ARAŞTIRMA MAKALELERİ yılları arasında izole edilen Citrobacter suşlarında antibiyotik. Prof Dr Nezahat AKPOLAT, Prof Dr Kadri GÜL

Transkript

1 ISSN İçindekiler Contents ANKEM Derg 2017;31(3) Antibiyotik ve Kemoterapi Derneği Society of Antimicrobial Chemotherapy Sayfa (page) ARAŞTIRMA MAKALELERİ Sa hi bi / Ow ner An ti bi yo tik ve Ke mo te ra pi Der ne ği adı na Der nek Başka nı Prof. Dr. Bü lent GÜR LER (On be half of the So ci ety of An timic ro bi al Che mot he rapy) yılları arasında izole edilen Citrobacter suşlarında antibiyotik direnci Antibiotic resistance of Citrobacter strains isolated between 2015 and 2017 Prof Dr Selahattin ATMACA, Prof Dr Tuncer ÖZEKİNCİ, Dr Salim YAKUT, Prof Dr Nezahat AKPOLAT, Prof Dr Kadri GÜL 79 Yazı İşleri Müdürü Editör / Editor Prof. Dr. Derya AYDIN Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz pozitif Escherichia coli ile oluşan komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde oral antibiyotikler karbapenemlere alternatif olabilir mi? Can oral antibiotics be an alternative to carbapenems in the treatment of non-complicated urinary tract infections caused by extended spectrum beta-lactamase positive Escherichia coli? Yrd Doç Dr Yeşim ALPAY, Prof Dr Mehmet Tevfik YAVUZ, Prof Dr Turan ASLAN, Asist Dr Batıhan BÜYÜKZENGİN 85 Yardımcı Editörler / Associate Editors Doç. Dr. Dolunay GÜLMEZ KIVANÇ Uzm. Dr. D. Bahar AKGÜN KARAPINAR Alt solunum yolu örneklerinden izole edilen Pseudomonas aeruginosa suşlarının antibiyotik duyarlılığı Antibiotic susceptibility of Pseudomonas aeruginosa strains isolated from low respiratory tract samples Araş Gör Dr Yeşim ÖZTÜRK BAKAR, Prof Dr Nevriye GÖNÜLLÜ, Araş Gör Dr Seher AKKUŞ, Araş Gör Dr Münevver SADUNOĞLU GÜLER, Prof Dr Gökhan AYGÜN 92 Yazışma Adresi / Correspondence Address Prof. Dr. Derya AYDIN ANKEM Derneği Topkapı Mahallesi Turgut Özal Millet Caddesi No: 176 Daire 16 Kat: 5 Fatih / İSTANBUL Tel: (0212) / 40 Faks: (0212) e-posta: ankem@ankemdernegi.org.tr Genitoüriner sistem örneklerinde üreyen Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis kökenlerinin in vitro antibiyotiklere duyarlılıklarının değerlendirilmesi Evaluation of in vitro antimicrobial susceptibility in Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis strains isolated from genitourinary tract samples Öğr Gör Dr Yeşim BEŞLİ, Yrd Doç Dr Onur KARATUNA, Doç Dr Işın AKYAR I 97

2 ANKEM Derg 2017;31(3) İstanbul Amerikan Hastanesi ne başvuran gastroenteritli çocuklarda 106 Antibiyotik ve Kemoterapi Derneği Society of Antimicrobial Chemotherapy adenovirus, norovirus ve rotavirus sıklığı Adenovirus, norovirus and rotavirus in etiology of children with acute gastroenteritis applying to Istanbul American Hospital Doç Dr Sinan Mahir KAYIRAN, Prof Dr Tuğba GÜRSOY, Uzm Dr Erhan PALAOĞLU, Prof Dr Berkan GÜRAKAN Hazırlık ve Baskı: OLGU SUNUMU Tüberkülozis kutis verrükoza olgusunda nadir bir etken: 111 Mycobacterium caprae A rare agent in a case of tuberculosis cutis verrucosa: Mycobacterium caprae LOGOS YAYINCILIK TİC. A. Ş. Yıldız Posta Cad. Sinan Apt. No. 36 D.66/ Gayrettepe-İstanbul Tel: (0212) (0212) Faks: (0212) logos@logos.com.tr Prof Dr Meltem IŞIKGÖZ TAŞBAKAN, Dr Alper UYSAL, Prof Dr Hüsnü PULLUKÇU, Prof Dr Cengiz ÇAVUŞOĞLU, Doç Dr Mehmet Sezai TAŞBAKAN, Prof Dr Tansu YAMAZHAN DERLEMELER Antibiyotik arayışında fotoantimikrobiyaller ve fotodinamik 116 antimikrobiyal tedavi Photoantimicrobials and photodynamic antimicrobial therapy in search of Yılda 1. sayı Nisan, 2. sayı Ağustos, 3. sayı Aralık olmak üzere üç sayı (dört ayda bir) yayınlanır. antibiotics Prof Dr Gülay BÖREKÇİ, Yrd Doç Dr Elif A. ERDOĞAN ELİUZ Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları 127 Infectious disease emergencies in adults ISSN Prof Dr Recep ÖZTÜRK Yayın türü: Yerel süreli 31. Cilt (2017) Bilimsel Hakemlere teşekkür 31. Cilt (2017) Konu İndeksi 31. Cilt (2017) Yazarlar İndeksi III IV VI ANKEM Dergisi Türkiye Atıf Dizini (Türkiye Citation Index) ve TÜBİTAK/ ULAKBİM veri tabanlarında yer almaktadır. 33. ANKEM Akılcı Antibiyotik Kullanımı Kongresi ANKEM Dergisi Yazım Kuralları Editorial Rules of Bulletin of ANKEM VII 2016;30(1) e bakınız ANKEM Dergisi Serbest Erişimli (Open Access) bir dergidir. II

3 Araştırma ANKEM Derg 2017;31(3):79-84 doi: /ankem YILLARI ARASINDA İZOLE EDİLEN CITROBACTER SUŞLARINDA ANTİBİYOTİK DİRENCİ Selahattin ATMACA, Tuncer ÖZEKİNCİ, Salim YAKUT, Nezahat AKPOLAT, Kadri GÜL Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, DİYARBAKIR ÖZET Citrobacter spp., daha çok yenidoğan ve immün sistemi baskılanmış hastalarda hastane kökenli bakteriyel infeksiyonlara neden olan bir bakteri grubudur. Bu çalışmada Nisan 2015-Mart 2017 tarihleri arasında infeksiyon etkeni olarak izole edilen Citrobacter suşlarının antibiyotik dirençlerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. İzole edilen 72 Citrobacter suşundan 37 si Citrobacter freundii 35 i diğer Citrobacter türleri olarak identifiye edilmiştir. İzole edilen suşların farklı antimikrobiyallere minimum inhibitör konsantrasyon değerleri incelenmiş ve ampisiline % 99, seftazidime % 25, aztreonam ve trimetoprim/sülfametoksazole % 22, siprofloksasine % 15, piperasilin/tazobaktam ve gentamisine % 11, sefepime % 10, meropeneme % 1 ve amikasine % 0 oranlarında direnç saptanmıştır. Amikasin ve meropenem en etkili antibiyotikler olarak bulunmuş, bunları sefepim, gentamisin ve piperasilin/ tazobaktam izlenmiştir Çalışmada amikasin ve meropenemin Citrobacter infeksiyonları için iyi bir tedavi alternatifi olduğu sonucuna varılmıştır. Anahtar sözcükler: antibiyotik direnci, Citrobacter SUMMARY Antibiotic Resistance of Citrobacter Strains Isolated Between 2015 and 2017 Citrobacter is a group of bacteria that causes hospital-acquired infections mostly in newborn and immunosuppressed patients. The aim of this study to antibiotic resistance of Citrobacter strains isolated from clinical specimens between April 2015 and March 2017 as infection agents. 37 C.freundii and 35 other Citrobacter strains, totally 72 Citrobacter strains were isolated. When MIC values of isolates were taken into consideration altogether, rate of resistance were as follows: 99 % to ampicillin, 25 % to ceftazidime, 22 % to trimethoprim/sulfamethoxazole and aztreonam, 15 % to ciprofloxacin, 11 % to piperasillin/ tazobactam and gentamisin, 10 % to cefepime, % 1 to meropenem and % 0 to amikacin, amikacin and meropenem are determined that the most efficient antibiotics, these antibiotics were followed by cefepime, gentamisin and piperasillin/tazobactam against to Citrobacter strains. It has been concluded that amikacin and meropenem are good treatment alternatives for Citrobacter infections in our study. Keywords: antibitic resistance, Citrobacter GİRİŞ Enterobactericeae ailesinde bulunan Citrobacter cinsi fakültatif anaerop ve hareketli Gram negatif basiller olup, biyokimyasal bazı özellikleriyle Escherichiae coli ye benzemekle birlikte E.coli den indol negatif, sitrat pozitif ve H 2 S pozitif olmasıyla ayrılır (1,5,10). İnsan ve hayvanların fekal çıkartıları İletişim adresi: Tuncer Özekinci. Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, DİYARBAKIR GSM: (0533) e-posta: tozekinci@gmail.com Alındığı tarih: , Yayına kabul:

4 S. Atmaca ve ark. sebebiyle çevresel ortamlarda varlıklarını sürdürebilen bu bakteriler özellikle immünsüpresif olan bireylerde diyareye ve ağır sepsise yol açabildikleri gibi çok sık olmamakla birlikte hastane kaynaklı üriner sistem ve solunum yolu infeksiyonları ile ilişkilidirler (2,3,6,9,11,13). Citrobacter türlerinin direnç profilleri ile ilgili ülkemizde sınırlı sayıda makale mevcuttur. Bu çalışmada Dicle Üniversitesi Mikrobiyoloji Laboratuvarı nda izole edilen Citrobacter suşlarının bazı antibiyotiklere karşı direnç oranlarının verilmesi amaçlanmıştır. 72 Citrobacter suşundan 37 si Citrobacter freundii, 35 i ise diğer Citrobacter türleri olarak identifiye edilmiş olup klinik örneklerin dağılımı Tablo 1 de verilmiştir. Tablo 1. Citrobacter suşunun izole edildiği örnekler (n). Örnek İdrar Yara Kulak akıntısı Kan Aspirat Doku Assit mayi Trakeal aspirat Balgam Dren mayi C.freundii Diğer Citrobacter türleri GEREÇ VE YÖNTEM Toplam Nisan Mart 2017 tarihler arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Laboratuvarı Mikrobiyoloji Birimi ne gönderilen çeşitli klinik örneklerden toplam 72 Citrobacter suşu izole edilmiştir. İzole edilen suşların identifikasyonu MALDI-TOF-MS (Matrix-assisted laser desorption/ionization -time of flight- mass spectrometry), duyarlılık testleri ise Phoenix UNMIC/ ID Paneli (Becton Dickinson Diagnostic Instrument Systems, Spark, Md, USA) ile yapılmıştır. Çalışılan antibiyotikler ve bu antibiyotiklere karşı direnç durumunun belirlenmesi için EUCAST v.7.1 kriterleri kullanılmıştır. Suşların izole edildiği dönemde geçerli olan ancak şu anda kullanılmayan EUCAST v.5.0 ile EUCAST v.7.1 arasındaki tek değişiklik siprofloksasin minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) değerleridir. Citrobacter lerin izole edildiği örneklerin kliniklere dağılımı ve poliklinik örnek sayıları Tablo 2 de verilmiştir. Tablo 2. Citrobacter lerin izole edildiği örneklerin kliniklere dağılımı ve poliklinik örnek sayıları (n). Klinik Poliklinik Yoğun Bakım Üroloji K. Kadın-Doğum K. Ortopedi K Nefroloji K. Genel Cerrahi K. Endokrin K. Hematoloji-Onkoloji K. Gastroenteroloji K. KBB K. FTR K. Toplam C.freundii Diğer Citrobacter türleri BULGULAR Belirtilen tarihler arasında izole edilen Tablo 3 te ise izole edilen Citrobacter suşlarının antibiyotik direnç oranları toplam olarak verilmiştir. 80

5 yılları arasında izole edilen Citrobacter suşlarında antibiyotik direnci Tablo 3. İzole edilen Citrobacter suşlarında antibiyotik direnci [n (%)]. Antibiyotikler Diğer Citrobacter türleri (n:37) C.freundii (n:35) Toplam (n:72) Ampisilin Piperasilin/tazobaktam Seftazidim Sefepim Aztreonam Gentamisin Amikasin Siprofloksasin Meropenem Trimetoprim/sülfametoksazol 36 (97) 7 (19) 9 (24) 4 (11) 10 (27) 5 (14) 0 8 (22) 1 (3) 11 (30) 35 (100) 1 (3) 9 (26) 3 (9) 6 (17) 5 (14) 0 3 (9) 0 5 (14) 71(99) 8 (11) 18 (25) 7 (10) 16 (22) 8 (11) 0 11 (15) 1 (1) 16 (22) TARTIŞMA Bakteriyel kökenli infeksiyonlarda tedavide başarı için infeksiyona neden olan mikroorganizmaların dağılımının ve antibiyotiklere karşı direnç oranlarının bilinmesi önemlidir. Ülkemizde nadir izole edilen bakteri suşlarının toplu antibiyotik direnç oranlarının değerlendirmesini konu alan makaleler genellikle azdır. Citrobacter ler de Enterobactericeae ailesinde yer alan nadir izole edilen bir bakteri cinsidir. Citrobacter ler nadir izole edilmesine rağmen nozokomiyal bir bakteri olmasının yanı sıra solunum sistemi, üriner sistemde infeksiyona neden olabilen fırsatçı bir bakteridir. Bu cinsteki bakterilerin nadir de olsa yenidoğanlarda menenjit, beyin absesi, sepsis gibi infeksiyonlarda etken olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur (2,3,6,11,13). Ülkemizde Citrobacter ler gibi az izole edilen etkenleri tek başına konu alan makale ve bildiri sayısının az olması dikkat çekicidir. Aslında ülkemizdeki tüm bakteriyoloji laboratuvarlarının belirli periyotlarla (etkenin izolasyon sıklığına göre değişir) nadir izole edilen etkenlere karşı elde edilen direnç oranlarını düzenli olarak değerlendirip bildirmesinin, ülkemizin antibiyotik kullanım politikalarına katkı sağlayacağına kuşku yoktur. Bu anlamda Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Merkez Laboratuvarı Bakteriyoloji Laboratuvarı nda yaklaşık 2 yıllık bir periyotta izole ettiğimiz Citrobacter suşlarının antibiyotik direnç oranlarının değerlendirilmesi bu makalenin temel amacı olmuştur. Çalışmada periyodunda elde edilen Citrobacter suşlarında suşlarında en yüksek direnç oranını ampisilin (% 99), en düşük oranı ise aminoglikozid grubundan amikasine (% 0) karşı bulunmuştur döneminde elde edilen sonuçlarda; aminoglikozid grubundan amikasinin Citrobacter lere karşı en etkili antibiyotik olduğunu (% 0 direnç), karbapenem grubundan olan meropeneme % 1; sefalosporinlerden sefepime % 10; seftazidime % 25 oranında izole edilen suşlarda direnç saptanmıştır. C.freundii ve diğer Citrobacter türleri karşılaştırıldığında piperasilin/tazobaktam, aztreonam, siprofloksasin ve trimetoprim/sulfametoksazol direnç oranı daha yüksek bulunmuştur. Maraki ve ark. (7) yılları arasında Heraklion Üniversitesinde poliklinik ve klinik hastalarından VItek-2 cihazı kullanılarak yapılan izolasyon ve antibiyogram sonuçlarına göre 172 (% 44.7) C.freundii, 166 (% 43.1) C.koseri, 34 C.braaki, 6 C.amalonaticus, 6 C.youngae ve 1 C.sedlaki türü tespit edilmiş 81

6 S. Atmaca ve ark. olup bu suşlara karşı kolistin ve fosfomisinin % 99.2, karbapenemlerin % 99, aminoglikozidlerin % 96-98, tigesiklinin % 96.1, sefepimin % 94.8, siprofloksasinin % 94.3, tetrasiklinin % 92.7, trimetoprim/sülfametoksazolün % 91.4, kloramfenikolün % 88.1, piperasilin/tazobaktamın % 86.5 ve 3.kuşak sefalosporin üyelerinin ise % 85.7 ile etkili antibiyotikler olduklarını belirlemişlerdir. Araştırıcılar çalışmalarında C.freundii nin C.koseri ye göre daha dirençli olduğunu, bu çalışma periyodu içerisinde çoğu antibiyotiğe karşı önemli bir direnç gelişimi tespit edilmediğini, tüm AmpC üreten suşların sefalosporinlere karşı dirençli ama karbapenemlere duyarlı olduğunu tespit etmişlerdir. Santos ve ark. (12) Citrobacter freundii nin çoklu ilaç direnci ve bu direnç iletişiminin moleküler mekanizması incelenmiş olup VITEK 2 ile tanımlanan C.freundii suşlarının 16 S rdna sekansları ile doğrulama testleri yapılmıştır. Araştırıcılar karbapenemaz üreten nadir Citrobacter suşları olduğunu buna rağmen çalışmalarında VIM tipi metal-lobeta-laktamaz salgılayan Citrobacter suşları tanımladıklarını ve bunun da konu ile ilgili ülkelerinde yayınlanan ilk makale olduğunu belirtmişlerdir. Priyadarshini ve ark. (10) Hindistan ın Bangalore bölgesinde 2016 yılında sonuçlandırılan bir çalışmada 5695 gram negatif bakteri izolasyonundan 398 C.koseri, 292 C.freundii suşu olarak izole edilmiştir. İzole edilen toplam 690 Citrobacter suşunun Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile değişik antibiyotiklere karşı direnci ölçülmüştür. Citrobacter lerin önemli bir nozokomiyal patojen olduğunu vurgulayan araştırıcılar beta-laktamaz inhibitörlü antibiyotiklere karşı direncin arttığını, buna karşın karbapenemlerin Citrobacter lere karşı etkili bir antibiyotik olduğunu tespit etmişlerdir. Çalışmada araştırıcılar Citrobacter suşlarının toplamının hem imipenem hem de meropeneme karşı sadece % 2 sinin dirençli olduğunu tespit ederken; sefaleksine % 79, sefoksitine % 70, siprofloksasine % 70, seftazidime % 69 oranında dirençli olduklarını saptamışlardır. Çalışma sonunda araştırıcılar beta-laktamaz inhibitörlü antibiyotiklere, penisilinlere, geniş spektrumlu sefalosporinlere ve monobaktamlara karşı bölgelerinde izole edilen Citrobacter suşlarının genel olarak direncinin arttığını belirlemişlerdir. Monira ve ark. (8) Şubat Temmuz 2012 tarih aralıklarında yaşları ay aralığında orta sınıf ailelere ait 15 çocuğun (son iki ay antibiyotik kullanmamış) barsak florası incelenmiş olup izole edilen bakteri suşları API20E sistemi ile identifiye edilmiştir. İzole edilen suşlardan % 3 ü Citrobacter türü olarak tanımlanmış, bu türlerin hepsinin çoklu ilaç direncine sahip oldukları, tümünün aynı anda trimetoprim/sülfametoksazol, tetrasiklin ve siprofloksasin dirençli olduğu tespit edilmiştir. Çalışmada % 52 oranında E.coli, % 16 oranında Enterobacter, % 12 oranında Pseudomonas izole edilen bakteriler sıralanırken; % 3 oranında Vibrio izole edilmiştir. İzole edilen suşlarda % 78 oranında çoklu ilaç direncine rastlanırken, bu kolonizasyonun ülkelerindeki kötü hijyen ve temiz suya ulaşamamanın sonucu olduğunu ileri sürmüşlerdir. Ülkemizde yayınlanan makalelerde genellikle Enterobactericeae izolatları içerisinde bahsedilen Citrobacter türleri ile ilgili antibiyogram veri sonuçları oldukça sınırlıdır yılında Ünaldı ve ark. (14) tarafından yapılan bir çalışmada çoğunluğu idrar olmak üzere değişik materyallerden izole ettikleri 83 bakteri suşundan üçünün 82

7 yılları arasında izole edilen Citrobacter suşlarında antibiyotik direnci C.freundii, ikisinin ise C.koseri olduğunu bu 5 Citrobacter suşunun hepsinin seftriakson, sefepim, seftazidim, sephalotin, aztreonam, gentamisin, ampisilin ve imipeneme duyarlı olduğunu bildirmişlerdir. Gülhan ve ark. (5) tarafından Ocak Aralık 2006 yılları arasında izole ettikleri 73 Citrobacter suşunun antibiyotik direnç oranına bakıldığında araştırıcılar 73 Citrobacter suşunun 53 ünü C.freundii olarak identifiye ettiklerini, toplam suşların en yüksek direnci % 85 ile ampisiline, en düşük direnci ise % 1 ile meropeneme karşı bulmuşlardır. Bu çalışmada siprofloksasin direnci % 15, seftazidim direnci % 25 iken Priyadarshini ve ark. nın (10) yaptığı çalışmada siprofloksasin direnci % 70, seftazidim direnci % 69 oranında bulunmuştur. Ünaldı ve ark. nın (14) yaptıkları çalışmada beş suşun ampisiline duyarlı olduğu saptanırken, bizim çalışmamızda ise ampisilin direnci % 99 bulunmuştur. Citrobacter spp. için antibiyotik duyarlılıklarıyla ilgili çok fazla yayın olmamakla beraber sadece bu verilere bakılarak bile etkenlerin antibiyotik duyarlılıkları coğrafi olarak farklılıklar gösterdiği görülmektedir. Çalışmamızda ve yapılan diğer çalışmalarda (5,7,8,10,14) Citrobacter lere karşı en etkili antibiyotiklerin aminoglikozid ve karbapenemler grubu antibiyotikler olduğu belirlenmiştir. Sonuç olarak ülkemizde Citrobacter lerin direnç profilleri ile ilgili sınırlı sayıda çalışma olduğu görülmektedir. Bu çalışmada temel amaç Citrobacter lerin direnç profillerinin bildirilmesi ve tedaviye ışık tutulmasının yanı sıra nadir izole edilen fırsatçı bir etken olan bu mikroorganizma ile ilgili yapılacak çalışmalara kaynak olabilmektir. KAYNAKLAR 1. Akalın H. Enterobacter ve diğer Gram negatif enterikler, Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (eds.) İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, 2.baskı kitabında s , Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul (2002). 2. Choi SH, Lee J, Park S et al. Prevalence, microbiology, and clinical characteristics of extendedspectrum β-lactamase-producing Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter freundii, and Morganella morganii in Korea, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26(8): Doran TI. The role of Citrobacter in clinical disease of children: review, Clin Infect Dis 1999;28(2): EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 7.1, Gülhan B, Özekinci T, Meşe S, Atmaca S yılları arasında izole edilen Citrobacter suşlarında antibiyotik direnci, ANKEM Derg 2007;21(2): Konemann EW, Allen SD, Janda WM et al. Colour, Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology, philadelphia: JB lippincott company, 6. baskı , (2006). 7. Maraki S, Vardakas KZ, Mavromanolaki VE et al. In vitro susceptibility and resistance phenotypes in contemporary Citrobacter isolates in a University Hospital in Crete, Greece, Infect Dis 2017;49(7): Monira S, Shabnam SA, Ali SI et al. Multi-drug resistant pathogenic bacteria in the gut of young children in Bangladesh, Gut Pathogens 2017; 20(9): Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Tıbbi Mikrobiyoloji, 7. baskı, s.270, Pelikan Kitabevi, Ankara (2016). 10. Priyadarshini, Rani KL, Ramaswamy R. Isolation and antibiotic sensitivity pattern of Citrobacter species with ESBL and AmpC detection at tertiary care hospital, Bangalore, J Evolution Med Dent Sci 2016;5(30): Samonis G, Karageorgopoulos D, Kofteridis D et al. Citrobacter infections in a general hospital: characteristics and outcomes, Eur J Clin Microbiol 83

