajinal ve servikal mikrobiyolojik sürüntülerin alınması mantıklı olacaktır. Hastaya profilaktik antibiyotik

29 terapisi verilmese bile preterm eylem ortaya çıktığında potansiyel bir mikrobiyolojik alan hakkında bilgi sahibi olmak hem obstetrisyene maternal yüsek ateş yönetiminde, hem de neonatoloğun bebekte meydana gelebilecek enfeksiyonla mücadelesinde yardımcı olacaktır. Allerjik olmayan kadınlarda, doğum anında intravenöz uygun penisilin tedavisine olanak sağladığı için B grubu streptekok taşıyıcılarının tanımlanması özel bir öneme sahiptir Hastanın eğitimi Preterm eylemin belirti ve bulguları hakkında, daha önce preterm doğum yapmış bir hastanın eğitilmesi yararlı bir seçenektir. Kontraksiyonları algılama, menstruasyonbenzeri kramplar, pelvik basınç duyuları, sırt ağrıları, diyare olsun veya olmasın karın spazmları, vajinal akıntılardaki artış ve değişiklikler ve bunlar hakkında bilgi sahibi olmak önemli gözükebilir ama bireysel olarak gerçekte prediktif değillerdir. Doğru tanı için preterm eylem riski olan bir kadında yukarıdaki belirtiler olsun veya olmasın bimanuel muayene veya ultrasonla servikal değerlendirme yapılmalıdır Antenatal bakım Yüksek preterm eylem riskine sahip olduğu düşünülen kadınlarda özellikle gebeliğin ikinci yarısında daha sık doğum öncesi takip uygulanmaktadır. Çünkü, gecikmiş veya hiç yapılmamış prenatal takipten dolayı preterm doğumların ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerin oranında artış görülmektedir. Tabii ki, erken ve düzenli doğum öncesi takip almak için motive edilmiş gebelerin bu bakımı almayanlardan daha sağlıklı ve daha motive olmaları olağandır. Doğum öncesi bakım preterm doğuma neden olabilecek maternal ve fetal durumların (örneğin anemi, hipertansiyon ve bakteriüri) belirlenmesi ve muhtemel tedavisi için olanak sağlar. Çoğul gebelik ve fetal anomaliler

30 tedavi edilememesine rağmen erken uyarı, doğumun yeri, zamanı ve doğum şeklinin belirlenmesi konusunda kararların alınmasına yardımcı olur ki bu da sonucu etkiler(55). Bowes, başarının bakımın devamlılığıyla, hastaların problemlerinden bahsetmeleri için yeterli zaman, ihtiyaç olduğunda yan hizmetlere erişim imkanı ve doğum öncesi bakımın başarılı-başarısız noktaları ve kritik prosedürlerin not edildiği bir dosya ile ilgili doğru orantılı olduğunu belirterek doğum öncesi takibin preterm doğumun yönetilmesi konusunda önemini belki de en iyi özetleyen kişidir(56). Preterm eylem için daha etkili prediktif testler ve daha seçici profilaktik ilaçlar geliştirilene kadar ileri seviyedeki doğum öncesi takip daha etkili olma potansiyeline sahiptir. Ancak bu durum, Cochrane taramalarından elde edilen sosyal desteğin preterm doğum riskini azaltmadığına dair kanıtlar ile dengelenmelidir Preterm eylemin öngörülmesi Preterm eylemin öngörülmesi son 10 yıldır araştırma çalışmalarının ana konusu haline gelmiştir. Uterus kasılmalarının ayaktan ve evde izlenmesi, hem klinik olarak hem de ultrasonla düzenli servikal değerlendirme, plasental kortikotropin serbestleştirici hormon ve bağlayıcı protein, tükrük de estriol, enflamatuar sitokinler ve prostaglandinler, fetal fibronektin, servikal ferritin gibi biokimyasal maddelerin kullanımı ve en güncel olarak noninvazif kütanöz-kardiyovasküler dinamikler gibi konular preterm doğum riskine sahip hastalara yardımcı olmak için güvenilebilir öngörülme yöntemleri olma ümidiyle sürekli olarak değerlendirilmektedir.

31 Önleme stratejileri Oral tokolitikler, antibiyotikler ve kortikositeroidlerin profilaktik kullanımını içeren birkaç strateji yüksek preterm eylem riskine sahip kadınların doğum öncesi takibinde kullanılmaktadır ve ileri tartışmalar için değerlidirler. Tokolitikler; Preterm eylemin önlenmesinde beta-sempatomimetik ilaçların profilaktik yönetiminin kontrollü deneyleri literatürde mevcuttur. Detaylı analiz, bu ilaçların preterm eylem insidansını ya da tekiz veya çoğul gebeliklerde düşük doğum ağırlığını azalttığı hakkında hiçbir bulgu göstermemektedir. Sırasıyla her ikisi için odds oranları 1.17 ve 1.02 olduğundan bu ilaçların preterm eylemi önlemede kullanımı tavsiye edilmez. Antibiyotikler; Obstetriyle uğraşan bazı araştırmacılar, preterm eylemlerin %40 ile %50 sinin enfektif bir temele sahip olduğunu, enflamatuar süreç yoluyla preterm eylem ve membran rüptüründen sorumlu olan sitokin kaskadını tetiklediklerini kabul ederler(45). Bakteroides, Trichomonas vaginalis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae ile vajinal kolonizasyon veya B grubu hemolitik streptokok veya asemptomatik bakteriüri preterm eylem ve prematür erken membran rüptürü riskini artırır(57). Bu durumlarda, eylem başladıktan sonra antibiyotiklerin doğumun geciktirilmesinde etkili olması zordur. Bu nedenle sitokin basamağının aktivasyonunu engellemek için biyolojik olarak uygun mikroorganizmaların hamilelikte erken tedavi edilmesi mantıklı görülmektedir. En son veriler göstermektedir ki bakteriyel vajinozis tedavisi ile preterm eylemin önlenmesi yakın ilişkilidir. Morales ve arkadaşları, plasebo yerine oral metranidazol kullanarak preterm eylem, düşük doğum