8 S. Atmaca ve ark. Infect Dis 2009;28(1): Santos C, Ramalheira E, Da Silva G, Mendo S. Genetically unrelated multidrug-and carbapenem- resistant Citrobacter freundii detected in outpatients admitted to a Portuguese hospital, J Global Antimicrob Resist 2017;8(1): Shahid M. Citrobacter spp. simultaneously harboring blactx-m, blatem, blashv, blaampc, and insertion sequences IS26 and orf513: an evolutionary phenomenon of recent concern for antibiotic resistance, J Clin Microbiol 2010;48(5): Ünaldı Ö, Engin D,Çırak MY. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz üretiminin saptanmasında agar tarama plakları ve çift disk sinerji yönteminin karşılaştırılması, Mikrobiyol Bul 2007;41(3):

9 Araştırma ANKEM Derg 2017;31(3):85-91 doi: /ankem GENİŞLEMİŞ SPEKTRUMLU BETA-LAKTAMAZ POZİTİF ESCHERICHIA COLI İLE OLUŞAN KOMPLİKE OLMAYAN ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARININ TEDAVİSİNDE ORAL ANTİBİYOTİKLER KARBAPENEMLERE ALTERNATİF OLABİLİR Mİ? Yeşim ALPAY 1, Mehmet Tevfik YAVUZ 2, Turan ASLAN 1, Batıhan BÜYÜKZENGİN 2 1 Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, BALIKESİR 2 Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, BALIKESİR ÖZET Üriner sistem infeksiyonları etkenleri arasında genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli izolatlarının artışı ve antimikrobiyal direnç önemli bir sorundur. Bu nedenle tedavide zorluklar gözlenmektedir. Karbapenemler, GSBL üreten E.coli suşlarının tedavisinde etkin bir seçenek olmakla beraber, çok geniş spektrum, yüksek maliyet, intravenöz/ intramusküler kullanım, hasta yatışı gerekliliği gibi özelliklere sahiptir. Komplike olmayan üriner infeksiyonların tedavisinde daha dar spektrumlu antibiyotiklerin yeri tartışılmaktadır. Çalışmamızda; üriner GSBL pozitif E.coli suşlarında başlıca nitrofurantoin, fosfomisin ve alternatif oral seçeneklerden siprofloksasin ve trimetoprim/sülfametoksazol (SMX/TMP) duyarlılığı saptanması amaçlanmıştır. İdrar kültürlerinde üreyen E.coli suşları konvansiyonel yöntemlerle identifiye edilmiştir. Antibiyotik duyarlılıkları Clinical and Laboratory Standarts Institute (CLSI) standartlarına göre belirlenmiştir. İzolatların GSBL üretimi çift disk sinerji testi ile çalışılmıştır. Duyarlılık oranları şu şekildedir: fosfomisin % 96, nitrofurantoin % 84, siprofloksasin % 24 ve SMX/TMP % 22. Üriner infeksiyonlarda özellikle nitrofurantoin ve fosfomisinin etkinliği bilinmektedir. Çalışmamızda da, üriner infeksiyon etkeni GSBL pozitif E.coli izolatlarında fosfomisin ve nitrofurantoine yüksek duyarlılık oranları saptanmıştır. Komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde karbapenemlere alternatif olarak kullanılmasının kolay, noninvazif, maliyet etkin ve karbapenem direnci gelişiminin önlenmesi açısından yararlı olabileceği sonucuna varılmıştır. Anahtar sözcükler: E.coli, GSBL, fosfomisin, nitrofurantoin, oral antibiyotik, üriner sistem infekiyonu SUMMARY Can Oral Antibiotics Be an Alternative to Carbapenems in The Treatment of Non-Complicated Urinary Tract Infections Caused by Extended Spectrum Beta-lactamase Positive Escherichia coli? Increase of extended spectrum beta-lactamase (ESBL) producing Escherichia coli isolates among the causes of urinary system infections and antimicrobial resistance are a major problems. Therefore, difficulties in treatment is observed. Carbapenems are an effective option for treatment of ESBL producing E.coli strains but have features such as being broad spectrum agents, high cost, intravenous/intramuscular injections, and hospitalization requirement. In the treatment of uncomplicated urinary infections, the role of narrow spectrum antibiotics is discussed. In our study; urinary ESBL positive pozitif E.coli strains were tested for the susceptibility against nitrofurantoin, fosfomycin ciprofloxacin and trimethoprim/sulphametoxazole (SMX/TMP). E.coli strains isolated from urine cultures were identified by conventional methods. Antibiotic susceptibilities were determined according to Clinical and Laboratory Standards Institue (CLSI) standards. ESBL producing E.coli strains have been detected by using double disk synergy test. Susceptibility rates were as follows:fosfomycin 96 %, nitrofurantoin 84 %, ciprofloxacin 24 % and SMX/TMP 22 %. Fosfomycin and nitrofurantoin are effective antibiotics for urinary infections. In our study; high sensitivity ratios of fosfomycin and nitrofurantoin were detected. It has been concluded that as an alternative to the use of carbapenems in the treatment of uncomplicated urinary tract infections with ESBL positive E.coli isolates. It may be easy, non-invasive, cost effective and may be beneficial in preventing carbapenem resistance development. Keywords: E.coli, ESBL, nitrofurantoin, oral antibiotics, phosphomycin,urinary tract infection İletişim adresi: Yeşim Alpay. Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Çağış Yerleşkesi, BALIKESİR Tel: (0266) e-posta: yesim.alpay@hotmail.com Alındığı tarih: , Yayına kabul:

10 Y. Alpay ve ark. GİRİŞ Üriner sistem infeksiyonları (ÜSİ), tüm dünyada önemli bir morbidite kaynağıdır. Önemli miktarda mali yüke neden olan en yaygın infeksiyon hastalıkları arasındadır. Dünyada yılda 150 milyon civarında atak görülmekte ve altı milyar dolar harcama yapılmaktadır (17). Türkiye den yapılan bir çalışmada; birinci basamağa başvuran hastaların %17.8 inde ÜSİ saptanmış, ÜSİ tanısı alanların da % 60 ı sistit tanısı almıştır (4). Escherichia coli, toplum kökenli ve hastane kökenli ÜSİ lerde en sık etkendir. ÜSİ etkenleri arasında genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten E.coli izolatlarının artışı ve antimikrobiyal direnç önemli bir sorundur, bu nedenle klinik örneklerde saptanması önemlidir. GSBL enzimleri seftriakson, sefotaksim ve seftazidim gibi oksiimino-β-laktamlar ile aztreonama direnç kazandıran enzimlerdir (22). Önceki yıllarda hastane kökenli şuslar ön planda iken son yıllarda toplum kökenli suşlar da giderek artış göstermektedir (5,8). GSBL pozitif E.coli suşları ile meydana gelen ÜSİ lerin tedavisi, ilaç direnci nedeniyle zor ve oldukça pahalıdır. GSBL üreten Gram negatif bakterilerin tüm dünyada olduğu gibi Türkiye de de hızla artması karbapenem grubu antibiyotiklerin son yıllarda fazla kullanılmasına sebep olmuştur. Faropenem ve tebipenem oral karbapenemler olup, tebipenemin GSBL pozitif suşlarda etkinliği meropeneme benzer bulunmuştur ancak henüz ülkemizde kullanımda değildir (15). Karbapenem direncinin önlenmesi için alınacak en önemli tedbir, alternatif tedavi seçeneklerinin geliştirilmesidir. GSBL üreten E.coli suşlarının tedavisinde etkin seçenek olmakla beraber, çok geniş spektrum, yüksek maliyet, intravenöz/intramusküler kullanım, hasta yatışı gerekliliği gibi özelliklere sahiptir. Bu nedenle komplike olmayan üriner infeksiyonların tedavisinde daha dar spektrumlu antibiyotiklerin yeri tartışılmaktadır. Bu nedenle son zamanlarda fosfomisin ve nitrofurantoinin yeri yeniden değerlendirilmektedir. Infectious Diseases Society of America (IDSA) rehberinde ÜSİ tedavisinde ilk seçenek olarak trimetoprim-sülfametoksazol (SMX/TMP) verilmekte, bu antimikrobiyal ajana % 10 un üzerinde direnç görülen bölgelerde ise florokinolonlar alternatif olarak önerilmektedir. Diğer tedavi önerileri arasında yedi günlük nitrofurantoin tedavisi ve komplike olmayan ÜSİ lerde tek doz fosfomisin tedavisi yer almaktadır (11). Bu bilgilerden yola çıkılarak; çalışmamızda ÜSİ tedavisinde kullanılan oral antibiyotik tedavi seçeneklerinden fosfomisin, nitrofurantoin, SMX/TMP ve siprofloksasinin ÜSİ etkeni GSBL pozitif E.coli izolatlarında etkinliklerinin araştırılması ve tedavide alternatif olarak yerlerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Balıkesir Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvarı na Ocak 2016-Haziran 2017 tarihleri arasında üriner sistem infeksiyon ön tanısı ile gönderilen örneklerden izole edilen 562 E.coli suşundan GSBL pozitifliği saptanan 152 si dahil edilmiştir. Mikrobiyolojik inceleme için alınan orta akım idrar örnekleri, %5 koyun kanlı agar ve eozin metilen mavisi (EMB) agara ekil- 86

11 Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz pozitif Escherichia coli ile oluşan komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde oral antibiyotikler karbapenemlere alternatif olabilir mi? miştir. Kültürler etüvde 37 C de saat inkübe edilmiştir. 100,000 CFU/mL bakteri üremesi anlamlı kabul edilmiştir. İzole edilen suşlar Gram boyama ile değerlendirilmiş ve VITEK 2 ID-AST (biomérieux, Fransa) otomatize sistemi ile tanımlanarak duyarlılık testleri yapılmıştır. İzolatların nitrofurantoin, fosfomisin, siprofloksasin ve SMX/TMP duyarlılıkları CLSI (Clinical and Laboratory Standarts Institute) standartlarına göre duyarlı ve dirençli olarak belirlenmiştir (6). Orta duyarlı suşlar dirençli kabul edilmiştir. İzolatların GSBL üretimi çift disk sinerji testi ile çalışılmıştır. BULGULAR Ocak 2016-Haziran 2017 tarihleri arasında üriner sistem infeksiyon ön tanısı ile gönderilen örneklerden kültürde 765 mikroorganizma izole edilmiştir. Üreyen etkenlerden 562 si (% 73) E.coli olarak tanımlanmıştır. GSBL pozitifliği, E.coli suşlarının 152 sinde (% 27) tespit edilmiştir. Çalışmaya alınan 152 GSBL pozitif E.coli izolatının nitrofurantoin, fosfomisin, siprofloksasin, SMX/TMP duyarlılıkları belirlenmiştir. Duyarlılık oranları Tablo da verilmiştir. En etkin antimikrobiyal ajanın fosfomisin olduğu gözlenmiştir. İkinci en etkin ajanın nitrofuranto in olduğu saptanmıştır. Tablo. GSBL pozitif E.coli izolatlarında (n=152) antibiyotik duyarlılık oranları (%). Antibiyotikler Fosfomisin Nitrofurantoin Siprofloksasin SMX/TMP Duyarlılık Direnç TARTIŞMA Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de GSBL üreten E.coli izolatları önem taşımaktadır ve yıllar içerisinde artış görülmektedir. Yıllara göre oranların karşılaştırıldığı bir çalışmada E.coli suşlarında GSBL pozitifliği 2004 yılında % 3.8, 2005 yılında % 5.9, 2006 yılında % 9.4, 2007 yılında % 13.7, 2008 yılında % 17.2 olarak bulunmuştur (1). Ülkemizden farklı çalışmalarda; çeşitli örneklerden elde edilen E.coli suşlarında GSBL pozitifliği; % 10.5, % 29, % 26 oranlarında gözlenmiştir. Bizim çalışmamızda ise oran % 27 olarak tespit edilmiştir (12,13,27). Çalışma sonuçlarımız da artan oranları desteklemektedir. Toplum kökenli GSBL üreten suşların artışı ile fekal taşıyıcılık oranları araştırılmıştır. Fekal taşıyıcılık oranlarında da yıllar içerisinde yükselme tespit edilmiştir. Kanada dan yapılan bir çalışmada GSBL üreten izolatların % 71 inin toplum kökenli olduğu saptanmıştır (19). İspanya dan bir çalışmada ise, dışkıda GSBL üreten Enterobacteriaceae taşıyıcılığı araştırılmış, üriner sistem infeksiyonu geçiren kişilerin dışkılarında GSBL pozitif Enterobacteriaceae oranı % 67.9 olarak bulunmuştur (23). GSBL pozitifliği bulunan E.coli izolatlarıyla oluşan infeksiyonların artışı, tedavide karbapenem kullanımlarında artışı da beraberinde getirmiştir. Üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde alternatif olarak kullanılan fosfomisin, direnç oranlarının düşük olması ve tek doz kullanım kolaylığı ile tercih edilebilmektedir. Son yıllarda nitrofurantoin komplikasyonsuz üriner sistem infeksiyonlarında başlıca tedaviler arasında yer almaktadır. Oral tedavi seçeneklerinden siprofloksasin ve SMX/TMP ise artan direnç oranları ile dikkati çekmektedir. Liu ve 87

12 Y. Alpay ve ark. ark. (14) nın 134 GSBL pozitif E.coli suşu ile yaptıkları çalışmada fosfomisine % 95.5, nitrofurantoine % 79.1, siprofloksasine % 29.1 oranında duyarlılık bulmuşlardır. İsviçre den yapılan bir çalışmada ise, ÜSİ etkeni toplum kökenli GSBL pozitif E.coli suşlarında nitrofurantoin, siprofloksasin, SMX/TMP direnç oranlarına bakılmış ve sırasıyla; % 15, % 4.8, % 75.9 olarak bulunmuştur. Fosfomisine ise direnç saptanmamış, ÜSİ tedavi rehberlerinin revize edilmesi ve fosfomisin ile nitrofurantoinin komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarında ilk tercih olması önerilmiştir (16). Ülkemizden Coşkun ve ark. (7) nın çalışmasında da, fosfomisin ve nitrofurantoinin GSBL pozitif E.coli ile oluşan ÜSİ tedavisinde ilk seçenekler arasında olması önerilmiştir. Bizim çalışmamızda,bu dört antimikrobiyal için ÜSİ etkeni GSBL pozitif E.coli lerde duyarlılık oranları araştırılmıştır. Fosfomisin ve nitrofurantoin etkinliği yüksek olmakla birlikte, siprofloksasin ve TMP/SMX direncinin yüksek olduğu gözlenmiştir (Tablo). Bunun nedeni; farklı endikasyonları dolayısıyla da siprofloksasin ve TMP/SMX kullanımının daha yaygın kullanılmasına bağlı olabilir. Yaygın kullanımları sonucunda florokinolonlara direnç gelişiminin giderek arttığı gözlenmektedir. GSBL pozitif E.coli izolatlarında dış membran proteinlerindeki değişimler ve mar lokusundaki mutasyonlar siprofloksasin direncine neden olabilmektedir. Direnç çoğunlukla kromozomal kaynaklı olsa da plazmid kaynaklı siprofloksasin direnci de bildirilmiştir (10,26). Pullukçu ve ark. (20) nın çalışmasında GSBL pozitif suşlar 2005 ve 2011 yılları için fosfomisin ve siprofloksasin direnç oranları açısından karşılaştırılmış, sırasıyla siprofloksasin % 74.4, % 74.1 ve fosfomisin % 3.4, % 2.2 olarak bulunmuştur. Bayram ve ark. (3) çalışmasında, nitrofurantoin duyarlılığı % 82 olarak tespit edilmiştir. Fosfomisin, nitrofurantoin ve siprofloksasin duyarlılıklarının değerlendirildiği bir diğer çalışmada ise oranlar sırasıyla % 100, % 80 ve % 40 olarak gözlenmiştir (24). Bu çalışmalardaki oranlar çalışmamızdaki oranlar ile benzerdir. Arslanve ark. (2) nın çalışmasında duyarlılık ÜSİ etkeni GSBL pozitif E.coli lerde siprofloksasin ve SMX/TMP duyarlılığı % 84 ve % 69 olarak bulunmuştur ve bizim sonuçlarımızdan farklılık göstermektedir. Bu farklılığın önceki antibiyotik kullanımları ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Özellikle son yıllarda E.coli lerde görülen kinolon direnci üriner infeksiyonlarda fosfomisin ve nitrofurantoinin önemini artırmıştır. Fosfomisin ve nitrofurantoinin mikrobiyolojik etkiniğinin yanı sıra, klinik etkinliğinin araştırıldığı çalışmalar da yapılmıştır. Pullukçu ve ark. (21) 18 yaşından büyük, üriner sistem yakınması olan, kültüründe GSBL pozitif E.coli izole edilen yatan ve ayaktan hasta grubunda fosfomisinin klinik ve mikrobiyolojik etkinliğini araştırmışlardır. Klinik başarıyı % 94.3, mikrobiyolojik başarıyı % 78.5 olarak tespit ederek, fosfomisinin GSBL üreten E.coli ye bağlı alt üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde etkili, ucuz alternatif bir tedavi olduğunu belirtmişlerdir. Taşbakan ve ark. (25) ise; yatan ve ayaktan hastalardan izole ettikleri GSBL pozitif E.coli lerde nitrofurantoinin klinik ve mikrobiyolojik başarısını sırasıyla % 69 ve % 68 olarak bulmuşlar ve nitrofurantoinin alt üriner sistem infeksiyonlarının alternatif tedavisinde kullanılabileceğini belirtmişlerdir. Bizim çalışmamızda da, her iki antibiyotiğe duyarlı suşların oranı yüksek olarak gözlenmiş ve tedavide alternatif seçenek olabileceği duyarlılık oranları ile desteklenmiştir. 88

13 Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz pozitif Escherichia coli ile oluşan komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde oral antibiyotikler karbapenemlere alternatif olabilir mi? Karbapenem direncinin önlenmesi açısından alınacak tedbirlerden biri ve en önemlisi, bu ajanlara alternatif tedavi seçeneklerinin geliştirilmesidir. Üriner sistem infeksiyonlarında tedavi planlanırken etkin, yan etki ve direnç gelişim potansiyeli düşük olan, kısa süreli kullanılabilen, düşük maliyetli, yeterli üriner konsantrasyona sahip antibiyotikler tercih edilmelidir. Bu özellikler, fosfomisin ve nitrofurantoinin günümüzde alternatifler arasında önem kazanmasına neden olmuştur. Her ikisi de GSBL pozitifliği bulunan E.coli lerde yüksek etkinliğe sahiptirler ve komplike olmayan ÜSİ tedavisinde oral antibiyotik seçenekleri arasındadırlar. Özellikle fosfomisin; etkinlik, tek doz kullanımı, hasta uyumu ve idrarda yüksek konsantrasyonlara ulaşması nedeniyle ÜSİ tedavisinde önemli yer tutmaktadır. Fosfomisinin tek doz kullanılması sayesinde hasta uyumunun yüksek olması, direnç oranlarının son derece düşük olması, klinik eradikasyon oranlarının yüksek ve yan etkilerinin az olması nedeni ile ÜSİ lerin ampirik tedavisinde kullanımı yaygınlaşmaktadır. Zamanla direnç oranlarının artabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Oteo ve ark. (18) yılları arasında yaptıkları çalışmada fosfomisin kullanımının % 50 oranında arttığını göstermişlerdir. Yine bu çalışmada GSBL üreten üropatojen E.coli suşlarında fosfomisin direncinin % 2.2 den % 21.7 ye yükseldiği gösterilmiştir. Bizim ülkemizde fosfomisin direncinin düşük olması, üriner infeksiyon dışı kullanımlarının az olması ve üriner infeksiyonların tedavisinde kinolon kullanımına göre ön planda olmaması ile ilişkilendirilmiştir. Falagas ve ark. (9) nın çalışmasında fosfomisinin özellikle GSBL pozitifliği bulunan E.coli suşlarının neden olduğu üriner infeksiyonların tedavisinde ayaktan tedavi olanağı sağlayarak karbapenem kullanımını ve hastane yatışlarını azaltabileceği, maliyet etkin olabileceği ve klinik çalışmalarla desteklenerek kılavuzlarda yer alabileceği kanaatine varılmıştır. Sonuç olarak, çalışmamızda üriner infeksiyon etkeni GSBL pozitif E.coli izolatlarında fosfomisin ve nitrofurantoine yüksek duyarlılık oranları saptanmıştır. Bu iki antimikrobiyal ajanın komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde karbapenemlere alternatif olarak kullanılmasının kolay, non-invazif, maliyet etkin ve karbapenem direnci gelişiminin önlenmesi açısından yararlı olabileceği sonucuna varılmıştır. KAYNAKLAR 1. Akyar I, Kocagöz S, Kocagöz T et al. Beş yılda izole edilen Escherichia coli ve 3178 Klebsiella spp. suşunda genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz üretiminin yıllara, kliniklere ve örnek türlerine dağılımı, ANKEM Derg 2010; 24(1): Arslan H, Azap OK, Ergonul O, Timurkaynak F. Urinary Tract Infection Study Group: Risk factors for ciprofloxasin resistance among Escherichia coli strain isolated from community-acquired urinary tract infections in Turkey, J Antimicrob Chemother 2005;56(5): Bayram Y, Eren H, Berktaş M. İdrar örneklerinden izole edilen bakteriyel patojenlerin dağılımı ve GSBL pozitif ve negatif Escherichia coli suşlarının fosfomisin ve diğer antimikrobiyallere duyarlılık paterni, ANKEM Derg 2011;25(4): Canbaz S, Pekşen Y, Sunter AT, Leblecioğlu H, Sünbül M. Antibiotic prescribing and urinary tract infection, Int J Antimicrob Agents 2002;20(6): Cantón R, Novais A, Valverde A et al. Prevalence and spread of extended-spectrum beta-lactamaseproducing Enterobacteriaceae in Europe, Clin Microbiol Infect 2008;14(1):

14 Y. Alpay ve ark Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial testing: Twenty-Third Informational Supplement 2013(33): M100-S23. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA (2013). 7. Coşkun MV, Uyanık MH, Ağan İ, Uslu H, Çelebi S. Hastanede yatan hastaların üriner sistem infeksiyonlarından izole edilen genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz üreten Klebsiella pneumoniae ve Escherichia coli suşlarının fosfomisin ve nitrofurantoine duyarlılıklarının araştırılması, ANKEM Derg 2016;30(2): Tigen ET, Mülazımoğlu L. Toplum kökenli infeksiyonlarda genişlemiş spektrumlu β-laktamazlar ve klinik önemi, Klimik Derg 2012;25(3): Falagas ME, Kanellopoulou MD, Karageorgopoulos DE et al. Antimicrobial susceptibility of multidrugresistant Gram negative bacteria to fosfomycin, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(6): Goldman JD, White DG, Levy SB. Multiple antibiotic resistance (mar) locus protects Escherichia coli from rapid cellkilling by fluoro quinolones, Antimicrob Agents Chemother 1996;40(5): Gupta K, Hooton TM, Naber KG et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acuteun complicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases, Clin Infect Dis 2011;52(5):e Güdücüoğlu H, Baykal S, İzci H, Berktaş M. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae suşlarının antibiyotiklere direnci, ANKEM Derg 2007;21(3): Güler Ö, Aktaş O, Uslu H. Klinik örneklerden izole edilen bakterilerde beta-laktamaz varlığının ve çeşitli antibiyotik gruplarına karşı duyarlılıklarının araştırılması, ANKEM Derg 2008;22(2): Liu HY, Lin HC, Lin YC, Yu SH, Wu WH, Lee YJ. Antimicrobial susceptibilities of urinary extendedspectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae to fosfomycin and nitrofurantoin in a teaching hospital in Taiwan, Microbiol Immunol Infect 2011;44(5): Livermore DM. Has theer a of untreatable infections arrived? J Antimicrob Chemother 2009;64(1):S Meier S, Weber R, Zbinden R, Ruef C, Hasse B. Extended-spectrum β-lactamase-producing Gramnegative pathogens in community-acquired urinary tract infections: an increasing challenge for antimicrobial therapy, Infection 2011;39(4): Nickel JC. Management of urinary tract infections: historical perspective and current strategies: part 2-Modern management, J Urol 2005;173(1): Oteo J, Bautista V, Lara N et al. Parallel increase in community use of fosfomycin and resistance to fosfomycin in extendeds pectrum beta-lactamase (ESBL)-producing Escherichia coli, J Antimicrob Chemother 2010;65(11): Pitout JD, Hanson ND, Church DL, Laupland KB. Population-based laboratory surveillance for Escherichia coli-producing extended spectrum beta-lactamases: importance of community isolates with blactx-m genes, Clin Infect Dis 2004; 38(12): Pullukçu H, Aydemir Ş, Taşbakan MI, Sipahi OR, Çilli F, Tünger A. Is there a rise in resistance rates to fosfomycin and other commonly used antibiotics in Escherichia coli mediated urinary tract infections? A perspective for , Turk J Med Sci 2013;43(4): Pullukcu H, Tasbakan M, Sipahi OR, Yamazhan T, Aydemir S, Ulusoy S. Fosfomycin in the treatment of extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli related lower urinary tract infections, Int J Antimicrob Agents 2007;29(1): Raveh D, Yinnon AM, Broide E, Rudensky B. Susceptibilities of ESBL-producing Enterobactericeae to ertapenem, meropenem and piperacillin tazobactam with and with out clavulanic acid, Chemotherapy 2007;53(3): Rodríguez-Ba-o J, López-Cerero L, Navarro MD, Díaz de Alba P, Pascual A. Faecal carriage of extended-spectrum beta-lactamase producing Escherichia coli: prevalence, risk factors and molecular epidemiology, J Antimicrob Chemother 2008;62(5): Soydan S, Karadağ G,Çalışkan E, Kale E.Üriner sistem infeksiyonlarından izole edilen Escherıchia coli suşlarında fosfomisin, nitrofurantoin ve siprofloksasin duyarlılığının in-vitro olarak değer- 90

15 Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz pozitif Escherichia coli ile oluşan komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde oral antibiyotikler karbapenemlere alternatif olabilir mi? lendirilmesi, Mediterr J Infect Microb Antimicrob 2015;4(3): Tasbakan MI, Pullukcu H, Sipahi OR, Yamazhan T, Ulusoy S. Nitrofurantoin in the treatment of extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli- related lower urinary tract infection, Int J Antimicrob Agents 2012;40(6): Tolun V, Küçükbasmacı Ö, Törümküney-Akbulut D, Çatal Ç, Anğ-Küçüker M, Anğ Ö. Relationship between ciprofloxacin resistance and extendedspectrum β-lactamase production in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains, Clin Microbiol Infect 2004;10(1): Uyanık H, Hancı H, Yazgı H. Üriner sistem infeksiyonlarından soyutlanan toplum kökenli Escherichia coli suşlarına fosfomisin trometamolün ve bazı antibiyotiklerin in-vitro etkinliği, ANKEM Derg 2009;23(4):

16 ANKEM Derg 2017;31(3):92-96 doi: /ankem Araştırma ALT SOLUNUM YOLU ÖRNEKLERİNDEN İZOLE EDİLEN PSEUDOMONAS AERUGINOSA SUŞLARININ ANTİBİYOTİK DUYARLILIĞI* Yeşim ÖZTÜRK BAKAR, Nevriye GÖNÜLLÜ, Seher AKKUŞ, Münevver SADUNOĞLU GÜLER, Gökhan AYGÜN İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL ÖZET P.aeruginosa hastane infeksiyonlarında en sık saptanan etkenlerden biridir. Bakterinin hem doğal direnci hem de antibiyotiklere direnç geliştirme kabiliyeti, meydana gelen infeksiyonların tedavisinde zorluklar meydana getirmektedir. Ocak 2016-Ocak 2017 tarihleri arasında Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuvarı na gönderilen alt solunum yolu örneklerinden izole edilen 278 P.aeruginosa suşu çalışmaya alınmıştır. İdentifikasyon, manuel yöntemler ve otomatize sistem ile yapılmıştır. Çalışılan 278 P.aeruginosa suşu kolistine % 98, piperasilin-tazobaktama % 76, meropeneme % 75, siprofloksasin ve amikasine % 71, imipeneme % 70, sefepime % 68, levofloksasin ve seftazidime % 66, gentamisine % 60 ve netilmisine % 53 duyarlı bulunmuştur. Hastanelerde direnç profilinin belirlenmesi doğru ampirik tedavi seçimine katkı sağlayabilir ve buna bağlı direnç gelişimini önleyebilir. Anahtar sözcükler: alt solunum yolu örnekleri, antibiyotik direnci, Pseudomonas aeruginosa SUMMARY Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa Strains Isolated from Low Respiratory Tract Samples P.aeruginosa is one of the most common etiologic agents in hospital infections. Both the natural resistance and the ability of bacteria to develop antibiotic resistance cause difficulties in the treatment of infectious diseases. Between January 2016 and January 2017, 278 P.aeruginosa strains isolated from the lower respiratory tract samples sent to Cerrahpaşa Medical Faculty Medical Microbiology Laboratory were taken in to study. Identification was done by manual methods and automated system. Of the 278 P.aeruginosa isolates studied, susceptibility rates were as follows: colistin 98 %, piperacillin-tazobactam 76 %, meropenem 75 %, ciprofloxacin and amikasin 71 %, imipenem 70 %, cefepime 68 %, levofloxacin and ceftazidime 66 %, gentamicin 60 %, and netilmicin 53 %. Determining the resistance profile in hospitals may contribute to the selection of the correct empirical treatment and may prevent the development of resistance caused by inappropriate treatment. Keywords: antibiotic resistance, lower respiratory tract specimens, Pseudomonas aeruginosa GİRİŞ Pseudomonas aeruginosa non-fermenter, aerobik, oksidaz pozitif, Gram negatif çomak şeklinde bir bakteridir. P.aeruginosa hastane infeksiyonlarında en sık saptanan etkenlerden biri olarak karşımıza çıkmaktadır (7). P.aeruginosa nozokomiyal solunum yolu infeksiyonlarına neden olmakla birlikte, İletişim adresi: Nevriye Gönüllü. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL Tel: (0212) /22462; GSM: (0543) e-posta: nevriegonullu@yahoo.com Alındığı tarih: , Yayına kabul: * XVIII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi nde sunulmuştur. Poster No. 229 (22-26 Mart 2017, Belek-Antalya) 92

17 Alt solunum yolu örneklerinden izole edilen Pseudomonas aeruginosa suşlarının antibiyotik duyarlılığı derinin ektima gangrenosumu, yara infeksiyonları, pulmoner hastalıklar (özellikle kistik fibrozisli bireylerde), nozokomiyal üriner sistem infeksiyonları, endokardit, yanık ve travmayı takip eden infeksiyonlar ile daha nadir olarak menenjite neden olabilir (7). İmmün yetmezliği ve malign hastalığı olan kişilerde, yaşlılarda, ağır yanıklı kişilerde en önemli infeksiyon etkenlerinden biri olarak karşımıza çıkmaktadır. Bakterinin hem doğal direnci hem de antibiyotiklere direnç geliştirme kabiliyeti, meydana gelen infeksiyonların tedavisinde çoğu kez zorluklar meydana getirmektedir (9). P.aeruginosa suşlarında antibiyotiklere çeşitli mekanizmalarla direnç gelişmektedir. Bu direnç mekanizmaları kromozomal AmpC sefalosporinaz derepresyonu, plazmid ve integron aracılı beta-laktamazlar, azalmış dış membran geçirgenliği, aktif efluks sisteminin aşırı ekspresyonu, aminoglikozid modifiye edici enzimlerin sentezi, 16S rrna metilaz, topoizomeraz II ve IV enzimlerinde yapısal değişiklikler ile bakterinin dış mebranındaki değişikliklerden oluşmaktadır. Asıl endişe verici olan ise bu mekanizmaların sıklıkla eş zamanlı birlikte görülmesi ve çoğul antibiyotik direncidir (7). Bu durum P.aeruginosa infeksiyonlarının tedavisini güçleştirmektedir. P.aeruginosa infeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antibiyotik seçenekleri bu türün intrensek direnç özellikleri nedeniyle kısıtlıdır. Antipsödomonal penisilinler, bazı sefalosporinler (seftazidim ve sefepim gibi), karbapenemler, kinolonlar, güvenilir etkinlikleri nedeniyle sık kullanılmaktadır. Bu grup antibiyotikler direnç gelişimini azaltmak için sıklıkla aminoglikozidlerle kombine edilerek tedavide kullanılmaktadır (3). Aminoglikozidlere karşı direnç sıklıkla aminoglikozid modifiye edici enzimler ve membran geçirgenliğinde azalma sonucu ortaya çıkar. Amikasin bu enzimlerin etkisine en dirençli aminoglikozid olduğundan, en çok tercih edilen aminoglikoziddir (9). P.aeruginosa nın sorumlu olduğu hastane infeksiyonları arasında yer alan pnömoniler ve septisemilerde ölüm oranı % 30 lara ulaşmaktadır. P.aeruginosa nın dirençli suşlarının neden olduğu, mortalitesi ve tedavi maliyeti yüksek olan infeksiyonlar için etkili antibiyotiğin seçimi klinik önem taşımaktadır (9). Birçok antibiyotiğe hızla direnç geliştirebilmesi nedeniyle tedavide güçlükler yaşanmaktadır. Suşların antibiyotik dirençlerinin bilinmesi ampirik tedavide uygun antibiyotiğin seçilmesi için önemlidir. Bu nedenle merkezimizde alt solunum yolu örneklerinden izole edilen P.aeruginosa suşlarının antibiyotik duyarlılığı incelenmiştir. GEREÇ VE YÖNTEM Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hastanesi Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuvarı na Ocak Ocak 2017 tarihleri arasında farklı hastaların alt solunum yolu örneklerinden izole edilen 278 P.aeruginosa suşu çalışmaya alınmıştır. Suşların identifikasyonu manuel olarak koloni morfolojisi, karakteristik koku, Gram boyama özelliği, oksidaz testi, üç şekerli demirli (TSİ) besiyerinde şekerleri fermente etme özelliği, pigment oluşturma, 42 C de üreme özeliği ve otomatize Phoenix (Becton Dickinson, Diagnostic Instrument System, Sparks, USA) sistemi ile yapılmıştır. Suşların seftazidim, sefepim, piperasilin-tazobaktam, meropenem, imipenem, amikasin, gentamisin, netilmisin ve kolistine karşı duyarlılık oranları test edil- 93

18 Y. Öztürk Bakar ve ark. miştir. Antibiyotik duyarlılık deneyleri Phoenix (Becton Dickinson, Diagnostic Instrument System, Sparks, USA) otomatize sistem ve Kirby Bauer disk difüzyon yöntemleriyle yapılmış ve The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) kriterlerine göre değerlendirilmiştir (6). BULGULAR Örnekler, en fazla % 31.4 oranıyla Göğüs Hastalıkları Polikliniği nden, % 25.6 Çocuk Hastalıkları Göğüs Polikliniği nden, % 6.5 Göğüs Hastalıkları Servisi nden, % 5.4 Çocuk Hastalıkları Acil Polikliniği nden, % 5.4 Çocuk Hastalıkları İnfeksiyon Servisi nden ve % 26.7 diğer servislerden gönderilmiştir. P.aeruginosa suşlarının % 36 sı çocuk % 64 ü erişkin hastalardan izole edilmiştir. Örneklerimizden izole ettiğimiz P. aeruginosa suşları için en yüksek duyarlılık oranı % 98 ile kolistin için saptanmış, en düşük duyarlılık oranı ise % 53 ile netilmisin için saptanmıştır. Diğer antibiyotik duyarlılık oranları Tablo 1 de gösterilmiştir. TARTIŞMA P.aeruginosa; ampisilin, amoksisilin, amoksisilin-klavulanat, sefalosporinler gibi pek çok antibiyotik grubuna doğal dirençlidir. Aynı zamanda kullanılan kısıtlı sayıdaki antibiyotiğe hızla direnç geliştirmekte hatta tedavi sırasında duyarlılık durumu değişebilmektedir. Bu nedenle her hastanede mevcut P.aeruginosa duyarlılığının belirlenmesi doğru antimikrobiyal tedavi seçimi ile direnç gelişimini azaltacaktır (4). Çalışmamızda P.aeruginosa izolatlarının en duyarlı olduğu antibiyotik % 98 ile kolistin olarak saptanmış, bunu piperasilintazobaktam ile karbapenemler izlemiştir. Bu durum kritik ünitelerde izlenen hastalarda gelişen infeksiyonların ampirik antibiyotik tedavisinde kolistinin ilk seçenek olarak kullanılması gerektiğini göstermektedir. Fakat nefrotoksisite, nörotoksisite ve nöroblokaj gibi yan etkileri göz önünde tutulmalıdır. Uzun ve ark. (15) kolistine duyarlılığı % 100 olarak bulmuşlardır. Çalışmamızda en yüksek direnç oranları ise netilmisin ve gentamisine karşı saptanmıştır. Ülkemizde UAMDSS 2013 rapo- Tablo 1. P.aeruginosa suşlarının antimikrobiyal duyarlılık oranları [n (%)]. Antibiyotik Grubu Antibiyotik Duyarlı Aminoglikozidler Beta-laktamlar Kinolonlar Polimiksinler Amikasin Netilmisin Gentamisin Seftazidim Sefepim Piperasilin-Tazobaktam İmipenem Meropenem Siprofloksasin Levofloksasin Kolistin 197 (71) 147 (53) 167 (60) 183 (66) 189 (68) 211 (76) 195 (70) 209 (75) 197 (71) 185 (66) 272 (98) 94

19 Alt solunum yolu örneklerinden izole edilen Pseudomonas aeruginosa suşlarının antibiyotik duyarlılığı runa göre P.aeruginosa suşlarının en duyarlı olduğu antibiyotik amikasin (% 88) olarak bulunurken, en yüksek direnç piperasiline (% 41.7) karşı saptanmıştır (14). P.aeruginosa infeksiyonlarında tedavide ilk basamak antipsödomonal sefalosporinlerden olan seftazidime duyarlılık oranı ülkemizde UAMDSS 2013 raporunda % 60.2 olarak bildirilmiştir (14). Çalışmamızda bu oran % 66 olarak tespit edilmiştir. Hastanemizdeki P.aeruginosa suşlarının seftazidime duyarlılığı daha fazladır. Ülkemizde piperasilin-tazobaktam duyarlılığı UAMDSS 2013 raporuna göre % 79.4 olarak bildirilmiştir (14). Kanada da % 90.7 (16), Amerika da % 84 (11), Belçika da % 82.8 (16) oranlarında duyarlılık bildirilmiştir. Çalışmamızda piperasilin-tazobaktam duyarlılığı % 76 olarak saptanmıştır. Duyarlılık oranımız ülkemiz ile uyumlu; dünya verilerine göre daha düşük olmakla birlikte kolistinden sonra en etkili antibiyotik piperasilin-tazobaktam bulunmuştur. Tüm dünyada Pseudomonas suşlarının beta-laktam antibiyotiklere yüksek dirençleri nedeniyle karbapenemler tedavide ilk sırada tercih edilmeye başlanmıştır fakat, bakterinin çeşitli direnç mekanizmaları geliştirmesi nedeniyle bu gruptaki antibiyotiklere direnç oranı artış göstermektedir. Ülkemizde UAMDSS 2013 raporuna göre imipenem duyarlılığı % 66.6 olarak saptanmıştır (14). İmipenem duyarlılığını Alışkan ve ark. (1) % 5, Güney ve ark. (14) % 76, Coşar ve ark. (2) % 71, Türkdağı ve ark. (13) % 70 olarak saptamıştır. Bizim çalışmamızda ise imipenem duyarlılığı % 70 olarak saptanmıştır. Hastanemizde imipenem duyarlılığı Türkiye ortalaması ile uyumludur. Avrupa da 14 merkezde yapılan bir çalışmada nonfermenter bakterilere en etkili antimikrobiyal meropenem olarak saptanmış; P.aeruginosa izolatlarında meropenem ve imipenem duyarlılığı % 79 ve % 71 olarak belirtilmiştir (9). Amerika da P.aeruginosa da meropenem duyarlılığı % 85 olarak saptanmıştır (12). UAMDSS 2013 raporuna göre ülkemizde meropenem duyarlılığı % 73.9 olarak bildirilmiştir (14). Çalışmamızda meropenem duyarlılığı % 75 olarak saptanmış olup bu oranlarla uyumlu duyarlılık oranları vardır. Çalışmamızda amikasin duyarlılığı % 71 olarak tespit edilmiştir. Amerika da P.aeruginosa da amikasine duyarlılık % 96 olarak bildirilmiştir (11). Ülkemizde amikasine duyarlılık oranlarını Güney ve ark. % 89.2 (8), Çetin ve ark. % 94.6 (3) olarak bildirmişlerdir. UAMDSS 2013 raporuna göre ülkemizde P.aeruginosa nın amikasine duyarlılığı % 88.2 olarak bildirilmiştir. Çalışmamızda gentamisin duyarlılığı % 60 olarak saptanmıştır. UAMDSS 2013 raporuna göre gentamisin duyarlılığı % olarak bildirilmiştir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda gentamisin duyarlılığını Güney ve ark. % 82.7 (8), Coşar ve ark. % 92.7 (2) olarak bildirmişlerdir. Belçika da gentamisin duyarlılığı bir çalışmada % 84.8 (16) olarak bildirilmiştir. Hastanemizde aminoglikozid duyarlılık oranının daha düşük olması hasta profilimizdeki kronik hastalıkların daha fazla olmasına bağlı olabilir. Bu durumda hastanemizde kombinasyon tedaviler ile başarı oranları daha düşük olabilir. Çalışmamızda siprofloksasin ve levofloksasine duyarlılık sırasıyla % 71 ve % 66 olarak saptanmıştır. UAMDSS 2013 raporuna göre ülkemizde siprofloksasin ve levofloksasine duyarlılık sırasıyla % ve % olarak bildirilmiştir (14). Hastanemizde kinolonlara duyarlılık bu verilere göre daha düşüktür. Kinolonlara saptanan direnç özellikle üriner sistem ve solunum 95

20 Y. Öztürk Bakar ve ark. sistemi infeksiyonlarında yaygın ve kontrolsüz kullanıma bağlı olabilir. P.aeruginosa infeksiyonlarında bakterinin antibiyotik duyarlılığı hızla değişebilir. Tedavi sürecinde antibiyotik duyarlılık testlerinin tekrarlanması doğru antibiyotik seçimi ve direnç gelişiminin önlenmesi için önemlidir. Aynı zamanda belli aralıklarla hastanelerde direnç profilinin belirlenmesi doğru ampirik tedavi seçimine katkı sağlayabilir ve buna bağlı direnç gelişimini önleyebilir. KAYNAKLAR 1. Alışkan H, Çolakoğlu Ş, Turunç T ve ark. Yoğun bakım ve servis hastalarından izole edilen Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii izolatlarının antibiyotik duyarlılık oranlarının dört yıllık izlemi, Mikrobiyol Bul 2008;42(2): Coşar M, Tuncer İ, Arslan U. Kan kültürlerinde üreyen Pseudomonas aeruginosa suşlarının antibiyotik direnç profili, İnfeksiyon Derg 2009;23(2): Çetin ES, Kaya S, Pakbaş İ, Demirci M. Yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalardan izole edilen mikroorganizmalar ve antibiyotik duyarlılıkları, İnönü Üniv Tıp Fak Derg 2007;14(2): Ekincioğlu P ve Perçin D. Klinik Pseudomonas aeruginosa izolatlarının antibiyotiklere duyarlılık durumu, Sağlık Bilimleri Derg 2013;22(2): Eldere JV. Multicentre surveillance of Pseudomonas aeruginosa susceptibility patterns in nosocomial infections, J Antimicrob Chemother 2003;51(2): European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST): Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters Version 6.0, (2016). 7. Gültepe B, Iraz M, Ceylan A, Doymaz MZ. Çeşitli klinik örneklerden izole edilen Pseudomonas aeruginosa suşlarının antibiyotiklere direnci, ANKEM Derg 2014;28(1): Güney M, Bedir O, Kılıç A, Başustaoğlu AC. GATA Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuarında hemokültür örneklerinden izole edilen Pseudomonas aeruginosa suşlarının antibiyotik direnç durumları, Gülhane Tıp Derg 2011;53(2): Kireççi E, Sevinç İ. Klinik örneklerden izole edilen Pseudomonas aeruginosa suşlarının çeşitli antibiyotiklere in-vitro duyarlılıkları, ANKEM Derg 2008;22(4): Köse Ş, Atalay S, Ödemiş İ, Adar P. Çeşitli klinik örneklerden izole edilen Pseudomonas aeruginosa suşlarının antibiyotik duyarlılıkları, ANKEM Derg 2014;28(13): Landman D, Bratu S, Kochar S et al. Evolution of antimicrobial resistance among Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae in Brooklyn, NY, J Antimicrob Chemother 2007;60(1): Rhomberg PR, Jones RN. Summary trends for the meropenem yearly susceptibility test information collection programa 10-year Experience in the United States ( ), Diagn Microbiol Infect Dis 2009;65(4): Türk Dağı H, Arslan U, Fındık D, Tuncer İ.Kan kültürlerinden izole edilen Pseudomonas aeruginosa suşlarının antibiyotiklere direnç oranları, ANKEM Derg 2011;25(2): Ulusal Antimikrobiyal Direnç Sürveyans Sistemi 2013 Yıllık Raporu, index.php?option=com_phocadownload&view=c ategory&download=21:uamdss-2013-raporu&id= 6:raprlar&Itemid=13. (Erişim tarihi ) 15. Uzun B, Güngör Z, Yurtsever SG, Afşar İ, Demirci M. Yoğun bakım hastalarının kan kültürlerinden izole edilen Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumanii suşlarının çeşitli antibiyotiklere direnç durumları, ANKEM Derg 2012;26(2): Zhanel GG, DeCorby M, Laing N et al. Antimicrobial resistant pathogens in intensive care units in Canada: results of the Canadian National Intensive Care Unit (CAN-ICU) Study, , Antimicrob Agents Chemother 2008;52(4):