32 ağırlığı (<2500 gr) ve prematür erken membran rüptüründe önemli bir azalma göstermişlerdir(58). Bunun ardından McGregor ve arkadaşları %2 lik klindamisinli vajinal krem kullanarak plasebo kontrollü bir deney gerçekleştirmiş ve görmüşlerdir ki, lokal olarak uygulanan antibiyotiklerle hamilelik sonucunda önemli bir değişiklik elde edilmemektedir(59). Bu sonuç da preterm eylem insidansını azaltmakta üst genital sistem organizmalarının eradikasyonu için sistemik tedavinin gerekli olduğu sonucunu doğurmuştur. Hauth ve arkadaşları, sistemik tedavi ile (metranidazol ve eritromisin) bakterial vajinozise sahip yüksek riskli bir grupta, preterm doğum oranını azalttıklarını belirtmişlerdir(60). Daha yakın zamanda McDonald ve arkadaşları tarafından yürütülen bir çalışmada preterm eylem hikayesine sahip, bakterial vajinozis pozitif kadınlara hamileliğin ikinci trimesterinde verilen oral metranidazolün preterm doğum oranını düşürdüğünü göstermişler ancak bu tedavinin ağır Gardnerella vajinalis gelişimi olan kadınlarda işe yaramadığını da belirtmişlerdir(61). Preterm eylem yönünden hem yüksek hem de düşük riskli gebelerde, bakterial vajinozisin asemptomatik taşıyıcılığının tedavisi ve geniş temelli izlenmesi hakkında daha fazla araştırma yapılması, preterm eylem profilaksisinin potansiyel etkinliğinin değerlendirilmesi için gereklidir. Fetal fibronektin (FFN) bakterial vajinozis enfeksiyonu konusunda yardımcı olabilir çünkü araştırmalar göstermiştir ki 24 haftalık gebelik sırasında pozitif bir FFN testi iki kat artmış bakterial vajinozis riski ile ilişkilidir. Buna bağlı olarak 6-8 hafta süren enfeksiyon koryoamnionit (20 kat risk artar) ve neonatal sepsis (6 kat risk artar) için risk oluşturmaktadır(62). Gibbs, bakterial vajinozisin prenatal tedavisinin, intrauterin enfeksiyon ve preterm doğumun önlenmesinde etkili olduğunu desteklememektedir ve bu bakış açısı Carey ve arkadaşlarının geniş araştırmasıyla da desteklenmiştir(63). Ancak,

33 onların ulaştığı sonuçlara NICHD MFMU Ağ Çalışması ve daha önce adı geçen yazarlar Morales ve arkadaşları, McDonald ve arkadaşları, Hauth ve arkadaşları, McGregor ve arkadaşları ve Lamont ve Vigneswaran tarafından karşı çıkılmaktadır(64). Asemptomatik bakteriüri ile ilgili olarak Romero ve arkadaşları meta analizlerinde, her ne kadar preterm eylem oranında aynı etkiyi göstermese de antibiyotik tedavisinin düşük doğum ağırlığı üzerinde önemli bir azalmaya neden olduğunu belirtmişlerdir(65). ORACLE çalışmaları sağlam membrana sahip kadınlarda preterm eylemin önlenmesi için profilaktik antibiyotiklerin kullanımı sorularına doğrudan cevap vermemesine rağmen preterm eylem ve prematür erken membran rüptürü yönetiminde antibiyotiklerin kullanımı hakkında bazı önemli görüşler sunmaktadır(66). ORACLE II antibiyotiklerin klinik infeksiyon varlığı olmadan spontan preterm eylemi olan kadınlar için rutin olarak yazılmamalıdır görüşünü desteklemektedir ve ORACLE I ise prematür erken membran rüptürü için antibiyotik profilaksisi konusunu göz önünde bulundurmaktadır. Yararlı etki olmaması ise araştırılan toplulukta umulandan çok az asemptomatik vajinal efeksiyon varlığı ve kolonizasyon sıklığının olması ile açıklanmaktadır. Bu nedenle örnekleme boyutu pozitif etkiyi göstermek için uygun olmayacaktır. Buna ek olarak bir kez eylem başladığında sitokin/prostaglandin salınım kaskadı, antibiyotiklerin etkinliğini ortadan kaldırır ve antibiyotikler durumu daha da kötüleştirebilir ve enflamatuar sitokinlerin salınımına sebep olarak neonatal morbidite artışına katkıda bulunabilirler. Kortikositeroidler; Preterm eylem riski olan kadınlarda fetal akciğer olgunluğunu artırmak için profilaktik maternal kortikosteroidlerin kullanımı 34 haftalık gebelik döneminden önce