21 Araştırma ANKEM Derg 2017;31(3): doi: /ankem GENİTOÜRİNER SİSTEM ÖRNEKLERİNDE ÜREYEN UREAPLASMA UREALYTICUM VE MYCOPLASMA HOMINIS KÖKENLERİNİN İN VİTRO ANTİBİYOTİKLERE DUYARLILIKLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ* Yeşim BEŞLİ 1,2, Onur KARATUNA 1,2, Işın AKYAR 1,2 1 Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL 2 Acıbadem Labmed Tıbbi Laboratuvarları, İSTANBUL ÖZET Genitoüriner sistem (GÜS) infeksiyon etkenlerinden olan Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis prevalansı sosyoekonomik durumla ilişkilidir. Bu mikroorganizmaların antibiyotik duyarlılık profilleri bölgesel değişiklik göstermektedir. Çalışmamızda GÜS infeksiyonu şüphesi ile laboratuvarımıza gönderilmiş olan çeşitli GÜS örneklerinde U.urealyticum ve M.hominis sıklığının ve antibiyotik duyarlılık oranlarının belirlenmesi amaçlanmıştır. U.urealyticum ve/veya M.hominis infeksiyonu şüphesi ile laboratuvarımıza gönderilmiş olan 3410 hastanın idrar, vajinal akıntı, servikal sürüntü, semen ve üretral akıntıdan oluşan GÜS örnekleri, retrospektif olarak değerlendirilmiştir. U.urealyticum ve/ veya M.hominis üremesinin tanımlanmasında ve antibiyotik duyarlılık testlerinde Mycoplasma IES (AutobioDiagnostics, Çin) kiti kullanılmıştır. Sonuçlar CLSI kriterlerine göre duyarlı, orta duyarlı ve dirençli olarak kategorize edilmiştir. Değerlendirilen örneklerin % 22.2 sinde U.urealyticum, % 2.9 unda U.urealyticum ve M.hominis koenfeksiyonu ve % 0.2 sinde M.hominis üremesi saptanmıştır. Duyarlılık oranlarının en yüksek olduğu antibiyotikler, U.urealyticum için minosiklin (% 98.5), doksisiklin (% 98.1) ve josamisin (% 98.1); M.hominis için doksisiklin (% 96.2), minosiklin (% 94.3) ve josamisin (% 88.7) olarak belirlenmiştir. Verilerimiz incelenen hasta grubunda U.urealyticum un M.hominis e göre belirgin olarak daha sık saptandığına, üremelerin yaş aralığında ve kadınlarda daha sık (p=0.034) görüldüğüne, minosiklin ve doksisiklin duyarlılık oranlarının her iki bakteri için de oldukça yüksek olduğuna işaret etmektedir. Anahtar sözcükler: Antibiyotik duyarlılığı, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum SUMMARY Evaluation of In Vitro Antimicrobial Susceptibility in Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis Strains Isolated from Genitourinary Tract Samples Prevalence of genitourinary tract infections caused by Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis are related to sociodemographic status. Antimicrobial susceptibility patterns of these microorganisms vary regionally. In our study, it is aimed to determine frequency of U.urealyticum and M.hominis in genitourinary tract samples collected from patients with suspicion of genitourinary tract infection and, their antimicrobial susceptibility ratios. Genitourinary tract samples consisting of urine, vaginal discharge, cervical swab, semen and urethral discharge obtained from 3410 patients suspected with genitourinary infection caused by U.urealyticum and/or M.hominis were evaluated retrospectively. Mycoplasma IES commercial kit (AutobioDiagnostics, China) was used for identification and, antimicrobial susceptibility testing of U.urealyticum and/or M.hominis. Susceptibility test results were categorized as susceptible, intermediate or resistant according to CLSI criteria. While U.urealyticum, and M.hominis was detected from 22.2 % and 0.2 % of the samples respectively; co-infection was detected in 2.9 %. The most effective antimicrobials against both U.urealyticum and M.hominis were minocycline (98.5 % and 94.3 %), doxycycline (98.1 % and 96.2 %) and josamycin (98.1 % and 88.7 %). Our results indicate that U.urealyticum was clearly more frequent than M.hominis, positive culture results were more common in years and females (p=0.034), and minocycline and doxycycline susceptibility ratios were considerably high against both microorganisms. Keywords: Antimicrobial susceptibility, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum İletişim adresi: Yeşim Beşli. Acıbadem Labmed Tıbbi Laboratuvarları, Acıbadem Üniversitesi, Kerem Aydınlar Kampüsü, İçerenköy Mahallesi, Kayışdağı Caddesi, No:32 B-blok Kat: , Ataşehir, İSTANBUL Tel: (0216) ; GSM: (0543) e-posta: yesim.besli@acibademlabmed.com.tr Alındığı tarih: , Yayına kabul: *12. Antimikrobik Kemoterapi Günleri nde sunulmuştur. Poster No:P-11 (1-3 Nisan 2016, İstanbul ) 97

22 Y. Beşli ve ark. GİRİŞ Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis insan genitoüriner sisteminde (GÜS) asemptomatik olarak bulunmasının yanı sıra infertilite, orşit, prostatit ve nongonokoksik üretrit gibi klinik tablolar ile ilişkilendirilmektedir (15,25,31). Bu mikroorganizmaların gebelerde koryoamniyonit, erken doğum ve düşük gibi patolojilerle ilişkili oldukları ve doğum sonrasında yenidoğanda akciğer patolojileri, bakteriyemi ve menenjit gibi komplikasyonlara neden olabilecekleri ileri sürülmüştür (4). Her ne kadar çeşitli mikoplazma türleri, genital sistem mikrobiyotasında bulunuyor olsa da, U.urealyticum ve M.hominis in patojenite potansiyelleri ve infertiliteyle ilişkilendirilmeleri göz önünde bulundurulduğunda bu mikroorganizmaların asemptomatik taşıyıcılığı da klinik öneme sahip olabilir (2,24). Ureaplasma ve Mycoplasma cinslerine ait türler, hücre duvar yapılarında peptidoglikan tabakası bulunmaması nedeniyle beta-laktamlar ve vankomisin gibi hücre duvarına etki eden antibiyotiklere doğal dirençlidirler. Aynı zamanda folik asit sentezi yapmadıkları için sülfonamidler ve trimetoprim de bu mikroorganizmalara etkili değildir (4,28). Bu nedenlerle U. urealyticum ve M.hominis in neden olduğu GÜS infeksiyonlarının tedavisinde kullanılan temel antibiyotikler tetrasiklinler, makrolidler ve kinolonlardır (28). Ancak kazanılmış direnç mekanizmaları nedeniyle bu ajanların terapötik etkilerinin öngörülebilmesi mümkün değildir (3,21). Sıklıkla cinsel aktif kadınların genital sisteminden izole edilmekle birlikte U.urealyticum ve M.hominis prevalansı gelir düzeyi ve cinsel partner çeşitliliği gibi sosyodemografik faktörlerle yakından ilişkilidir. Hormonal aktivite, cinsiyet ve çeşitli sosyodemografik özelliklere göre değişmekle birlikte GÜS de Ureaplasma sıklığı, % 82 lere kadar çıkabilirken, M.hominis için bu oranın % arasında olduğu bildirilmiştir (3,27). Ülkemizde ise yapılan güncel bir araştırmada semptomatik bireylerin servikal sürüntü ve üretral akıntı örneklerinin % 29.1 inde U.urealyticum ve % 10.4 ünde M.hominis in saptandığı bildirilmiştir (9). Bu mikroorganizmaların antibiyotik duyarlılıkları da, toplumların antibiyotik politikalarında ve bireylerin antibiyotik kullanım öykülerindeki farklılıklar nedeniyle bölgesel değişiklikler göstermektedir (3). U.urealyticum ve M.hominis ile ilişkili infeksiyonların sıklığına ve antibiyotik duyarlılık oranlarındaki değişikliklere ait güncel veriler bu infeksiyonların tedavisinin etkili şekilde planlanmasına katkı sağlamaktadır (30). Ülkemizde ve bölgemizde U.urealyticum ve M.hominis sıklığına ve duyarlılık oranlarına ait veriler oldukça sınırlıdır. Bu çalışmada amacımız güncel verilerin ortaya konulabilmesi için GÜS infeksiyonu şüphesi ile gönderilmiş çeşitli klinik örneklerde U.urealyticum ve M.hominis sıklığının ve antibiyotik duyarlılıklarının belirlenmesidir. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamızda tarihleri arasında GÜS infeksiyonu şüphesi ile laboratuvarımıza gönderilmiş olan 3410 hastanın idrar, vajinal akıntı, servikal sürüntü, semen ve üretral akıntısından oluşan GÜS örnekleri, U.urealyticum ve M.hominis üremesi açısından incelenmiştir. Aynı hastaya ait tekrarlayan örneklerde üreme olması durumunda sadece ilk örnekte üreyen köken incelemeye alınmıştır. U.urealyticum ve/veya M.hominis üremesinin saptanması 98

23 Genitoüriner sistem örneklerinde üreyen Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis kökenlerinin in vitro antibiyotiklere duyarlılıklarının değerlendirilmesi ve antibiyotik duyarlılıklarının belirlenmesinde Mycoplasma IES (Autobio Diagnostics, Çin) kiti kullanılmıştır. Örneklerin inokülasyonu ve inkübasyonu sonrasında üreme değerlendirmeleri üretici firma önerileri doğrultusunda yapılmıştır. Antibiyotik duyarlılık testleri eritromisin (8 ve 16 mg/l), roksitromisin (1 ve 4 mg/l), josamisin (2 ve 8 mg/l), klindamisin (0.25 ve 0.5 mg/l), klaritromisin (1 ve 4 mg/l), siprofloksasin (1 ve 2 mg/l), levofloksasin (U.urealyticum için 2 ve 4 mg/l, M.hominis için 1 ve 2 mg/l), ofloksasin (1 ve 4 mg/l), tetrasiklin (U.urealyticum için 1 ve 2 mg/l, M.hominis için 4 ve 8 mg/l), doksisiklin (2 ve 4 mg/l), minosiklin (2 ve 8 mg/l) antibiyotiklerinin her biri için kit içeriğinde bulunan iki farklı konsantrasyonları ile çalışılmıştır. Sonuçlar, CLSI kriterleri ve firma önerilerine göre her iki konsantrasyonda da üreme gözlenmemesi durumunda test kökeni o antibiyotiğe duyarlı, sadece düşük olan konsantrasyonda üreme olması durumunda orta duyarlı, her iki konsantrasyonda da üreme olması durumunda dirençli olarak sınıflandırılmıştır (5). Elde edilen veriler, retrospektif olarak değerlendirilmiş olup sadece duyarlı kökenler ile duyarlılık oranları belirlenmiş; orta duyarlı izolatlar, dirençli olarak kabul edilmiştir. M.hominis kökenlerinin 14 (eritromisin, roksitromisin, klaritromisin, diritromisin, fluritromisin) ve 15 (azitromisin) karbonlu makrolidlere dirençli oldukları bildirildiğinden bu izolatlar için eritromisin ve roksitromisin duyarlılığı, değerlendirmeye alınmamıştır (5,19). Elde edilen üreme sonuçları cinsiyete, yaş gruplarına (19 ve altı, 20-29, 30-39, 40-49, 50 ve üstü) ve örnek türüne göre ele alınarak incelenmiş ve veriler SPSS 17.0 istatistik programı ile bilgisayar ortamında analiz edilmiştir. Çalışmada istatistik analiz tekniği olarak Ki-kare ve frekans testlerinden yararlanılmıştır. Test sonuçları % 5 (p<0.05) anlamlılık düzeyine göre değerlendirmeye alınmıştır. BULGULAR Çalışmamızda 3,410 GÜS klinik örneği incelenmiş ve bunların 862 sinde (% 25.3) U.urealyticum ve/veya M.hominis üremesi saptanmıştır. Örnek türleri içinde her hangi bir üreme saptama oranının servikal sürüntü örneklerinde en yüksek (% 28.6) olduğu görülmüş olup bu oran istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.001). Vajinal sürüntü ve üretra akıntısı örneklerinin sayısının tüm örnek sayısına oranla az olması nedeniyle, bu örnekler istatistiksel değerlendirmeye dahil edilmemiştir. İncelenen tüm örneklerin % 22.2 sinde tek başına U.urealyticum, % 2.9 unda U.urealyticum ile M.hominis birlikte ve % 0.2 sinde ise tek başına M.hominis üremesi gözlenmiştir (Tablo 1). U.urealyticum üremesi en sık (% Tablo 1. Genitoüriner sistem örneklerinde Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis üremelerinin örnek türlerine göre dağılımı dağılım [n (%)]. Örnek Türü U.urealyticum M.hominis Koinfeksiyon Toplam Üreme Servikal sürüntü Üretra akıntısı İdrar Vajinal sürüntü Semen (n= 2482) (n= 411) (n= 495) (n= 8) (n= 14) (24.8) (15.6) (14.7) (25.0) (7.1) (0.2) (0.5) (0.0) (12.5) (0.0) (3.6) (0.5) (1.4) (0.0) (0.0) (28.6) (16.5) (16.1) (37.5) (7.1) Toplam (n= 3410) 756 (22.2) 7 (0.2) 99 (2.9) 862 (25.3) 99

24 Y. Beşli ve ark. 24.8) servikal sürüntü örneklerinde saptanmış ve bu oran istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.001). M.hominis üremesi olan ve koinfeksiyon saptanan hastaların sayısı toplam hasta sayısına oranla az olması nedeniyle, bu hastaların örnek türüne göre dağılımı istatistiksel olarak değerlendirilememiştir. Üreme gözlenen örneklerin % 87.7 sinde (756/862) U.urealyticum, % 11.5 inde (99/862) U.urealyticum ile M.hominis koinfeksiyonu ve % 0.8 inde (7/862) M. hominis üremesi görülmüştür. Üremelerin yaş ve cinsiyete göre dağılımları Tablo 2 de belirtilmiştir. U.urealyticum üremesi en sık (% 24.1) yaş aralığında saptanmış ve bu oran istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p=0.034). Tüm yaş grupları içinde herhangi bir üreme saptama oranının yaş aralığında en yüksek (% 27.4) olduğu görülmüş olup bu oran istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p= 0.044). U.urealyticum üremesi en sık (% 24.4) kadın cinsiyette saptanmış ve bu oran istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.001). Herhangi bir üreme saptama oranın da kadın cinsiyette daha sık (% 28.1) olduğu saptanmış olup bu oran istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0.001). M. hominis üremesi olan ve koinfeksiyon saptanan hastaların sayısı toplam hasta sayısına oranla az olması nedeniyle, bu hastaların yaş grubu ve cinsiyete göre dağılımı istatistiksel olarak değerlendirilememiştir. İncelenen kökenlerin duyarlılık oranlarının en yüksek olduğu antibiyotikler U. urealyticum için minosiklin (% 98.5), doksisiklin (% 98.1) ve josamisin (% 98.1) iken M.hominis için doksisiklin (% 96.2), minosiklin (% 94.3) ve josamisin (% 88.7) olarak sıralanmaktadır (Tablo 3). Tablo 3. Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis kökenlerinin duyarlılık oranları. Eritromisin Roksitromisin Josamisin Klindamisin Siprofloksasin Levofloksasin Ofloksasin Tetrasiklin Doksisiklin Minosiklin Kloramfenikol U.urealyticum TARTIŞMA M.hominis * * *M.hominis suşları, eritromisin ve roksitromisine doğal dirençli olduğundan değerlendirmeye alınmamışlardır (5,15). Bölgemizde U.urealyticum ve M.hominis sıklığına ve duyarlılık oranlarına ait güncel Tablo 2. Genitoüriner sistem örneklerinde Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis üremelerinin yaş ve cinsiyete göre dağılımı [n (%)]. U.urealyticum M.hominis Koinfeksiyon Toplam Üreme Yaş 19 ve altı ve üstü (n=47) (n=1212) (n=1547) (n=442) (n=162) (12.8) (24.1) (22.2) (19.9) (16.0) (0.0) (0.1) (0.3) (0.0) (0.6) (4.2) (3.2) (2.7) (2.7) (2.5) (17.0) (27.4) (25.2) (22.6) (19.1) Cinsiyet Kadın Erkek (n=2689) (n=721) (24.4) (13.9) 6 1 (0.2) (0.1) 93 6 (3.5) (0.8) (28.1) (14.8) Toplam (n=3410) 756 (22.2) 7 (0.2) 99 (2.9) 862 (25.3) 100

25 Genitoüriner sistem örneklerinde üreyen Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis kökenlerinin in vitro antibiyotiklere duyarlılıklarının değerlendirilmesi verileri belirlemek üzere yaptığımız çalışmamızın sonuçlarına göre; GÜS infeksiyonu şüpheli hastaların örneklerinin % 25.2 sinde U.urealyticum ve/veya M.hominis üremesi görülmüştür. Çalışma sonuçlarımıza göre U.urealyticum, üreme saptanan GÜS örneklerinde tek başına ya da koinfeksiyon şeklinde % 99.2 lik bir oranla hakimiyet göstermektedir. Değişik coğrafik bölgelerde son yıllarda yapılmış çalışmalara bakıldığında GÜS örneklerinde üreme sıklığı (İsviçre, Çin, Küba, Afrika ve Sırbistan için sırasıyla % 89, % 47.11, % 63.1, % 56.9 ve % 12.9) büyük değişiklikler göstermektedir (6,20, 21,23,32). Ülkemizde yapılmış çalışmalarda ise çeşitli GÜS örneklerinde % 16.4 ile % 44.1 arasında değişen oranlarda U.urealyticum ve/veya M.hominis üremesi bildirilmiştir (1,3,8,11,16,22,26 ). Söz konusu çalışmalarda GÜS örneklerinde tek başına U.urealyticum, en yaygın saptanan mikoplazma türü olmakla birlikte U.urealyticum infeksiyonu, tek başına ve koinfeksiyon olarak % 70 ve üzerinde sıklıklarda bildirilmiştir (1,3,6,8,13,20-23,26,32). Söz konusu çalışmalarda bildirilen oranlar arasındaki bu farklılıkların toplumlar arasında var olan ekonomik durum, hijyen alışkanlıkları ve cinsel yaşam gibi sosyokültürel faktörlerdeki değişiklikler ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Gerek uluslararası gerekse ulusal çalışmalarda U.urealyticum ve M.hominis üremesi kadınlarda daha yüksek oranda bildirilmiş olup, bizim çalışmamızda kadın hastaların örneklerinde üreme erkeklere göre anlamlı oranda yüksek saptanmıştır. Literatürde yer alan çalışmaların bulguları ile uyumlu olarak, üremelerin cinsel aktif yaşlar olan yaş aralığında daha sık olduğu ve bu yaş aralığında ise en yüksek oranın yaş grubunda olduğu görülmüştür (1,3,6-8,11,13,20-23,26,32). Araştırmamızın bulguları vajinal sürüntü örneklerinin % 37.5 inde ve servikal sürüntü örneklerinin % 28.6 sında U.urealyticum ve/veya M.hominis üremesi olduğunu göstermiştir. Kadın genital sisteminde yüksek oranlarda saptanan bu iki mikroorganizmanın kolonizasyonunu etkileyen faktörler arasında sosyodemografik özelliklerin yanı sıra menstrüel siklus, gebelik ya da hormonal kontrasepsiyon yöntemlerinin kullanılması gibi hormonal değişiklikler de yer almaktadır (4,24). Pelvik inflamatuvar hastalık (PİH) etkenlerinin % sini Chlamydia trachomatis ve Neisseria gonorrhoeae oluştururken, alt pelvisin etkilendiği akut PİH lerde ise % 10 oranında M.hominis pozitifliği bildirilmiştir. Ancak U.urealyticum un PİH patogenezindeki rolü kesin değildir (11). Bunların yanı sıra gebe kadınların tüm mikoplazma türlerini taşıyabildiği ve mikoplazmaların koriyoamniyonit, erken doğum ya da düşük doğum ağırlıklı bebek ve çeşitli perinatal komplikasyonlarla ilişkili olduğu bilinmektedir (7,18). Ureaplasma türleri ile ilişkili infeksiyonlarda spontan abortus oranları oldukça yüksek iken, kolonizasyon olan olgularda göreceli risk bildirilmiştir. Ayrıca intraamniyotik infeksiyonlarda en sık saptanan tür U.urealyticum dur (27). Gebelerde inflamatuvar belirteçler ile kombine olarak M.hominis in prenatal taranması faydalı bulunurken, U.urealyticum açısından taramanın perinatal komplikasyonları ön görmede katkısı olmadığı görülmüştür (7). Yardımcı üreme teknikleri kullanılan olgularda, tekrarlayan düşüklerde, erken doğumlarda ve düşük doğum ağırlıklı yeni doğanlarda antibiyotik tedavisi ve gebelerde makrolidler için antibiyotik duyarlılık testlerinin yapılması önerilmektedir (27). İncelenen üretra akıntısı örneklerinin % 16.5 inde, idrar örneklerinin % 16.2 sinde 101

26 Y. Beşli ve ark. ve semen örneklerinin ise % 7.1 inde sadece U.urealyticum üremesi saptanmıştır (10). Ureaplasma lar, % 40 dan fazla oranda sağlıklı ve cinsel aktif erkeklerin üretral florasında bulunabilirken, U.urealyticum nongonokoksik üretrit (NGÜ) etkenleri arasında bildirilmektedir (10,31). Cinsel yolla bulaşan hastalıklar arasında U.urealyticum ve bazı genital mikoplazmaların neden olduğu genital infeksiyonların gözden kaçırılmaya elverişli olduğu vurgulanmıştır. Bu tür infeksiyonların erkek genital sisteminde NGÜ, prostatit, epididimit gibi tablolara yol açabildiği ve ayrıca infertilite ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür (31). Bu nedenle erkek infertilitesinde U.urealyticum infeksiyonlarının göz önünde bulundurulmasının, bu etkenlerin taranmasının ve antibiyotik tedavisinin infertilite tedavisinde başarıyı artırdığı bilinmektedir (27,31). Makrolid grubu antibiyotiklerden eritromisin ve roksitromisin duyarlılığının U.urealyticum kökenlerinde % 83 oranında olduğu, josamisin duyarlılığının ise U.urealyticum ve M.hominis kökenlerinin her ikisi için de % 90 ve üzerinde olduğu görülmüştür. Araştırmalarda U.urealyticum kökenlerinde eritromisin duyarlılığı, en yüksek oranda İsveç te (% 98.1) olmakla birlikte % arasında tespit edilmiştir (3,6,12,13,16,17,20-22,30,32). Yapılan çalışmalar değerlendirildiğinde U.urealyticum kökenleri için josamisin duyarlılığının % 90 ve üzerinde olduğu görülmüştür (3,12,13,16,17,21,26,29,30,32). M.hominis kökenleri için josamisin duyarlılığı, yurtdışı kökenli çalışmalarda da bizim sonuçlarımızla uyumlu olarak % 90 ve üzerinde bildirilirken ülkemizden yapılan bildirilerde ise % 74.2 ve üzerinde değişiklik göstermektedir (3,12,13,16,17,20,21,26,29,30,32). Bu sonuçlar, U.urealyticum kökenlerinde eritromisin duyarlığının bölgesel değişiklik gösterdiğini, ülkemizde henüz bulunmayan bir antibiyotik olan josamisinin duyarlılığının her iki köken için de oldukça yüksek olduğunu göstermiştir. U.urealyticum ve M.hominis kökenlerinin kinolon grubu antibiyotiklerden siprofloksasine duyarlılığı, % 4 ün altında ve ofloksasine duyarlılığı, % 34 ün altında bulunmuştur. Levofloksasin duyarlılığı ise M.hominis kökenlerinde % 40.6 iken, U.urealyticum kökenlerinde diğer kinolonlardan farklı olarak % 77.0 oranında saptanmıştır. Siprofloksasin duyarlılığı yapılan yurtdışı çalışmaların pek çoğunda M.hominis kökenleri için % 30 civarında ya da daha az bulunmuştur (3,6,12,13,16,17,21,26,29,30,32). Fakat Afrika da yapılmış bir çalışmada bu kökenler için siprofloksasin duyarlılığının % 76 civarında olduğu bildirilmiş, Çin de yapılmış bir başka çalışmada ise % 65 civarında olduğu bildirilmiştir (12,20). U.urealyticum kökenlerinde ise yurtdışı kaynaklı pek çok araştırmada siprofloksasin duyarlılığı % 10 un altında olup Romanya ve Çin de yapılmış iki araştırmada % 50 civarında bulunmuştur (6,12,13,17,20,21,29,30,32). Ülkemiz verilerine bakıldığında siprofloksasin duyarlılığı U.urealyticum kökenlerinde % 7-24 arasında, M.hominis kökenlerinde ise % aralığında olduğu bildirilmiştir (3,16,22,26). Ofloksasin duyarlılığının ise ülkemizde U.urealyticum kökenleri için % ve M.hominis kökenleri için % arasında saptandığı bildirilmiştir (3,16,22,26). Bu bilgiler, U.urealyticum ve M.hominis kökenlerinin kinolon grubu antibiyotiklerin ampirik tedavi seçenekleri arasında yer alamayacak kadar düşük oranda duyarlılık sergilediğini göstermiştir. Ureaplasma urealyticum için duyarlılık oranı en düşük tetrasiklin grubu antibiyotiğin tetrasiklin (% 40.6) olduğu, ancak 102

27 Genitoüriner sistem örneklerinde üreyen Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis kökenlerinin in vitro antibiyotiklere duyarlılıklarının değerlendirilmesi M.hominis için tetrasiklin duyarlılık oranının % 81.1 olduğu görülmüştür. Her iki köken için en etkili tetrasiklin grubu antibiyotiklerin ise % 94 ve üzerinde duyarlılık oranlarıyla doksisiklin ve minosiklin oldukları bulunmuştur. Tetrasiklin duyarlılığının her iki mikroorganizma türü için Afrika ve Küba da yapılmış çalışmalarda % 62 ve altında olduğu rapor edilirken, Çin de yapılmış çalışmalarda her iki mikroorganizma için de % 95 ve üzerinde bulunduğu bildirilmiştir (6,20,29,30). Doksisiklin duyarlılığı ise pek çok çalışmada her iki mikroorganizma türü için % 90 ve üzerinde bildirilmiştir (12,20,29,30). Ancak Çin de yapılmış bir çalışmada doksisiklin duyarlılığı, U.urealyticum için % 75 lerde, M.hominis için ise % 64 civarında bildirilmiştir (6). Minosiklin duyarlılığı ise tek bir araştırmada değerlendirilmiş olup her iki tür için de % 95 ve üzerinde, bulunmuştur (29). Ülkemizde yılları arasında yapılmış çeşitli çalışmalarda tetrasiklin duyarlılığı U.urealyticum türleri için % 95 ve üzerinde M.hominis türleri için ise % 71 ve üzerinde bildirilmiştir. Söz konusu çalışmalarda doksisiklin duyarlılığı, U.urealyticum türlerinde % 98 in üzerinde, M.hominis türlerinde % 85 ve üzerinde bildirilmiştir (3,16,26). Ülkemizde bu iki mikoplazma türü için minosiklin duyarlılığının bildirildiği çalışmaya erişilemediğinden veriler değerlendirilememiştir. Bu veriler ışığında çalışmamızda elde etmiş olduğumuz tetrasiklin grubu antibiyotik duyarlılıkları, dünya genelindeki veriler ile uyumlu iken ülkemiz verilerine göre U.urealyticum türlerinde tetrasiklin duyarlılığının zaman içinde azaldığı görülmektedir. Doksisiklin ve minosiklin duyarlılık oranlarının yüksek oluşu ise dikkat çekici olmuştur. Sonuç olarak, merkezimizde GÜS infeksiyonu şüphesi olan hastaların dörtte birinde mikoplazma üremesi saptanmış olup üreme saptanan örneklerde daha sık olarak U.urealyticum izole edilmiştir. Kadınlarda erkeklere oranla yaklaşık iki kat daha fazla mikoplazma üremesi saptanmış olup üremelerin yarısından fazlası cinsel aktif yaşlar olan yaş aralığındadır. U.urealyticum ve M.hominis türlerinin sebep olduğu bu tür infeksiyonlarda düşük duyarlılık oranları nedeniyle kinolon grubu antibiyotiklerin tedavide başarısızlıklara yol açabileceği düşünülmüş olup bu iki mikroorganizma türüne en etkili bulunan antimikrobiyaller minosiklin, doksisiklin ve josamisindir. KAYNAKLAR 1. Afacan G, Yumuk Z, Yılmaz NÖ ve ark. Steril pyürili hastalarda Mycoplasma hominis ve Ureaplasma urealyticum prevalansı ve antibiyotik duyarlılık, ANKEM Derg 2007; 21(4): Ahmadi MH, Mirsalehian A, Bahador A. Prevalence of urogenital mycoplasmas in Iran and their effects on fertility potential: a systematic review and meta-analysis, Iran J Public Health 2016;45(4): Bayraktar MR, Özerol IH, Güçlüer N et al. Prevalence and antibiotic susceptibility of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in pregnant women, Int J Infect Dis 2010; 14(2):e Capoccia R, Greub G, Baud D. Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis and adverse pregnancy outcomes, Curr Opin Infect Dis 2013;26(3): Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for antimicrobial susceptibility testing for human mycoplasmas; approved guideline, CLSI Document M43-A, CLSI, Wayne, Díaz L, Cabrera LE, Fernández T et al. Frequency and antimicrobial sensitivity of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in patients with vaginal discharge, MEDICC Rev 2013;15(4): Donders GG, Ruban K, Bellen G et al. Mycoplasma/ 103

28 Y. Beşli ve ark. Ureaplasma infection in pregnancy: to screen or not to screen, J Perinat Med 2017;45(5): Ekşi F, Balcı BA, Bayrak İS ve ark. Servisitli kadınların endoservikal sürüntü örneklerinde Mycoplasma hominis ve Ureaplasma urealyticum araştırılması, Fırat Tıp Derg 2006;11(4): Esen B, Gozalan A, Sevindi DF et al. Ureaplasma urealyticum: the presence among sexually transmitted diseases, Jpn J Infect Dis 2017; 70(1): Frølund M, Lidbrink P, Wikström A et al. Urethritisassociated pathogens in urine from men with nongonococcal urethritis: a case-control study, Acta Derm Venereol 2016; 96(5): Hartmann M. Genital mycoplasmas, J Dtsch Dermatol Ges 2009;7(4): Huang C, Long X, Jing S et al. Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis, World J Urol 2016;34(7): Kechagia N, Bersimis S, Chatzipanagiotou S. Incidence and antimicrobial susceptibilities of genital mycoplasmas in outpatient women with clinical vaginitis in Athens, Greece, J Antimicrob Chemother 2008;62(1): Larsen B, Hwang J. Mycoplasma, Ureaplasma, and adverse pregnancy outcomes: a fresh look, Infect Dis Obstet Gynecol 2010; Leli C, Mencacci A, Bombaci JC et al. Prevalence and antimicrobial susceptibility of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in a population of Italian and immigrant outpatients, Infez Med 2012;20(2): Meral T, Altun HU, Arıbaş ET. Bir üniversite hastanesinde Mycoplasma hominis ve Ureaplasma urealyticum prevalansı ve antibiyotik direnç profili, ANKEM Derg 2014;28(4): Mihai M, Valentin N, Bogdan D et al. Antibiotic susceptibility profiles of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum isolated during a population-based study concerning women infertility in northeast Romania, Braz J Microbiol 2011;42(1): Novosad SA, Basavaraju SV, Annambhotla P et al. Mycoplasma hominis infections transmitted through amniotic tissue product, Clin Infect Dis 2017; cix507(epub ahead of print) Pereyre S, Gonzalez P, De Barbeyrac B et al. Mutations in 23S rrna account for intrinsic resistance to macrolides in Mycoplasma hominis and Mycoplasma fermentans and for acquired resistance to macrolides in M.hominis, Antimicrob Agents Chemother 2002;46(10): Rerambiah LK, Ndong JC, Medzegue S et al. Genital Mycoplasma infections and their resistance phenotypes in an African setting, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015;34(6): Schneider SC, Tinguely R, Droz S et al. Antibiotic susceptibility and sequence type distribution of Ureaplasma species isolated from genital samples in Switzerland, Antimicrob Agents Chemother 2015;59(10): Selek MB, Bektöre B, Atik TK et al. Investigating the presence of Mycoplasma hominis-ureaplasma urealyticum and in vitro antimicrobial susceptibilities in patients with sterile pyuria, J Turgut Ozal Med Cent 2014;21(4): Skiljevic D, Mirkov D, Vukicevic J. Prevalence and antibiotic susceptibility of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in genital samples collected over 6 years at a Serbian university hospital, Indian J Dermatol 2016;82(1): Taylor-Robinson D. Mollicutes in vaginal microbiology: Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum and Mycoplasma genitalium, Res Microbiol 2017; pii:s (17)30044-x (Epub ahead of print). 25. Tibaldi C, Cappello N, Latino MA et al. Vaginal and endocervical microorganisms in symptomatic and asymptomatic non-pregnant females: risk factors and rates of occurrence, Clin Microbiol Infect 2009;15(7): Turan H, Özçimen EE, Arslan H. Vajinitli kadınlarda Mycoplasma hominis ve Ureaplasma urealyticum sıklığı ve antimikrobiyal duyarlılığı, ANKEM Derg 2011;25(1): Volgmann T, Ohlinger R, Panzig B. Ureaplasma urealyticum harmless commensal or underestimated enemy of human reproduction? A review, Arch Gynecol Obstet 2005; 273(3): Waites KB, Katz B, Schelonka RL. Mycoplasmas and ureaplasmas as neonatal pathogens, Clin 104

29 Genitoüriner sistem örneklerinde üreyen Ureaplasma urealyticum ve Mycoplasma hominis kökenlerinin in vitro antibiyotiklere duyarlılıklarının değerlendirilmesi Microbiol Rev 2005;18(4): Wang QY, Li RH, Zheng LQ et al. Prevalence and antimicrobial susceptibility of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in female outpatients, , J Microbiol Immunol Infect 2016;49(3): Ye G, Jiang Z, Wang M et al. The resistance analysis of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in female reproductive tract specimens, Cell Biochem Biophys 2014;68(1): Zhang N, Wang R, Li X et al. Are Ureaplasma spp. a cause of nongonococcal urethritis? A systematic review and meta-analysis, PLoS One 2014;9(12): e Zeng XY, Xin N, Tong XN et al. Prevalence and antibiotic susceptibility of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis in Xi an, China, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016;35(12):

30 ANKEM Derg 2017;31(3): doi: /ankem Araştırma İSTANBUL AMERİKAN HASTANESİ NE BAŞVURAN GASTROENTERİTLİ ÇOCUKLARDA ADENOVİRUS, NOROVİRUS VE ROTAVİRUS SIKLIĞI Sinan Mahir KAYIRAN 1, Tuğba GÜRSOY 2, Erhan PALAOĞLU 3, Berkan GÜRAKAN 1 1 Amerikan Hastanesi, Pediatri Bölümü, İSTANBUL 2 Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatri Anabilim Dalı, İSTANBUL 3 Amerikan Hastanesi, Klinik Mikrobiyoloji ve Biyokimya Laboratuvarı, İSTANBUL ÖZET Çocuklardaki gastroenterit vakalarının çoğunluğunun etiyolojisinde rotavirus, norovirus, astrovirus ve adenovirus rol almaktadır. Rotavirus aşılaması sonrasında ülkemizde ve bölgemizde değişiklik olduğu düşüncesiyle, çalışmamızda hastanemizde akut gastroenterit vakalarının etiyolojisinde virusların sıklığı değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan 474 hastanın taze dışkısının analizinde 17 hastada rotavirus (% 3.6), 18 hastada adenovirus (% 3.8), 27 hastada norovirus (% 5.7) antijeni pozitif bulunmuştur. Toplamda çocukların % 13 ünde (n=62) viral antijen tespit edilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 3.2±0.7 olarak bulunmuştur. Tüm çocuklara rotavirus aşısı yapıldığı tespit edilmiştir. Viral antijenlerin pozitifliğinde yaş gruplarına göre ve cinsiyete göre anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p>0.05). Sonuç olarak akut pediatrik gastroenterit vakalarında etiyolojide en sık etkenin rotavirustan norovirusa değiştiğini gözlemekteyiz. Anahtar sözcükler: adenovirus, akut gastroenterit, norovirus, rotavirus SUMMARY Adenovirus, Norovirus and Rotavirus in Etiology of Children with Acute Gastroenteritis Applying to Istanbul American Hospital The most common etiologic agents of gastroenteritis in children are rotavirus, norovirus, astrovirus and adenovirus. In the light of the opinion of etiological changes in the frequency of etiology after rotavirus vaccination, cases with viral gastroenteritis in our region and country in our hospital were evaluated. The analyses of the fresh stool of the study group (474 patients) revealed rotavirus in 17 (3.6 %), adenovirus in 18 (3.8 %) and, norovirus in 27 (5.7 %) of the patients. Viral antigens were detected in 62 (13 %) of all children tested. The mean age of the cases were 3.2±0.7 years old. There was no significant relation between the frequency of the viral agent, age and gender (p>0.05). As a result, we are observing the most common etiological agent in cases with acute gastroenteritis changing from rotavirus to norovirus. Keywords: adenovirus, acute gastroenteritis, norovirus, rotavirus GİRİŞ Akut gastroenterit, tüm dünyada pediatrik morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerindendir. Çocuklardaki gastroenterit vakalarının çoğunluğunun etiyolojisinde dört farklı virus rol almaktadır: Rotavirus, norovirus, astrovirus ve adenovirus (16). Human rotavirus dünya genelinde çocuklarda akut ishalin en sık nedeni olarak bilinmektedir (14). Ancak rotavirus aşılarının kullanılmaya başlandığı yaklaşık 10 yılı geçen sürede, rotavirus enfeksiyonunda azalma olduğu gözlenmekle birlikte, aşıla- İletişim adresi: Sinan Mahir Kayıran.Amerikan Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Bölümü, Güzelbahçe Sok. No:20 Nişantaşı-Şişli, İSTANBUL Tel: (0212) /7266; GSM: (0532) e-posta: sinanmahir@gmail.com Alındığı tarih: , Yayına kabul:

31 İstanbul Amerikan hastanesine başvuran gastroenteritli çocuklarda adenovirus, norovirus ve rotavirus sıklığı ma sonrasında viral enfeksiyonların prevalansı ve mevsimsel değişimi hakkında net bir bilgi bulunmamaktadır (12). Ayrıca rotavirus aşılama oranları arttığından, ülkemizde ve bölgemizde de oranlarda değişiklik olduğunu düşünmekteyiz. Bu nedenle çalışmamızda hastanemizde akut gastroenterit tanısı alan sosyoekonomik düzeyi yüksek ailelerin çocuklarında etiyolojide rotavirus, norovirus ve adenovirus sıklığının mevsimsel, yaş ve cinsiyete göre belirlenmesi hedeflenmiş olup bu doğrultuda tedavi yaklaşımının daha rasyonel yapılması amaçlanmıştır. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışmaya, çoğunlukla yüksek sosyoekonomik düzeydeki ailelerin başvurduğu Amerikan Hastanesi nde, 1 Ocak Aralık 2016 tarihleri arasında ishal yakınması ile pediatri polikliniğine ve acil polikliniğe getirilen ve akut gastroenterit tanısı ile taze dışkı tetkikinde rotavirus, adenovirus ve norovirus antijeni araştırılan 0-15 yaş arasındaki 474 çocuk alınmış ve dosyaları retrospektif olarak incelenmiştir. Çalışmamız Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi etik kurul onayı ( IRB2.053) alınarak yapılmıştır. Çalışmada dışkı örnekleri immünokromatografik yöntemle VIKIA Rotavirus/ Adenovirus Antijen kiti ve RIDA QUICK Norovirus Antijen kiti kullanılarak test edilmiştir. Tüm istatistiksel değerlendirme Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) paket programında yapılmıştır. Virüslerin sıklığının mevsimlere ve yaşa göre dağılımı ki-kare testi kullanılarak değerlendirilmiş, p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. BULGULAR Akut gastroenterit tanısı almış olan 260 ı erkek (% 54.9), 214 ü kız (% 45.1) olmak üzere toplam 474 hastanın taze dışkısının analizinde 17 hastada rotavirus (% 3.6), 18 hastada adenovirus (% 3.8), 27 hastada norovirus (% 5.7) antijeni pozitif bulunmuştur. Toplamda 474 hastanın 62 sinde (% 13) viral antijen tespit edilmiştir. Kız/Erkek oranları tüm grupta 214/260 iken, rotaviruslu hastalarda 7/10, adenoviruslu hastalarda 6/12 ve noroviruslu hastalarda 14/13 olarak bulunmuştur. Yıl içinde aylık değerlendirme yapıldığında, rotavirus en fazla (n=7) ilkbahar mevsiminde, en az (n=3) sonbahar ve yaz mevsimlerinde, adenovirus en fazla (n=6) kış mevsiminde, en az (n=3) ilkbaharda görülmüştür. Norovirus yıl boyunca tüm mevsimlerde aynı dağılımı (sonbahar ve kış aylarında altı, yazın yedi, ilkbaharda sekiz vaka) göstermiştir. Sadace bir hastada hem adenovirus hem de rotavirus antijeni pozitif bulunmuştur. Rotavirus enfeksiyonu geçiren çocukların yaş dağılımına bakıldığında en küçük hastanın 2 yaşında, en büyük hastanın 13 yaşında olduğu ve hastaların medyan (25-75p) yaş değerlerinin 6 (4-8,5) olduğu görülmüştür. Aynı şekilde adenovirus ve norovirus için sırasıyla bu değerler 4 (2-5) ve 4.5 (2-8) olarak bulunmuştur. Hastaların ortalama yaşı 3.2±0.7 idi. Çalışma grubundaki tüm çocuklara rotavirus enfeksiyonu geçiren 17 çocuk da dahil olmak üzere postnatal 2 ve 4. aylarında toplam iki doz rotavirus aşısı yapıldığı belirlenmiştir. Yaşa gore değerlendirildiğinde tüm etkenlerin en sık 2-4 yaş aralığında görüldüğü tespit edilmiştir. Viral antijenlerin pozitifliğinde yaş gruplarına göre ve cinsiyete göre anlamlı bir 107

32 S. M. Kayıran ve ark. farklılık saptanmamıştır (p>0.05). TARTIŞMA Akut gastroenterit tüm dünyada yaygın olarak görülen bir halk sağlığı sorunu olup, tüm çocuklar yıllık ortalama 3.2 ishal atağı geçirmektedir (12). Artan sosyoekonomik gelişme, kişisel hijyen kuralları ve geliştirilen rotavirus aşıları viral gastroenteritlerin prevalansını değiştirmiştir (6). Çalışmamızda, tüm gaita örneklerinin % 13 ünde viral antijen tespit edilmiştir. Bu değer, literature bakıldığında değişik yayınlarda % 31.5-% 59 arasında değişmektedir (8,24,25). Bu farkın özellikle, çalışmanın yapıldığı gruplardaki hasta sayısından ve aşılama oranlarından kaynaklandığını düşünmekteyiz. Tüm grupta etiyolojide gözlenen en sık ajan norovirus, daha az adenovirus, en az da rotavirus olmuştur. Bozkurt ve ark. (8) nın 240 hasta üzerindeki yaptıkları çalışmada, PCR yöntemi ile yapılan tetkiklerde en çok norovirus sonra da rotavirus viral etiyolojide görülmüştür. Özdemir ve ark. (17) ise yaptıkları çalışmada etiyolojide en sık rotavirus ve adenovirus bildirmişlerdir. Yurt dışında yapılan çalışmalarda da farklılıklar olmakla birlikte Nakanishi ve ark. (15) rotavirusu en sık etiyolojik ajan olarak bildirmekle birlikte, daha yeni tarihli bir çalışmada Jin ve ark. (12) en sık görülen etkeni norovirus olarak bildirmişlerdir. Ülkemizde henüz ulusal aşı takviminde yer almasa da rotavirus aşısının uygulanmaya konması ile birlikte, norovirus vakaları kısmi olarak rotavirus vakalarından daha fazla görülmeye başlamıştır (8,11). Ülkemizde yapılan çalışmalarda, farklı çalışma gruplarında, norovirus prevalansı % arasında değişmektedir (3,4,8,18,22). Rotavirus üzerinde en fazla çalışılan viral gastroenterit etkeni olup ülkemiz ulusal aşı programında olmasa da hastanemizde aileler bilgilendirilerek ailelerin onayı doğrultusunda rotavirus aşısı uygulanmaktadır. Hastalarımızın tümüne rotavirus aşısı yapılmış olması nedeniyle ülkemizde yapılan çalışmalardan farklı olarak rotavirus oranın (% 3,6) düşük bulunduğu görüşündeyiz (1,7,9,26). Dünyada adenovirusa bağlı gastroenterit prevelansı % 3-17 arasında bildirilmektedir (6). Bu değer, çalışmamızdaki oran (% 3.8) ile uyumludur. Ülkemizdeki çalışmalarda da literatürdeki diğer çalışmalarla uyumlu sonuçlar bildirilmiştir (% 5-14) (5,21). Gastroenterit olgularında etiyolojide farklı mikroorganizmalar birlikte bulunabilir ancak en fazla gözlenen virüslerin birlikteliğidir (10). Sadece bir hastamızda adenovirus-rotavirus birlikteliği görülmüştür. Özdemir ve ark. (17) nın yaptıkları çalışmada farklı viruslerin birlikteliği % arasında bildirilmiş olup en sıklıkla rotavirus ve adenovirus birlikteliği gözlenmiştir. İspanya da yapılan bir çalışmada ise rotavirus-astrovirus koenfeksiyonu daha çok bildirilmiş (% 1.6), rotavirus-adenovirus koenfeksiyonu ise vakaların % 1.2 sinde saptanmıştır (19). Rotavirus enfeksiyonun mevsimsel dağılımı coğrafi farklılıklar göstermekle birlikte genellikle kış aylarında artış göstermektedir (1,8,13,26). Çalışmamızda çoğunlukla ilkbahar mevsiminde görülmüştür. Adenovirus enfeksiyonlarının yıl içinde dağılımı değişmekle birlikte yaz aylarında daha çok olduğunu gösteren çalışmalarla birlikte, mevsimsel değişiklik olmadığını belirten çalışmalar da mevcuttur (5,8). Çalışmamızda adenovirus vakaları en fazla kış mevsiminde görülmüştür. Norovirus vakalarının dağılımı ile ilgili olarak yaz veya kış aylarında artış bildirilmiştir (5,19,21). Ancak Bozkurt ve ark. nın (8) yaptığı çalışma ile uyumlu ola- 108

33 İstanbul Amerikan hastanesine başvuran gastroenteritli çocuklarda adenovirus, norovirus ve rotavirus sıklığı rak, norovirus enfeksiyonu geçiren hastalarımızın aynı mevsimsel dağılım içinde olduğunu görülmüştür. Erkeklerde adenovirusun, kızlarda rotavirusun daha sık bulunduğunu gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte, çoğunlukla viruslere bağlı olarak gelişen gastroenterit vakalarında cinsiyet farklılığı olmadığı bildirilmiştir (2,11,20). Çalışmamızda da cinsiyet farklılığı olmadığı gözlemlenmiştir (p>0.05). Literatüre bakıldığında, yurt dışında yapılan çalışmalarda da, rotavirus aşılamasıyla birlikte diare ve rotavirus spesifik hospitalizasyon yapılan vakalarda dramatik bir düşüş olduğu bildirilmektedir (23,27). Çalışmamızda gastroenterit etkenleri en sık olarak 2-4 yaş arasında görülmektedir. Adenovirus, norovirus ve rotavirus pozitifliği ile yaş grupları arasında istatistiksel olarak anlamlılık saptanmamıştır (p>0.05). Ülkemizde yapılan çalışmalarda da, Tekin ve ark. (20) ve İnan ve ark. (11) istatistiksel olarak anlamlı farklılık belirtmemiştir. Çalışmamızın bir takım kısıtlayıcı yönleri bulunmaktadır. Öncelikle çalışmamız retrospektif olup, ülke geneli değerlendirildiğinde rotavirus aşısı yaptırabilen, sosyoekonomik düzeyi yüksek, temizlik ve beslenme koşulları çok daha iyi olan az sayıda vaka ile yapılmıştır. O nedenle ulaşılan sonuçların ülke genelinde daha geniş sayıda vaka ile prospektif çalışmalarla desteklenmesi gerektiğini düşünmekteyiz. Sonuç olarak değişen mevsimler, sosyoekonomik koşullar ve etkili rotavirus aşılaması ile birlikte akut pediatrik gastroenterit vakalarında etiyolojide en sık etkenin rotavirustan norovirusa değiştiğini gözlemekteyiz. KAYNAKLAR 1. Akdoğan D, Çınar S, Şahin İ, Per H, Kılıç H. 0-5 yaş çocuk ishallerinde rotavirüs araştırılması, İnfek Derg 2001;15(1): Akıncı N, Erener Ercan T, Yalman N ve ark. Akut gastroenteritli çocuklarda Adenovirus ve Rotavirus, J Pediatr Inf 2007;1(2): Altay A, Bozdayı G, Meral M, et al. Investigation of norovirus infection incidence among 0-5 years old children with acute gastroenteritis admitted to two different hospitals in Ankara, Turkey, Mikrobiyol Bul 2013;47(1): Altindis M, Bányai K, Kalayci R et al. Frequency of norovirus in stool samples from hospitalized children due to the acute gastroenteritis in Anatolia, Turkey, , Scand J Infect Dis 2009;41(9): Biçer S, Tunca Şahin G, Koncay B ve ark. Çocuklarda adenovirus gastroenteritis olgularının sıklığı, Bakırköy Tıp Derg 2009;5(1): Borrows CL, Turner PC. Seasonal screening for viral gastroenteritis in young children and elderly hospitalized patients: is it worthwhile? J Hosp Infect 2014;87(2): Bozdayi G, Dogan B, Dalgic B et al. Diversity of human rotavirus G9 among children in Turkey, J Med Virol 2008;80(4): Bozkurt D, Selimoğlu MA, Otlu B, Sandıkkaya A. Eight different viral agents in childhood acute gastroenteritis, Turk J Pediatr 2015;57(1): Doğan N, Akgün Y. 0-6 yaş grubu gastroenterit olgularında rotavirus varlığı, İnfek Derg 1998;12(2): Granado-Villar D, Cunill-De Sautu B, Granados A. Acute gastroenteritis. Pediatr Rev 2012;33(11): İnan N, Kabakoğlu E, Demirel A, Mamçu D, Sönmez E, Arısoy A. Akut viral gastroenterit ön tanılı vakalarda rotavirus, adenovirus ve norovirus sıklığının araştırılması, ANKEM Derg 2014;28(1): Jin HI, Lee YM, Choi YJ, Jeong SJ. Recent viral pathogen in acute gastroenteritis: a retrospective study at a tertiary hospital for 1 year, Korean, J 109

34 S. M. Kayıran ve ark. Pediatr 2016;59(3): Karadag A, Acikgoz ZC, Avcı Z et al. Childhood diarrhoea in Ankara, Turkey: epidemiological and clinical features of rotavirus-positive versus rotavirus negative cases, Scand J Infect Dis 2005;37(4): Leshem E, Tate JE, Steiner CA, Curns AT, Lopman BA, Parashar UD. Acute gastroenteritis hospitalizations among US children following implementation of the rotavirus vaccine, JAMA 2015; 313(22): Nakanishi K, Tsugawa T, Honma S et al. Detection of enteric viruses in rectal swabs from children with acute gastroenteritis attending the pediatric outpatient clinics in Sapporo, Japan, J Clin Virol 2009;46(1): Olives JP, Mas E. Viral acute diarrhea: clinical and evolutive aspects, Arch Pediatr 2007;14(Suppl 3):S Ozdemir S, Delialioğlu N, Emekdaş G. Investigation of rotavirus, adenovirus and astrovirus frequencies in children with acute gastroenteritis and evaluation of epidemiological features, Mikrobiyol Bul 2010;44(4): Ozkul AA, Kocazeybek BS, Turan N et al. Frequency and phylogeny of norovirus in diarrheic children in Istanbul, Turkey, J Clin Virol 2011;51(2): Román E, Wilhelmi I, Colomina J et al. Acute viral gastroenteritis: proportion and clinical relevance of multiple infections in Spanish children, J Med Microbiol 2003;52(3): Tekin A. Mardin deki akut gastroenteritli çocuklarda rotavirüs ve enteric adenovirus sıklığı, Klinik ve Deneysel Araştırmalar Derg 2010;1(1): Topkaya AE, Aksungar B, Özakkaş F, Çapan N. Examination of rotavirus and enteric adenovirus in children with acute gastroenteritis, Türk Mikrobiyol Cem Derg 2006;36(3): Uyar Y, Carhan A, Ozkaya E, Ertek M. Evaluation of laboratory diagnosis of the first norovirus outbreak in Turkey in 2008, Mikrobiyol Bul 2008; 42(4): Wandera EA, Mohammad S, Bundi M et al. Impact of rotavirus vaccination on rotavirus and all-cause gastroenteritis in peri-urban Kenyan children, Vaccine 2017;35(38): Wiegering V, Kaiser J, Tappe D, Weissbrich B, Morbach H, Girschick HJ. Gastroenteritis in childhood: a retrospective study of 650 hospitalized pediatric patients, Int J Infect Dis 2011;15(6): e Wu TC, Liu HH, Chen YJ, Tang RB, Hwang BT, Yuan HC. Comparison of clinical features of childhood norovirus and rotavirus gastroenteritis in Taiwan, J Chin Med Assoc 2008;71(11): Zarakolu P, Levent B, Gözalan A. İshalli çocuklarda rotavirüs ve enteric adenovirus sıklığının araştırılması, Flora 1999;4(3): Zlamy M, Kofler S, Orth D et al. The impact of Rotavirus mass vaccination on hospitalization rates, nosocomial Rotavirus gastroenteritis and secondary blood stream infections. BMC Infect Dis 2013;13(1):

35 Olgu Sunumu ANKEM Derg 2017;31(3): doi: /ankem TÜBERKÜLOZİS KUTİS VERRÜKOZA OLGUSUNDA NADİR BİR ETKEN: MYCOBACTERIUM CAPRAE Meltem IŞIKGÖZ TAŞBAKAN 1, Alper UYSAL 2, Hüsnü PULLUKÇU 1, Cengiz ÇAVUŞOĞLU 3, Mehmet Sezai TAŞBAKAN 4, Tansu YAMAZHAN 1 1 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İZMİR 2 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İZMİR 3 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İZMİR 4 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İZMİR ÖZET Tüberküloz tüm dünyada önemli bir sağlık sorunudur. Tüberküloz, en sık akciğerleri etkilese de tüm doku ve organlarda infeksiyona neden olabilir. Bazı olgularda akciğer ve akciğer dışı tüberküloz bir arada bulunabilir. Akciğer dışı tüberkülozu, primer infeksiyon sırasında tüberküloz basilinin lenfohematojen yolla yayılması veya latent kalan ve diğer organlara yayılan, etkenin kişinin direncinin düşmesi veya duyarlılığının artması sonucu reaktive olması ile gelişebilir. Diabetes mellitus, malignite, alkolizm, bağ dokusu hastalığı, böbrek yetmezliği ve HIV infeksiyonu gibi altta yatan hastalıkları olan olgularda tüberküloza yatkınlık artmaktadır. Tüberkülozun nadir görülen bir formu olan deri tüberkülozu, primer ve sekonder olarak iki grupta sınıflandırılabilir. Primer infeksiyon, daha sık çocuk ve gençlerde görülürken sekonder infeksiyon reaktivasyon veya reinfeksiyon sonucu ortaya çıkabilir. Deri tüberkülozunda en sık görülen form lupus vulgaris olmakla birlikte skrofuloderma ve tüberkülozis kutis verrükoza (TKV) da görülebilir. Bu yazıda bir buçuk yıl sonra tanı alan ve etkenin M.caprae olduğu bir TKV olgusu sunulmuştur. Kırkdört yaşında obezite ve hipertansiyon dışında herhangi bir ek hastalığı olmayan erkek hastanın bir buçuk yıl önce sağ üst ekstremite birinci metakarpal kemik derisinde öncelikle papül benzeri lezyon yakınması başlamıştır. Anamnezinde çeşitli tedaviler almasına rağmen lezyonun genişleyerek yaklaşık 3 cm çapında verrüköz plak şeklini aldığı ve sol el ikinci parmak distal falanks düzeyinde benzer lezyon oluştuğu öğrenilmiştir. Şikayetleri devam eden hasta hastanemiz dermatoloji polikliniğine başvurmuş, lezyondan biyopsi alınmıştır. Biyopsi örneğinden patolojik ve mikobakteriyolojik inceleme yapılmıştır. Patoloji örneğinde granülom yapılar, Langhans tipi dev hücreleri ve belirgin lenfosit infiltrasyonu görülmüştür. Hastanın doku biyopsisinin auramine-rhodamine yöntemiyle yapılan mikroskopik incelemesinde aside dirençli basil (ARB) görülmemiş ve gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ile etkene ait genetik yapı saptanamamıştır. MGIT 960 kültür sisteminde (Becton Dickinson Microbiology System, Sparks, NV, ABD) üreyen M.tuberculosis kompleks, GenoType MTBC (Hain Lifescience GmbH) kiti ile Mycobacterium caprae olarak tanımlanmıştır. Hastaya dörtlü antitüberküloz tedavisi başlanmıştır. Tedavinin birinci ayında lezyonlarda belirgin gerileme görülmüştür. Mycobacterium caprae oldukça nadir görülen bir M.tuberculosis kompleks üyesidir. M.caprae insan ve hayvanlarda infeksiyon etkenidir. M.bovis e benzer. Deri tüberkülozu, akciğer dışı tüberkülozun nadir görülen formlarından olmakla birlikte uzun süre antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen deri lezyonu bulunan olgularda akla gelmesi açısından önemlidir. Bu olgu ulaşılabildiği kadarıyla ülkemizde deri tüberkülozuna neden olan ilk M.caprae olgusu olması açısından sunulmuştur. Anahtar sözcükler: Mycobacterium caprae, deri tüberkülozu, tüberküloz, Türkiye SUMMARY A Rare Agent in a Case of Tuberculosis Cutis Verrucosa: Mycobacterium caprae Tuberculosis is a major health problem allover the world. Tuberculosis may cause infection in all tissues and organs, although it most commonl y affects the lungs. In some cases, lung and non-pulmonary tuberculosis can coexist. Extrapulmonary tuberculosis can be caused by the spread of tuberculous bacilli through the lymphohematogenous pathway during primary infection or by latent reactivation of the agent, which spreads to other organs, resulting in decreased resistance or increased sensitivity of the individual. Tuberculosis susceptibility is increased in patients with underlying diseases such as diabetes mellitus, malignancy, alcoholism, connective tissue disease, renal failure and HIV infection. Skin tuberculosis, a rare form of tuberculosis, can be classified into two groups as primary and secondary. Primer infection can occur more frequently in children and adolescents, but may result in secondary reactivation of the infection or end of re-infection. The most common form of skin tuberculosis is lupus vulgaris, as well as scrofuloderma and tuberculosis cutis verrucosa (TCV). In this article, a case of TCV diagnosed after one and a half years caused by M.caprae is presented. Forty-four years old male patient without any comorbidities except obesity and hypertension had a complaint of papule-like lesion on the first metacarpal bone of the right upper limb one and a half years ago. Despite receiving various treatments in his anamnesis, the lesion enlarged to form a verrucous plaque about 3 cm in diameter and that a similar lesion arose on the distal phalanges of the left hand. The ongoing patient complaints were referred to our dermatology polyclinic. A biopsy from a lesion was obtained. Pathologic and mycobacteriological examination was performed on the biopsy specimen. Pathological examination revealed granulomatous structures, Langhans type giant cells and significant lymphocyte infiltration. The M.tuberculosis complex, which is grown in the MGIT 960 culture system (Becton Dickinson Microbiology System, Sparks, NV, USA) was identified as Mycobacterium caprae with GenoType MTBC (Hain Lifescience GmbH) kit. Quadruple antitubercu losis therapy was started. After first month of treatment, there was a marked decline in lesions. Mycobacterium caprae is a very rare member of the M.tuberculosis complex. M.caprae might be a cause of infection in humans and animals. It is similar to M.bovis. Although it is a rare form of extrapulmonary tuberculosis, skin tuberculosis should be remembered in cases unresponsive to long term antibiotic treatment. This case is presented as the first case of M.caprae causing skin tuberculosis in our country as far as we can reach. Keywords: Mycobacterium caprae, skin tuberculosis, tuberculosis, Turkey İletişim adresi: Meltem Işıkgöz Taşbakan. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İZMİR Tel: (0232) e-posta: tasbakan@yahoo.com Alındığı tarih: , Yayına kabul:

36 M. Işıkgöz Taşbakan ve ark. GİRİŞ Son yıllarda yapılan yeni nesil dizileme çalışmalarından elde edilen bilgiler Mycobacterium tuberculosis kompleks in Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.microti, M.africanum, M.pinnipedii, M.caprae, M.mungi, M.suricattae, M.orygis, dassie basili ve şempanze basili alt türlerinden oluştuğunu göstermektedir (4). Konak tropizmlerinde, fenotipik ve patojenik özelliklerinde büyük farklılıklar olmasına karşın alt türler arasında çok yüksek oranda genetik homojenlik bulunmaktadır. Genellikle insanlarda hastalık yapan M.tuberculosis in tersine daha geniş konak spektrumuna sahip olan M.bovis ve M.caprae insanlarda ve hayvanlarda tüberküloza yol açmaktadır. Evrimsel olarak daha eski oluşu, zoonotik tüberküloz etkeni olarak daha seyrek görülmesi ve genellikle Avrupa ülkeleri ile sınırlı olması M.caprae i epidemiyolojik ikizi M.bovis ten ayırır. M.caprae insan tüberkülozu olgularının çok az bir bölümünden sorumludur (5,8). İnsan tüberkülozu, sıklıkla M.tuberculosis in etken olduğu, akciğerleri ve akciğer dışı pek çok organ ve sistemi tutan bir infeksiyondur. En sık görülen akciğer dışı tüberküloz (ADTB) formları, plevra tüberkülozu ve lenf bezi tüberkülozudur. Deri tüberkülozu, oldukça nadir görülen bir ADTB formudur (9). Deri tüberkülozu, enflamatuvar papül, verrüköz plaklar, süpüratif nodüller ve kronik ülserler gibi farklı klinik şekillerde ortaya çıkabilir. Etkenin deriye girme şekli, konağın bağışıklık durumu ve M.tuberculosis e karşı duyarlılığın bulunup bulunmadığı gibi etmenler, tüberkülozun derideki morfolojik sunumunu etkiler. Olgumuzda öykü, lezyon yeri, görünümü ve hastanın mesleğinden dolayı tüberkülozis kutis verrükoza (TKV) ön planda düşünülmüştür. Hastanın kültüründe M.tuberculosis kompleks izolatı üremiştir. Tür düzeyinde yapılan identifikasyon işlemi sonucunda izolatın, M.caprea olduğu anlaşılmıştır. Bu olgu ulaşılabildiği kadarıyla ülkemizden M.caprea nın deri tüberkülozu nedeni olarak soyutlandığı ilk olgu olması nedeniyle sunulmuştur. OLGU Kırkdört yaşında obezite ve hipertansiyon dışında herhangi bir ek hastalığı olmayan erkek hasta, sağ el birinci parmak metakarpal kemik derisinde öncelikle papül benzeri lezyon yakınması ile başvurmuştur. Öyküsünde hastanın büyükbaş hayvan besiciliği ve kasaplık yaptığı, bu lezyonun birbuçuk sene önce başladığı öğrenilmiştir. Lezyonun daha sonra genişleyerek yaklaşık 3 cm çapında verrüköz plak şeklini aldığı ve sol el ikinci parmak distal falanks kemik derisinde de benzer lezyon oluştuğu saptanmıştır. Hasta bu şikayeti ile pek çok merkeze başvurduğunu, kendisine oral antibiyotik tedavileri verildiğini, ama tedavilerin başarılı olamadığını ifade etmiştir. Hasta, şikayetinin geçmemesi üzerine hastanemiz dermatoloji polikliniğine başvurmuştur. Hastanın yapılan fizik muayenesinde obezite, sağ el 1. parmak proksimal kısmın derisini kaplayan yaklaşık 3-4 cm çapında, pembe renkli plak şeklinde lezyon ve sol el ikinci parmak distal falanks dorsal ve palmar yüzü kaplayan pembe açık renkli lezyonlar dışında patoloji saptanmamıştır (Resim 1). Lezyon, verrüköz plak olarak tanımlanmış ve doku biyopsisi yapılmıştır. Doku biyopsisinin histopatolojik inceleme sonucu; yüzeyel ve derin dermada epiteloid histiositlerin oluşturduğu granülom yapıla- 112

37 Tüberkülozis kutis verrükoza olgusunda nadir bir etken: Mycobacterium caprae Resim 1. Sağ el 1. parmakta lezyon. rı, Langhans tipi dev hücreleri yanı sıra belirgin lenfosit infiltrasyonu olarak sonuçlanmıştır. Hastanın doku biyopsisinin mikroskopik incelemesinde aside dirençli basil (ARB) görülmemiş ve gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) (GeneXpert MTB/RIF; Cepheid, ABD) testinde M.tuberculosis komplekse ait genetik materyal saptanmamıştır. Ancak hastanın doku biyopsi kültüründe, Löwenstein-Jensen katı besiyerinde üreme görülmezken, MGIT 960 (Becton Dickinson Microbiology System, Sparks, NV, ABD) otomatize sıvı kültür sisteminde 14. günde M.tuberculosis kompleks üremiştir. Sıvı kültürde üreyen M.tuberculosis kompleks izolatı, GenoType MTBC Kiti (Hain Lifescience GmbH, Nehren, Almanya) ile M.caprae olarak tanımlanmıştır (Şekil). Yapılan antitüberküloz duyarlılık testinde izolat, rifampisin, izoniazid, etambutol ve streptomisine duyarlı bulunmuştur. Hastanın hemogram ve rutin biyokimyasal Şekil. Genotype MTBC testinde M.caprae için tanı koydurucu, 5, 7, 10 ve 12 numaralı problarda hibridizasyon bantları. testleri normal değerlerde ve anti-hiv testi negatif olup Quantiferon testi pozitif olarak saptanmıştır. Hastanın sol omuzunda bir adet BCG skarı mevcuttur. Hastanın öyküsünde veya ailesinde tüberküloz hastalığı ayrıntılı sorgulandığında tüberküloz geçirmediği ve temas olmadığı öğrenilmiştir. Hastaya deri tüberkülozu tanısı ile ilk iki ay için dörtlü (izoniazid 1x300 mg, rifampisin 1x600 mg, pirazinamid 1x2000 mg ve etambutol 1x1500 mg) antitüberküloz tedavisi başlanmıştır. Cerrahi tedavi veya elektrokoter tedavisi uygulanmamıştır. Karın ultrasonografisinde Grade 2 hepatosteatoz saptanan hastanın posteroanterior akciğer radyografisinde kardiyotorasik oranın artması dışında herhangi patoloji görülmemiştir. Hastanın tedavisinin 4. gününde ürik asit seviyesi, 12.5 mg/dl ( mg/dl) olarak sonuçlanmıştır. Ürik asit yüksekliğinin pirazinamid ile ilişkili olduğu düşünülmüş ve pirazinamid tedavisi kesilmiş ve allopürinol 113

38 M. Işıkgöz Taşbakan ve ark. tablet (300 mg/gün) başlanmıştır. Takibinde ürik asit seviyesi normal sınırlara gerilemiştir. İzoniazid, rifampisin ve etambutol ile tedavisine devam edilen hastada başka yan etki gözlenmemiştir. Tedavinin birinci ayında lezyonları gerileyen hastanın, üçüncü ayında ikili tedaviye geçilmiştir. Hasta altıncı ayında lezyonları tamamen gerilemiş şekilde tedaviye devam etmektedir. TARTIŞMA Deri tüberkülozu, tüm tüberküloz olguların % 1-2 sini oluşturur (3). Deri tutulumu en sık lupus vulgaris ve skrofuloderma kliniğiyle ortaya çıkmaktadır. TKV, önceden tüberküloz basiliyle teması olup ona karşı yüksek derecede bağışıklığı olan kişilerde ekzojen reinfeksiyona bağlı olarak ortaya çıkan verrüköz görünümlü bir deri tüberkülozudur. Basil genellikle deriye küçük yaralar veya sıyrıklardan ekzojen yolla girerek infeksiyonu başlatır (6). Özellikle sağlıkla ilgili veteriner, çiftçi, kasap gibi tüberkülozlu hayvanlardan bulaş olasılığının yüksek olduğu mesleklerde görülmektedir. Olgumuzun mesleği büyükbaş hayvancılık ve kasaplıktır. Genellikle, TKV tek lezyonla seyreder. En sık eller ve alt ekstremite gibi travmaya açık yerlerde görülür. Seyri değişken olan bu hastalıkta lezyon yıllarca devam edebilir veya atrofik skarlar bırakarak iyileşebilir. Çiftçiler ve sığır işçilerinde görülen deri tutulumunda genellikle M.bovis etken olmakla birlikte diğer etkenlerde nadiren görülebilir (2). M.tuberculosis komplekste bulunan M.caprae nadiren karşımıza çıkmaktadır. M.bovis ile benzerlik gösteren bu etken, özellikle Avrupa da görülmektedir (8). Ülkemizde yapılan bir çalışmada 188 mikobakteri örneğinin üçünde M.caprae saptanmıştır. Bu hastaların biri periton, biri üriner sistem biride tüberküloz lenfadenit tanısı almıştır (1). TKV de bölgesel lenf bezleri, bazı olgularda büyüyebildiği gibi olgumuzda olduğu gibi genellikle büyümez (7). Bir buçuk yıldır tanı alamayan bu olguda kesin tanı patolojik ve mikobakteriyolojik testler ile konulmuştur. Tanıda, öykü ve lezyon lokalizasyonu dikkat çekmektedir. Ayrıca histopatolojisinde granülom görülmesi, önemli olmakla birlikte kesin tanı için mikobakteriyolojik incelemeler mutlaka yapılmalıdır. Örneklerin direkt mikroskobik incelemesi ve moleküler test sonuçları negatif olsada kültürde etkenin üremesi altın standarttır. Dokuz sene sonra TKV tanısı alan bir olguda, tekrarlayan biyopsilerin ve tedaviden tanıya gidilmesinin kültürde zor üreyen bu infeksiyonda tanı için alternatifler olacağı bildirilmiştir. Özellikle PZR testinin deri tüberkülozunun pausibasiller formlarında negatif olabileceği, ancak bu durumun tanıdan uzaklaştırmaması gerektiği önerilmektedir (6). Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikobakteriyoloji Laboratuvarı na gelen örneklerde i) 2 yaş altındaki tüberküloz adenit veya yaygın tüberküloz tablosu olan olgulardaki Mycobacterium üremelerinden (BCG bovis için) ve ii) yetişkin gastrointestinal sistem tüberkülozu olan olgulardan (M.bovis veya M.caprae için) üretilen M.tuberculosis kompleks suşları klinisyene danışılmadan, iii) klinisyen tarafından zoonotik tüberküloz olabileceği düşünülen tüm olgulardan üretilen M.tuberculosis suşlarında ise klinisyen tarafından istenirse M.tuberculosis kompleks alt türlerini tanımlamak için MTBC Hain kiti kullanılmaktadır. Bu olguda klinisyen zoonotik tüberküloz düşündüğü için üremenin ardından zaman kaybı olmadan 114

39 Tüberkülozis kutis verrükoza olgusunda nadir bir etken: Mycobacterium caprae etken M.caprae olarak tanımlanmıştır. Akciğer dışı tüberkülozun nadir görülen formlarından biri olmakla birlikte deri tüberkülozu, uzun süre antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen olgularda akla gelmesi açısından önemlidir. Bu olgu ulaşılabildiği kadarıyla ülkemizde deri tüberkülozuna neden olan ilk M.caprae olgusu olması açısından sunulmuştur. KAYNAKLAR 1. Bayraktar B, Bulut E, Bariş AB et al. Species distribution of the Mycobacterium tuberculosis complex in clinical isolates from 2007 to 2010 in Turkey: a prospective study, J Clin Microbiol 2011;49(11): Bravo FG, Gotuzzo E. Cutaneous tuberculosis, Clin Dermatol 2007;25(2): Caminero J. Guia de la tuberculosis para medicose specialistas. Paris 7 International Union against Tuberculosis and Respiratory Diseasess, 35-7, (2003). 4. Coscolla M, Lewin A, Metzger S et al. Novel Mycobacterium tuberculosis complex isolate from a wildchimpanzee, Emerg Infect Dis 2013;19(6): de la Rua-Domenech R. Human Mycobacterium bovis infection in the United Kingdom: incidence, risks, control measures and review of the zoonotica spects of bovine tuberculosis, Tuberculosis 2006;86(2): Saleky S, Saraçoğlu ZN, Bulur I, Çiftçi E. Tek ayakta çoklu tüberkülozis verrukoza kutis lezyonu: olgu sunumu, Turk J Dermatol 2015;9(3): Sehgal VN, Srivastava G, Khurana VK, Sharma VK, Bhalla P, Beohar PC. An appraisal of epidemiologic, clinical, bacteriologic, histopathologic, ancbgvcxzd immunologic parameters in cutaneous tuberculosis, Int J Dermatol 1987;26(8): Prodinger WM, Indra A, Koksalan OK, Kilicaslan Z, Richter E. Mycobacterium caprae infection in humans, Expert Rev Anti Infect Ther 2014;12(12): Taşbakan MS, Pullukçu H, Sipahi OR ve ark. Türkiye de yılları arasında yayınlanan 694 tüberküloz lenfadenit olgusunun havuz analiz yöntemi ile değerlendirilmesi. Mikrobiyol Bul 2010;44(3):

40 ANKEM Derg 2017;31(3): doi: /ankem Derleme ANTİBİYOTİK ARAYIŞINDA FOTOANTİMİKROBİYALLER VE FOTODİNAMİK ANTİMİKROBİYAL TEDAVİ Gülay BÖREKÇİ 1, Elif A. ERDOĞAN ELİUZ 2 1 Mersin Üniversitesi, Sağlık Yüksekokulu, MERSİN 2 Mersin Üniversitesi, Teknik Bilimler Meslek Yüksekokulu, MERSİN ÖZET Enfeksiyon hastalıkları, insanlardaki ölüm nedenleri arasında hala ilk sıralarda yer almaktadır. Enfeksiyon hastalıklarında kullanılan antibiyotiklere karşı son yıllarda hızla gelişen direnç bu hastalıkların tedavisini güçleştirmektedir. Bu dirence rağmen yeni antibiyotiklerin keşfi ve geliştirilmesi aynı hızla devam edememektedir. Bu nedenle antibiyotiklere direnç kazanan mikroorganizmalara karşı antimikrobiyal stratejiler geliştirmek zorunlu hale gelmiştir. Fotodinamik antimikrobiyal tedavi bakteriler, virüsler, mantarlar ve parazitlerin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde uygulanan non-invazif bir yaklaşım olup, mikroorganizmada hücre içi organelleri ve biyomolekülleri fotohasar yoluyla etkileyerek sitotoksik etki meydana getirmektedir. Bu yöntemde fotosensitizer bir bileşiğin uygun dalga boyundaki bir ışıkla uyarılması sonucu oksidatif hasar oluşturularak (reaktif oksijen türleri (ROS) ve tekil (singlet) oksijen gibi) mikroorganizma hücrelerinin öldürülmesi hedeflenmektedir. Bu yaklaşım geleneksel direnç mekanizmalarını ortadan kaldırarak, direnç gelişmesini engellemektedir. Son yıllarda antibiyotik direnç sorununa farklı bir çözüm olarak gösterilerin fotodinamik antimikrobiyal tedaviye olan ilgi artmış ve enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilecek yeni ilaç arayışları hız kazanmıştır. Anahtar sözcükler: antibiyotik direnci, fotoantimikrobiyal ajanlar, fotodinamik antimikrobiyal tedavi, fototoksisite SUMMARY Photoantimicrobials and Photodynamic Antimicrobial Therapy in Search of Antibiotics Infectious diseases are still among the leading causes of death in humans. Recently, growing resistance against antibiotics used in infectious diseases complicated the treatment of these diseases. Despite this resistance, the discovery and development of new antibiotics could not continue simultaneously. Therefore, the development of antimicrobial strategies has become necessary against microorganisms which gained resistance to antibiotics. Photodynamic antimicrobial therapy is a non-invasive approach for treatment of infections caused by bacteria, viruses, fungi and parasites. It causes cytotoxic effect by photodamage of intracellular organelles and biomolecules in microorganism. This method aims to kill microorganism cells by creating oxidative damage (such as reactive oxygen species (ROS) and singlet oxygen) as a result of inducting a photosensitizer compound with a light of appropriate wavelength. This approach prevents resistance development by abolishing traditional resistance mechanisms. In recent years, as a different solution to the problem of antibiotic resistance, the interest in photodynamic antimicrobial treatment has increased and the search for new drugs that can be used in the treatment of infections has accelerated. Keywords: antibiotic resistance, photoantimicrobial agents, photodynamic antimicrobial therapy, phototoxicity GİRİŞ Enfeksiyon hastalıkları tüm dünyada hala ölümlerin önemli nedenleri arasında yer almaktadır (49). Enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılan antimikrobiyal ilaçlara karşı son yıllarda hızla gelişen direnç bu hastalıkların tedavisinde başarı- İletişim adresi: Gülay Börekçi. Mersin Üniversitesi, Sağlık Yüksekokulu, MERSİN Tel: (0324) /4223; GSM: (0532) e-posta: gulay_borekci@yahoo.com Alındığı tarih: , Yayına kabul:

41 Antibiyotik arayışında fotoantimikrobiyaller ve fotodinamik antimikrobiyal tedavi sızlıklara neden olmaktadır (17). Antibiyotikleri gereksiz yere kullanma, yan etkilerinde ve tedavi maliyetlerindeki artış, giderek artan direnç sorunu, yeni molekül bulmada sıkıntılar ve araştırma kaynaklarının azlığı antimikrobiyal ilaçlarla tedavide son yıllarda giderek artan sorunlar olarak bildirilmektedir. Antibiyotik direncinin en önemli nedeni antibiyotik tüketiminin artmasıdır. Günümüzde direnç sorunu antibakteriyellerin aşırı ve uygunsuz kullanımıyla hız kazanmış ve toplum sağlığı, hayvansal üretim ve çevre sağlığı için küresel bir tehdit haline gelmiştir (45). Her yıl tüm dünyada antibiyotik direncine bağlı 700,000 ölüm meydana geldiği tahmin edilmektedir (17) ve 2010 yılları arasında yapılan araştırmada, antibiyotik tüketiminin eski yıllara göre % 36 arttığı ve bu artışın % 76 sının Güney Afrika, Brezilya, Rusya, Hindistan ve Çin de olduğu belirtilmiştir. Kullanım oranları yine bu yıllar arasında en fazla artış gösteren antibiyotikler ise karbapenemler ve polimiksinler (sırasıyla % 45 ve % 13) olmuştur. Bununla birlikte piyasaya sürülen antibiyotikler, enfeksiyon hastalıkları ile mücadelede tedavi hızına yetişmekte yetersiz kalmaktadır. Üretilen antibiyotiklere karşı mikroorganizmaların hızla direnç kazanması ve enfeksiyon hastalıklarına bağlı mortalitedeki artış yeni antimikrobiyal ajanların araştırılmasına neden olmaktadır (45,47). Günümüzde kullanılan antibiyotiklerin çoğunun etki mekanizması mikroorganizmaların belirli bölgelerini (hücre duvarı, proteinler, nükleik asitler gibi) hedef alarak hasara uğratmak şeklindedir ve yeni kullanıma giren antibiyotiklerin etki mekanizmalarının çoğu da kullanılan bu antibiyotiklerden farklılık göstermemektedir (51). Bununla birlikte bakteriler kullanılan bu yeni antibiyotiklere karşı, antibiyotiğin hedef teşkil ettiği yapılarda değişiklik yaparak bir süre sonra direnç kazanmaktadır. Mikroorganizmaların antibiyotiklerle tedavisi sonrasında da hücrelerin parçalanması ile ortaya çıkan lipopolisakkaridler, proinflamatuvar sitokinlerin salınmasına neden olarak doku hasarına neden olmakta ve bu antibiyotiklerin kullanımını sınırlamaktadır (27). Ayrıca metisiline dirençli Staphylococus aureus (MRSA), vankomisine dirençli enterokoklar (VRE), genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL) oluşturan Escherichia coli ve Klebsiella spp. ile çoklu ilaç direnci gösteren Acinetobacter spp. ve Pseudomonas aeruginosa suşlarının neden olduğu enfeksiyonların tedavisi zor olduğundan; bu bakteriler yeni antimikrobiyal ajanların en önemli hedefleri arasında yer almaktadır (2,40,42). Fotodinamik antimikrobiyal tedavi (FDAT) son yıllarda bakteriler, virüsler ve mantarlar tarafından meydana gelen enfeksiyonların tedavisinde uygulanan noninvazif bir yaklaşım olup, antibiyotiklerin kullanımına alternatif olabilecek yeni yaklaşımlar sunmaktadır. Fotodinamik antimikrobiyal tedavi yönteminde, uygun dalga boyu ve dozda fotosensitizer (FS) olarak isimlendirilen bir ajan kullanarak, ölümcül hücre hasarı oluşturulmaktadır. Kullanılan FS ajan, ışık ile uyarılarak hücrede reaktif oksijen türlerinin (ROS: reactive oxygen species) miktarını arttırmaktadır. Böylece, oluşan oksidatif reaksiyonlar sonucu, mikroorganizmada geri dönüşümsüz olarak ölümcül hasar meydana gelmektedir (1,46,47,53). Günümüzde esas olarak kanser (özellikle baş boyun kanserleri) tedavisinde kullanılan fotodinamik tedavi (FDT); dermatoloji, oftalmoloji, gastroenteroloji, kardiyoloji 117

42 G. Börekçi ve ark. gibi alanlarda da kullanılmaktadır. Ayrıca antimikrobiyal etkileri nedeniyle FDAT sinüzit, keratit, otitis media, nekrotizan fasiit, intraabdominal apse, yanık/yara/deri enfeksiyonları, sistit, gastrik Helicobacter pylori enfeksiyonları, lokalize tüberküloz, fungal enfeksiyonlar ile ağız ve diş enfeksiyonları gibi çeşitli enfeksiyon hastalıklarınının tedavisinde başarılı bir şekilde uygulanmaktadır. Günümüzde, daha çok topikal ve lokal etki için kullanılan FDAT nin antibiyotiklere göre pek çok avantajı bulunmaktadır. Bu tedavi yönteminin en önemli avantajları geniş etki spektrumu göstermesi, biyofilmdeki patojenleri eradike etmesi, mikroorganizmaların direnç oluşturmaması, proinflamatuvar sitokinlerin salgılanmasına neden olmaması, memeli dokusuna zararsız olması, uygulanmasının pratik ve maliyetinin ucuz olmasıdır (31,41,47). Kısa tarihçesi Gün ışığı ile hastalıkların tedavisi, Eski Yunan, Mısır, Roma ve Uzak Doğu medeniyetlerinde yüzyıllar önce kullanılmaya başlanmıştır. Hatta Yunan toplumlarında helioterapi adıyla bilinen bir tedavi yöntemi olmuştur. FDAT nin modern çağdaki kullanımı ilk defa Danimarkalı hekim Niels Finsen tarafından rapor edilmiştir. Bu tedavi yöntemini lupus vulgaris olarak bilinen tüberküloz deri hastalığının tedavisinde başarılı bir şekilde uygulayan Niels Finsen, bu çalışmasıyla Nobel ödülü almıştır yılında Von Tappenier ve çalışma ekibi, ışıkla aktive olan bir ajan kullanarak hastalıklı hücreleri yok etmeyi başarmışlar ve uyguladıkları bu yönteme Fotodinamik Tedavi ismini vermişlerdir. Bu yüzyılın sonunda Oscar Raab isimli Alman tıp öğrencisinin akridin boyası ve ışığın Paramecium cinsi protozoonlar üzerinde öldürücü etkisinin olduğunu tesadüfen gözlemlemesiyle FDAT üzerine ilgi artmıştır (1). Daha sonraki yıllarda, FDT özellikle kanser tedavileri ve dermatolojik çalışmaların ilgi odağı olmuştur. Penisilinin 1928 de Alexander Fleming tarafından keşfiyle FDAT eski önemini kaybetmiştir. Ancak, lokalize enfeksiyonlarda sistemik bir tedavinin gerekli olmaması ve antibiyotiklere karşı mikroorganizmaların geliştirmiş olduğu direnç sorunu FDAT yi yeniden gündeme getirmiştir (30,46,47). Daha sonraki yıllarda FDAT ile ilgili çalışmalar hız kazanmış ve fotofrin (porfimer sodyum) 1993 te Kanada da, 1995 yılında ise diğer ülkeler de dahil olmak üzere Amerika da kullanıma girmiş ve Amerika da Food and Drug Administration dan (FDA) klinik kullanım izni almıştır (1,3). Fotofrinin klinik kullanıma girmesiyle birlikte özellikle son 20 yılda enfeksiyon hastalıklarıyla mücadelede alternatif bir yaklaşım olarak FDAT ile ilgili çalışmaların sayısında artış olmuştur (3,30,38,53). Fotodinamik Antimikrobiyal Tedavinin Etki mekanizması Fotosensitizasyon olarak da isimlendirilen yöntem, FS nin ışık ile aktivasyonu sonucu oluşan reaktif oksijen radikallerinin, hücre yapı ve fonksiyonunu geri dönüşümsüz olarak bozması olarak tanımlanmaktadır. FDAT üç bileşenden oluşmaktadır. Bunlar FS, ışık kaynağı ve oksijendir. Fotodinamik terapide, ışık kaynağı ve dalga boyu ile uyumlu bir FS kullanılması önem taşımaktadır. FDAT nin üç komponentinden biri olan FS, ışığı absorbe ederek hücre için toksik etki oluşturur. FS olarak kullanılabilen, çeşitli doğal ve sentetik maddelerden oluşan çok sayıda fotoaktif bileşik bilinmektedir (26,36). Fotodinamik terapide kullanılacak ideal bir FS nin ise, hedef yapı- 118

43 Antibiyotik arayışında fotoantimikrobiyaller ve fotodinamik antimikrobiyal tedavi ya özgün, hızlı atılım gösteren, saf kimyasal yapıda, spesifik etkinliğe sahip, yüksek fotokimyasal reaktivite ve yüksek kuantum veriminde olan, uzun ömürlü tekil seviyeye, güçlü ışık absorblama kapasitesine ve yüksek absorbsiyon katsayısına sahip olma gibi özellikleri bulunmalıdır (7,27,47). FS ajan olarak kullanılabilecek yüzlerce bileşen keşfedilmiştir. Bunlardan yaygın olarak kullanılanlar akridin boyaları, riboflavin, proflavin, metilen mavisi, toluidin mavisi O (TBO), floresan, eritrozin, porfirin, klorofil, filoeritrin, ftalosiyaninler ve türevleridir (16,42, 47,48). Tüm FS ajanlar temelde aynı mekanizmaya sahiptirler. Öncelikle ışık ile aktive olurlar ve enerjilerini hücrede sitotoksik reaktif oksijen türlerinin oluşmasına neden olacak şekilde aktarırlar. Belirli bir dalga boyunda, FS nin en çok emilme gösterdiği noktada en etkili reaksiyon oluşur. Bu nedenle, kullanılan FS nin absorbans spektrum değeri çok önemlidir. Belirli dalga boyunda ve dozda verilen ışık, FS tarafından absorblanmaktadır. Işık ile aktive edilen FS, enerjisini oksijene veya aracı bir moleküle transfer eder. Elektron akışı sonucunda iki tip reaksiyon meydana gelmektedir (Şekil). Tip I reaksiyonda, ışık tarafından yüksek üçlü enerji durumuna uyarılan FS, bir substrat ile reaksiyona girerek serbest radikallerin oluşmasına neden olurken, Tip II reaksiyonda ışık ile uyarılmış FS, enerjisini moleküler oksijene transfer ederek yüksek derecede reaktif olan tekil oksijen oluşmaktadır. Oluşan bu tekil oksijen, aldığı enerjiyi ya transfer eder ya da karbonkarbon çift bağlı substratlara bağlanarak kovalent tepkimelere girer. Ayrıca, doymamış yağ asitleri ile direkt reaksiyona girerek peroksit radikalini oluşturur. Oluşan bu serbest radikaller ve diğer reaktif oksijen türleri hücresel hasara, sitoplazmik membranın lizisine ve protein inaktivasyonuna neden olarak geri dönüşümsüz olarak hücre ölümüne yol açmaktadır. Fotooksidasyon sonucu hücrelerde en fazla zarar gören biyolojik yapılar, histidin, metiyonin, triptofan, tirozin ve sistein içeren proteinler, guanin içeren nükleik asitler ve de lipidlerdir (18,36,47). Fotodinamik Antimikrobiyal Tedavinin Kullanım Alanları Deri hastalıklarında, diş tedavilerinde ve tümörlü hücrelerin inhibisyonunda FDT yaygın olarak kullanılmaktadır. Fotofrin, aminolevulinik asit (ALA), verteporfirin, meso-tetra-hidroksifenil-klorin, çinko ftalosiyanin, silikon naftalosiyanin, N-propil FS Uyarılmış FS tekil durum Relaksasyon Tip 2 Enerji Mikroorganizmalar (Bakteriler, mantarlar, virüsler, parazitler) Işık Floresans FS üçlü durum FS Tip 1 ROS Oksidatif hasar Hücre ölümü FS Fosforesans Tümör hücreleri Floresans FS zemin tekil durum Şekil. Fotodinamik tedavinin şematik gösterimi: Jablonski diyagramı (10 ve 52 nolu kaynaklardan alınarak düzenlenmiştir). 119

44 G. Börekçi ve ark. porfisin gibi daha yüzlerce ışıkla aktive olabilen ve hücrede reaktif oksijen üretebilecek bileşik mevcuttur. Bu bileşiklerin birçoğu başta kanser olmak üzere, tümör vakalarında, ağız, diş ve deri hastalıklarında kullanılmaktadır (27,35,42,48). Diş tedavilerinde, ağız içi mikroorganizmaların kontrolünün sağlanmasında antibiyotik kullanımı son derece yaygındır. Ancak; MRSA, VRE, flukonazol dirençli Candida albicans ve Herpes simpleks virüs (HSV) kaynaklı oral hastalıkların tedavisinde direnç sorununa karşı fotodinamik tedavi bir alternatif olmuştur (14,21,24). FS olarak kullanılan metilen mavisi, TBO ve tetrasiklin bileşikleri periodontal enfeksiyonlara neden olan mikroorganizmaların (H.pylori, C.albicans, Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens, Fusarium spp. ve influenza virüsü vb.) inaktivasyonunda etkili bulunmuştur (38). Polietilenimin ve Chlorin(e6) kaynaklı FS kullanarak, Proteus mirabilis ve P.aeruginosa gibi mikroorganizmalarının biyofilm yapıları bozulmuş ve endodontik tedavide başarılı sonuçlar alınmıştır (19). Bakterilerden Propionibacterium acnes (22) ; Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola ve Tannerella forsythia nın (9) yanı sıra bir fungus olan Paracoccidioides spp. (4) ve S.aureus (40) ile Enterococcus faecalis in (2) oluşturduğu biyofilmleri inaktive eden boya türevli FS ajanlar ile ilgili çalışmalar bulunmaktadır. Ayrıca yoğun bakım ünitelerindeki hastalarda nozokomiyal pnömoni riskini azaltmak ve önlemek için oral kolonizasyonuna karşı yeni önleme stratejileri arasında FDAT gösterilmektedir (23). Fotodinamik antimikrobiyal tedavi genellikle lokal enfeksiyonların tedavisinde kullanılmakla birlikte, endoskopi ve fiberoptik aletlerin kullanılmasıyla diğer vücut bölgelerine ait enfeksiyonların da (kulak, burun, boğaz, gastrointestinal sistem, üriner sistem, akciğerler ve bağırsaklar vb.) ışık ve fotoantimikrobiyal ajan kullanılmasıyla tedavi edilebileceği belirtilmektedir. FDAT nin derin enfeksiyonlarda da transkutanöz iğne ile hem fotoantimikrobiyal ajan hem de fiber ile ışık verilerek uygulanabileceğinden bahsedilmektedir (47). Fotodinamik antimikrobiyal tedavinin Gram pozitif ve Gram negatif bakteriler, mantarlar, zarflı ve zarfsız virüsler, protozoonlar gibi mikroorganizmalara karşı oldukça geniş spektrumlu kullanımı bulunmaktadır (8,33,36,47). Tıbbi FS amaçla kullanılan porfirin, TBO, metilen mavisi, poli-l-lizin ve ftalosiyanin gibi bileşikler yeterli dozda verildiğinde, gün ışığı kaynağı ile mikroorganizmaları etkin bir biçimde öldürmektedir (Şekil). Fotodinamik antimikrobiyal etki gösteren bileşiklerin mikroorganizmalar üzerindeki öldürücü etkisinin gösterilmesiyle bu alana katkı sağlayabilecek moleküllerin araştırılması giderek daha fazla önem kazanmaya başlamıştır (3,12,18,42). FDAT ile hastalıkların klinik tedavilerinde, dokuya özgü FS, doğru ışık kaynağı ve doğru prosedür ile çalışmak çok önemlidir. Fotoantimikrobiyallerin aktivasyonu oldukça basittir, düşük güçlü lazerler, LED veya konvansiyonel (halojen) lambalar kullanılarak aktif edilebilirler (47). Son yıllarda lazer veya LED ışıklar daha çok tercih edilmektedir. Lazerlerin pahalı olması nedeniyle, daha az pahalı olan ve kolayca taşınabilen ve daha kullanılışlı LED (light emitting diode) tercih edilmektedir. Fotoaktivasyonda kullanılan ışık kaynağı seçilirken, FS nin özellikleri (hangi dalga boyunda aktif olduğu) ve dokuya zarar vermemesi gibi faktörlere dikkat edilmesi gerekmektedir (3,27). FDAT ile hastalık kaynağını yok ederken, 120

45 Antibiyotik arayışında fotoantimikrobiyaller ve fotodinamik antimikrobiyal tedavi doğru fototerapi uygulayarak konak dokuda da en az yan etki oluşmalı ya da hiç oluşmamalıdır. Fototerapik yöntemlerin öneminin arttığı bu dönemde, her bir hastalık için uygun FS ajan ve doğru protokollerin ortaya çıkarılması için daha çok biyoteknolojik araştırmalara ihtiyaç vardır (12,15). Fotoantimikrobiyallerin Mikroorganizmalara Etkisi Son yıllardaki mikrobiyolojik araştırmalar, FS moleküllerin, kimyasal yapılarından çok elektriksel yüklerinin etkinliğini ortaya koymuştur. Bu nedenle, mikroorganizmaların hücre dışı yapılarındaki farklılıklar seçilen FS i spesifik kılmaktadır (18,30,34). Gram negatif ve Gram pozitif bakterilerin hücre duvarı yapısındaki farklılıklar, bu organizmaların farklı elektriksel yükteki FS ile farklı etkileşimlerin oluşmasına neden olmaktadır (18,48). Anyonik ve nötral FS Gram pozitif bakterilere etkili bir şekilde bağlanıp, görünür ışıkta bakterileri inhibe ederken, Gram negatiflerin aynı dozda ve ışıkta inhibisyona uğramadıkları gözlenmiştir. Katyonik FS lerin Gram pozitif bakterileri inhibe etmesi hücre duvar yapısındaki lipoteikoik ve kalın peptidoglikan yapıdan kaynaklanmaktadır. Gram negatif türlerin, hücre duvarlarının güçlü negatif yüke sahip olmaları onları nötral ve anyonik bileşiklere karşı bakteri hücre duvarını geçirimsiz yapmaktadır. Bu nedenle katyonik FS ler Gram negatif hücre duvarına kolaylıkla bağlanabilmektedir. Son yıllarda, polimiksin, EDTA gibi membran geçirgenliğini arttıran anyonik maddelerle birlikte kullanılan FS sayesinde fotoantimikrobiyallerin Gram negatif bakteriler üzerine etkinliğide artmıştır (34,36,37). Escherichia coli nin, porfirin FS ile inhibisyonunun gerçekleşmesinin, EDTA, polikatyonik ajan polimiksin nonapeptid (PMNP) ile bakteri membran yapısının tahribatından sonra mümkün olduğu belirlenmiştir (34). Ayrıca, katyonik yüklü porfirin ve suda çözünebilir katyonik Zn-ftalosiyaninlerin Gram negatif bakterilerin membran yapısını bozmadan etkili olduğu gösterilmiştir (42). Fotodinamik etki bakterilerin canlılığına olduğu kadar lipopolisakkarit ve proteolitik enzimler gibi virülans faktörlerine de etki göstermektedir (47). Bilindiği üzere, mikroorganizmalar canlı veya cansız yüzeylerde mikrobiyal topluluklar halinde yaşama eğilimindedirler. Bunlardan birçoğu, kendileri tarafından sentezlenen ve çevrelerinde ekstrasellüer polimer yapıda bir tabaka oluşturmaktadırlar. Biyofilm adı verilen bu yapı, mikroorganizmaların yaşamlarını sürdürmeleri ve çevresel streslere karşı direnç göstermelerinde hayati öneme sahiptir. Tüm bakteriyel patojenler tarafından oluşan biyofilmler sadece deri ve iç organlarda değil aynı zamanda kateterler gibi hastalarla direkt temasta olan tıbbi aletlerin yüzeyinde de oluşmaktadır. Biyofimlerle ilgili en önemli sorun biyofilm ilişkili organizmaların antimikrobiyallere karşı gittikçe artan direnç sorunudur (13). Bu matriks içerisindeki bakteriler, antimikrobiyal ajanlara karşı diğer mikroorganizmalara göre daha fazla bir dirence sahiptirler. Bu nedenle, antibiyotik ile mikroorganizmaların inhibisyonu daha zor hale gelmektedir. Ancak yapılan çalışmalarda, ışık aktivasyonu ile oluşan reaktif oksijen moleküllerinin direkt olarak biyofilme etki gösterdiği belirlenmiştir. Bu durum, gastrointestinal sistem, vajina, veya ağız enfeksiyonlarına neden olan, özellikle kanser tedavilerini zorlaştıran, E.faecalis, Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis, S. aureus, E.coli, C.albicans, P.gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella intermedia 121

46 G. Börekçi ve ark. inhibisyonları için umut ışığı olmaktadır (5,11). Çoklu ilaç direnci gösteren mikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisi önemli sorunlardan biri olup, bu sorunun morbidite ve mortalite artışına, hastanede yatış süresinin uzamasına ve ekonomik kayıplara neden olduğu bilinmektedir. Işıkla aktive olan FS ajanlar, antimikrobiyallere dirençli organizmalara karşı bir seçenek olarak görülmektedir (15,21,33). Çünkü bu sensitizer ajanların enerjilerini aktarmaları sonucu oluşan reaktif oksijen türevleri, mikrobiyal hücrelerde hücresel yapılara (hücre duvar yapıları, proteinler, lipitler, nükleik asitler) kalıcı zararlar vermekte ve ışıkla aktive oldukları için geniş spektrumlu etki göstermektedirler. Etki ettiği mikroorganizmanın antibiyotiğe dirençli ve duyarlı olanları üzerine eşit dağılım göstermektedir. Bu nedenle uygulandığı bölgede organizmanın tamamıyla yok edilmesi söz konusudur (26,47,53). S.aureus ve MRSA, K.pneumoniae, NDM-1 ve GSBL üreten E.coli nin zararsız ışıkla aktive edilen katyonik fotoantimikrobiyallere karşı duyarlı olduğu bildirilmektedir (21,47). Buna benzer şekilde bir başka çalışmada da 6-diiodo- 1,3,5,7-tetrametil-8-(N-metil-4-piridil)-4,4 - difluoro-boradiazaindasen (DIMPy- BODIPY) FS nin S.aureus, MRSA, VRE, A.baumannii, çoklu ilaç dirençli A.baumannii, P.aeruginosa, K.pneumoniae ve Mycobacterium smegmatis in üremesini inhibe ettiği gösterilmiştir (8). Yapılan çalışmalar FDAT in antibiyotiklere dirençli suşlar üzerinde de etkili olduğunu göstermektedir. Fotoantimikrobiyal ajanların funguslar üzerine etkisinin araştırıldığı çok sayıdaki araştırmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir (31). Fotodinamik etki ile maya hücrelerininde fermentasyon, glikoliz ve oksidatif fosforilasyon yapan enzimlerinin inaktif olduğu gösterilmiştir (27). Suda çözünür özellikte monosülfonat-çinko ftalosiyaninlerin Saccharomyces cerevisiae maya hücrelerine karşı yüksek fotodinamik inaktivasyon etki gösterdiği belirtilmiştir (20). Donnelly ve ark. (14) tarafından yapılan bir çalışmada lipofilik ftalosiyaninlerin Trichophyton rubrum üzerinde fungistatik etkili olduğu saptanırken, bir başka çalışmada Lam ve ark. (28) silikon ftalosiyanin 4 ün terbinafin duyarlı ve terbinafin dirençli T.rubrum un tüm metabolik aktivitesini tahrip ederek sitotoksik etki gösterdiğini bildirmişlerdir. FDAT nin Malassezia furfur, T.mentagrophytes, T.tonsurans, Microsporum cookei, Microsporum gypseum, Epidermophyton floccosum, C. albicans ve diğer Candida türleri, Cryptococcus neoformans ve Sporothrix schenckii gibi diğer mantarlara da etkili olduğu belirtilmektedir (3). Viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antiviral ajanlar sınırlılılığı, direnç ve toksisite sorunu nedeniyle antiviral tedavi için önemli bir problem oluşturmaktadır. Antiviral FDT ile ilgili çalışmalar genellikle viral lezyonlar üzerine odaklanmıştır (35). Yapılan çalışmalarda fotoaktivasyon gösteren bazı bileşiklerin HSV ve human papilloma virüse bağlı hastalıkların tedavisinde etkili olduğu belirtilmektedir. Kharkwal ve ark. (25), ile Latief ve ark. nın (29) FDAT temelli çalışmalarında TONS 504 ün konak organizmaya zarar vermeksizin asiklovir dirençli ve duyarlı HSV-1 e etkili olduğu gösterilmiştir. Bir başka çalışmada da çinko ftalosyanin bileşiklerin zarflı virüslerden influenza A (H1N1) ve HSV tip 1 e karşı yüksek düzeyde fototoksik etki gösterdiği, buna karşın zarfsız virüslerden adenovirus tip 3 (Ad3) ve Coxsackievirus (Cox B1) üzerine etkili olmadığını saptamışlardır (24). Carpenter ve ark. (8) ise 2,6-diiodo-1,3,5,7-tetrametil-8-122

47 Antibiyotik arayışında fotoantimikrobiyaller ve fotodinamik antimikrobiyal tedavi (N-metil-4-piridil)-4,4 -difloro-boradiazaindasen (DIMPy-BODIPY) bileşiğin vezikülar stomatitis virus ve insan adenovirus üzerine etkisini araştırmışlar ve bileşiğin her iki virüsün üremesini azalttığını belirtmişlerdir. Bu yöntem benzoporfirin türevi kullanılarak HIV ile enfekte hastalarda fotoferez tekniği ile denenmiş ve hastaların bazılarında viral yükü azalttığı görülmüştür (6). Bundan başka fotoantimikrobiyal bileşikler besin güvenliğinde viral kontaminasyonu azaltmak için de kullanılmıştır (39). Fotodinamik antimikrobiyal tedavinin parazitler üzerine olan etkisine bakıldığında Leishmania türleri fotodinamik tedavi için primer hedef olmuştur. Leishmania türlerinin amastigot ve promastigot formlarına etkili çeşitli bileşiklerin (metilen mavisi, kloroalimünyum ftalosiyanin ve yeni bazı ftalosiyaninler, vb) fototoksik etkisi yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (36). Ayrıca FDAT ve parazitlerle ilgili bir başka çalışmada Arrabidaea chica bitkisinin yapraklarından elde edilen bir bileşiğin Trypanosoma cruzi nin epimastigot, trypomastigot ve amastigot şekillerine karşı fotodinamik akviteye sahip olduğu belirlenmiştir (32). Bir başka çalışmada da Sn(IV) porfirinin Acanthamoeba keratitinde fotodinamik aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir (43). Akuatik ekosistemde parazit kontrolünü sağlamak için klorofil türevleri kullanılmış ve bu bileşiğin sinek larvaları üzerine öldürücü etki gösterdiği saptanmıştır (16). Bundan başka kan ürünlerinden Malaria etkeninin inaktive edilmesinde de FDAT yararlanılabileceği belirtilmektedir (44). Sonuç Dünya Sağlık Örgütü nün 2014 global antibiyotik direnç raporunda antibiyotik direncinin enfeksiyon hastalıklarından korunma ve tedavisinde ciddi bir tehdit oluşturduğu belirtilmekte ve antimikrobiyal direnç küresel stratejiler içerisinde yeni ilaçlar geliştirilmesinin teşvik edilmesi yer almaktadır (50). Yapılan araştırmalar FDAT nin, patojen mikroorganizmalarla mücadelede etkin bir yöntem olduğunu göstermekte ve bu yöntem antibiyotiklere dirençli bakterilerde dahil olmak üzere bakteriler, virüsler, parazitler ve mantarlar üzerine oldukça geniş bir spektruma sahip bulunmaktadır (33,47). Literatürde son yıllarda artan çalışmalar, özellikle antibiyotiklere karşı mikroorganizmaların oluşturduğu direnç ile mücadelede fotodinamik antimikrobiyal yöntemini önemli kılmaktadır. Her gün yüzlerce sayıda üretilen antibiyotiklerin yerine, etkinliği ışıkla aktive edilebilen geniş spektrumlu FS ajanlar üretilebilir. Böylece mikroorganizmaların ilaçlara karşı oluşturduğu direnç hızına yetişebilmek açısından, fotodinamik antimikrobiyal tedavi gelecek için bir umut kaynağı olabilir. FDAT nin en önemli avantajı mikroorganizmaların direnç geliştirememesidir. FDAT sonucunda ortaya çıkan tekil oksijen ve serbest radikaller ise birçok hücre yapısını etkiler ve etkinliğini değişik metabolik yollar izleyerek gösterir. Bu nedenle mikrobiyal hücreler FDAT ye direnç geliştiremezler (26,47). Birçok alanda kullanım alanı bulması ve pek çok avantajına rağmen fotodinamik antimikrobiyal terapinin sistemik enfeksiyonlarda kullanılamaması nedeniyle sadece lokalize enfeksiyonlarda kullanımı ile sınırlı kalmıştır. Ancak son yıllarda geliştirilen kemilüminesans fotodinamik antimikrobiyal tedavi (CPAT: chemiluminescent photodynamic antimicrobial therapy), yaklaşımı sistemik enfeksiyonların tedavisine olanak sağlamaktadır (33). Ayrıca FDAT nin endoskopi, fiberoptik aletler ve transkuta- 123

48 G. Börekçi ve ark. nöz iğne kullanılarak enfeksiyonlu diğer bölgeler ile derin enfeksiyonların tedavisinde de kullanılabileceği belirtilmektedir. Bununla birlikte neredeyse bir asırdır etkisi bilinen fotodinamik terapiye ve son yıllardaki artan araştırmalara rağmen pek çok avantajı olmasına rağmen (mikroorganizmalara geniş etki spektrumu, dokuya toksisitesinin olmaması veya minimal olması, biyofilmlere etkili olması, etki süresinin dakikalar kadar çok kısa olması, direnç gelişimini inhibe etmesi vb.) hala çok az sayıda onay almış fotoantimikrobiyal ajan (TBO, metilen mavisi vb) bulunmaktadır. Son yıllarda bu konuya artan yoğun ilgi ve yapılan çalışmalar yakın gelecekte antibiyotiklerin yerine FDAT nin klinik uygulamada yer alabilmesine olanak sağlayan fotoantimikrobiyal ajanların kullanımını gündeme getirecektir. Bu konuda yapılacak klinik çalışmaların artması bu alana daha çok katkı sağlayabilecektir. KAYNAKLAR 1. Abdel-kader MH. The journey of PDT throughout history: PDT from pharos to present. KostronH, HasanT (eds), Photodynamic Medicine: From bench to clinic.s The Royal Society of Chemistry, (2016). 2. Bago Juric I, Plecko V, Anic I et al. Antimicrobial efficacy of photodynamic therapy, Nd:YAG laser and QMiX solution against Enterococcus faecalis biofilm, Photodiagnosis Photodyn Ther 2016;13: Baltazar LM, Ray A, Santos DA, Cisalpino PS, Friedman AJ, Nosanchuk JD. Antimicrobial photodynamic therapy: an effective alternative approach to control fungal infections, Front Microbiol 2015;13(6): Baltazar LM, Werneck SM, Soares BM et al. Melanin protects Paracoccidioides brasiliensis from the effects of antimicrobial photodynamic inhibition and antifungal drugs, Antimicrob Agents Chemother 2015;59(7): Barra F, Roscetto E, Soriano AA et al. Photodynamic and antibiotic therapy in combination to fight biofilms and resistant surface bacterial infections, Int J Mol Sci 2015;16(9): Bernstein ZP, Dougherty T, Gollnick Set al. Photopheresis in HIV-1 infected patients utilizing benzoporphyrin derivative (BPD) verteporfin and light, Curr HIV Res 2008;6(2): Bissonnette R, Lui H. Current status of photodynamic therapy in dermatology, Dermatologic Clinics 1997;15(3): Carpenter BL, Situ X, Scholle F, Bartelmess J, Weare WW, Ghiladi RA. Antiviral, antifungal and antibacterial activities of a BODIPY-based photosensitizer, Molecules 2015;20(6): Carvalho VF, Andrade PV, Rodrigues MF et al. Antimicrobial photodynamic effect to treat residual pockets in periodontal patients: a randomized controlled clinical trial, J Clin Periodontal 2015;42(5): Dai T, Fuchs BB, Coleman JJ et al. Concepts and principles of photodynamic therapy as an alternative antifungal discovery platform, Front Microbiol 2012;10: Davey M, O toole GA. Microbial biofilms: from ecology to molecular genetics, Microbiol Mol Biol Rev 2000; 64(4): Dimaano ML, Rozario C, Nerandzic MM, Donskey CJ, Lam M, Baron ED. The photodynamic antibacterial effects of silicon phthalocyanine (Pc) 4, Int J Mol Sci 2015;16(4): Donlan RM. Biofilm formation: a clinically relevant microbiological process, Clin Infect Dis 2001;33(8): Donnelly RF, McCarron PA, Tunney MM, David Woolfson A. Potential of photodynamic therapy in treatment of fungal infections of the mouth. Design and characterisation of a mucoadhesive patch containing toluidine blue, J Photochem Photobiol B 2007;86(1): Dorotkiewicz-Jach A, Augustyniak D, Olszak T, 124

49 Antibiyotik arayışında fotoantimikrobiyaller ve fotodinamik antimikrobiyal tedavi Drulis-Kawa Z. Modern therapeutic approaches against Pseudomonas aeruginosa infections, Curr Med Chem 2015;22(14): Erzinger GS, Wohllebe S, Vollrath F et al. Optimizing conditions for the use of chlorophyll derivatives for photodynamic control of parasites in aquatic ecosystems, Parasitol Res 2011; 109(3): European Committee: Health And Food Safety. Antimicrobial Resistance. dgs/health_food-safety/amr/index_en.htm. Erişim tarihi: Gabor F, Csik G, Ronto G. Interaction of Zincphthalocyanine-tetrasulphonate with different types of bacterial cells, Med Sci Monitor 1997;3: Garcez AS, Ribeiro MS, Tegos GP, Nú-ez SC, Jorge AO, Hamblin MR. Antimicrobial photodynamic therapy combined with conventional endodontic treatment to eliminate root canal biofilm infection, Lasers Surg Med 2007;39(1): Galzara-Pinton PG, Venturini M, Sala R. A comprehensive overview of photodynamic therapy in the treatment of superficial fungal infection of the skin, J Photochem Photobiol B 2005;78(1): Hoorijani MN, Rostami H, Pourhajibagher Met al. The effect of antimicrobial photodynamic therapy on the expression of novel methicillin resistance markers determined using cdna-aflp approach in Staphylococcus aureus, Photodiagnosis Photodyn Ther 2017;19: Jeon YM, Lee HS, Jeong D, Oh HK, Ra KH, Lee MY. Antimicrobial photodynamic therapy using chlorin e6 with halogen light for acne bacteriainduced inflammation, Life Sci 2015;124(1): Kazemian H, Bourbour S, Beheshti M, Bahador A. Oral colonization by nosocomial pathogens during hospitalization in invasive care unit and prevention strategies, Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2017;12(1): Ke MR, Eastel JM, Ngai KL et al. Photodynamic inactivation of bacteria and viruses using two monosubstituted zinc(ii) phthalocyanines, Eur J Med Chem 2014;84: Kharkwal GB, Sharma SK, Huang YY, Dai T, Hamblin MR. Photodynamic therapy for infections: clinical applications, Lasers Surg Med 2011;43(7): Konopka K, Goslinski T. Photodynamic therapy in dentistry, J Dent Res 2007;86(8): Kömerik N. Ağız enfeksiyonlarınıntedavisinde yeni bir yaklaşım: antimikrobiyal fotodinamik terapi, Gazi Üniv Diş Hek Fak Derg 2003;20(1): Lam M, Dimaano ML, Oyetakin-White P et al. Silicon phthalocyanine 4 phototoxicity in Trichophyton rubrum, Antimicrob Agents Chemother 2014;58(6): Latief MA, Chikama T, Ko J, Kiuchi Y, Sakaguchi T, Obana A. Inactivation of acyclovir-sensitive and -resistant strains of herpes simplex virus type 1 in vitro by photodynamic antimicrobial chemotherapy, Mol Vis 2015;21: Maisch T, Szeimies RM, Jori G, Abels C. Antibacterial photodynamic therapy in dermatology, Photochem Photobiol Sci 2004;3: Mang TS, Mikulski L, Hall RE. Photodynamic inactivation of normal and antifungal resistant Candida species, Photodiagnosis Photodyn Ther 2010;7(2): Miranda N, Gerola AP, Novello CR et al. Pheophorbide a, a compound isolated from the leaves of Arrabidaea chica, induces photodynamic inactivation of Trypanosoma cruzi, Photodiagnosis Photodyn Ther 2017;19: Nakonechny F, Nisnevitch M, Nitzan Y, Firer MA. New techniques in antimicrobial photodynamic therapy: scope of application and overcoming drug resistance in nosocomial infections. Science against microbial pathogens: communicating current research and technological advances 2011: Nitzan Y, Gutterman M, Malik Z, Ehrenberg B. Inactivation of gram-negative bacteria by photosensitized porphyrins, Photochem Photobiol Sci 1992;55: Oniszczuka A, Wojtunik-Kulesza KA, Oniszczukb T, Kasprzak K. The potential of photodynamic therapy (PDT)-Experimentalinvestigations and clinical use, Biomed Pharmacother 2016;83:

50 G. Börekçi ve ark. 36. O Riordan K, Akilov OE, Hasan T. The potential for photodynamic therapy in the treatment of localized infections, Photodiagnosis Photodyn Ther 2005;2(4): Ruiz-Gonzales R, Agur M, Reddi E, Nonell S. A comparative study on two cationic porphycenes: photophysical and antimicrobial photoinactivation evaluation, Int J Mol Sci 2015;16(11): Rajesh S, Koshi E, Philip K, Mohan A. Antimicrobial photodynamic therapy: an overview, J Indian Soc Periodontol 2011;15(4): Randazzo W, Aznar R, Sánchez G. Curcuminmediated photodynamic inactivation of Norovirus surrogates, Food Environ Virol 2016;8(4): Rosa LP, Silva FC, Nader SA, Meira GA, Viana MS. Effectiveness of antimicrobial photodynamic therapy using a 660 nm laser and methylene blue dye for inactivating Staphylococcus aureus biofilms in compact and cancellous bones: An in vitro study, Photodiagnosis Photodyn Ther 2015; 12(2): Ryskova L, Buchta V, Slezak R. Photodynamic antimicrobial therapy, Cent Eur J Biol 2010;5: Scalise I, Durantini EN. Synthesis, properties, and photodynamic inactivation of Escherichia coli using a cationic and a noncharged Zn(II) pyridyloxyphthalocyanine derivatives, Bioorg Med Chem 2005;13(8): Siddiqui R, Khan NA. Photochemotherapeutic strategies against Acanthamoeba keratitis, AMB Express 2012;2(1): Smith TG, Kain KC. Inactivation of Plasmodium falciparum by photodynamic excitation of hemecycle intermediates derived from deltaaminolevulinic acid, J Infect Dis 2004;190(1): T.C. Sağlık Bakanlığı, Ulusal Antibakteriyel İlaç Tüketim Sürveyansı gov.tr/wp-content/uploads/2015/06/svy.pdf. Erişim tarihi: Wainwright M, Byrne MN, Gattrell MA. Phenothiazinium-based photobactericidal materials, J Photochem Photobiol B 2006;84: Wainwright M, Maisch T, Nonell S et al. Photoantimicrobials-are we afraid of the light? Lancet Infect Dis 2017;17(2):e Wardlaw JL, Sullivan TJ, Lux CN, Austin FW. Photodynamic therapy against common bacteria causing wound and skin infections, Vet J 2012;192(3): WHO: Global Health Observatory (GHO) data. disease/en/.erişim tarihi: WHO. Antimicrobial resistance. Global report on surveillance eam/10665/112642/1/ _eng.pdf. Erişim tarihi: Yao J, Moellering R. Antibacterial Agents, Versalovic J, Carroll K, Funke G, Jorgensen J, Landry M, Warnock D (eds), Manual of Clinical Microbiology, 10. baskı s ASM Press, Washington, (2011). 52. Yin R, Dai T, Avci P et al. Light based antiinfectives: ultraviolet C irradiation, photodynamic therapy, blue light, and beyond, Curr Opin Pharmacol 2013;13(5): Yin R, Hamblin M. Antimicrobial photosensitizers: drug discovery under the spotlight, Curr Med Chem 2015;22(18):

51 Derleme ANKEM Derg 2017;31(3): doi: /ankem ERİŞKİNLERDE ACİL ENFEKSİYON HASTALIKLARI ÖZET Bu derlemede, erişkinlerde sepsis, akut menenjit, herpes enefaliti, nötropenik ateş, akut pnömoni, falsiparum sıtması, tetanoz, kolera ve diğer acil enfeksiyon hastalıkları ele alınmıştır. Acil enfeksiyon hastalıkları, hızla teşhis edilip tedavi edilmezse hastaya önemli zarar veren durumlardır. Acil enfeksiyon hastalıklarında, zamanında uygun antimikrobik tedaviyi verebilmek için etkenin hızlı ve doğru şekilde belirlenmesi gerekir. Anahtar sözcükler: acil enfeksiyon hastalıkları, tanı, tedavi Recep ÖZTÜRK İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL SUMMARY Infectious Disease Emergencies in Adults In this review, we have discussed sepsis, acute meningitis, herpes encephalitis, acute pneumonia, neutropenic fever, falciparum malaria, tetanus, cholera and other infectious disease emergencies in adults. Infectious disease emergencies are serious injuries to the patient if they are not diagnosed and treated quickly. Rapid and accurate identification of the causative agent is needed to provide timely antimicrobial therapy for emergent infectious diseases. Keywords: infectious diseases emergencies, diagnosis, treatment GİRİŞ Acil enfeksiyon hastalıkları; tanıda, tedavide gecikme olduğu takdirde ağır klinik durumlar ve komplikasyonlarla seyreden, mortalitesi yüksek, hızlı tanı konmasını, hastanede yatırılarak en kısa sürede etkili antimikrobik tedavi verilmesini, ek olarak destek tedavi ile bazı durumlarda cerrahi girişimleri gerektiren hastalıklardır (2,6,11,13). Enfeksiyon hastalıkları için değişik risk durumlarında (yaralanma, ısırıklar, vd.) olası enfeksiyon hastalıklarını önlemek amacıyla yapılacak bazı profilaksi işlemleri de acil kapsamındadır (13). Uygun antimikrobik tedavi, destek tedavisi, bazı durumlarda cerrahi girişim ve/veya profilaksi; sağ kalım, komplikasyonların ve kronikleşmenin önlenmesi, hastalık şiddet ve süresinin kısaltılması açısından önemli katkı sağlar. Örneğin sepsis ve pürülan menenjitte tedaviye erken başlama noktasında yarım/bir saatlik ilk dönem çok önemlidir (6,7,13). Acil girişim gereken durumlarda zamanında uygun girişimi yapmak tıbbi açıdan zorunluluk olup aksi durumlar tıpta kötü uygulama kapsamına girebilir (13). Bu yazıda, toplumda gelişen enfeksiyon acilleri için, özellikle birinci basamakta veya hastanelerin acil birimlerinde öncelikle yapılması gerekenler özetle ele alınmıştır. İletişim adresi: Recep Öztürk. İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL GSM: (0532) e-posta: Alındığı tarih: , Yayına kabul:

52 R. Öztürk İlgili acil enfeksiyonların ileri takiplerinde gerekenler ile takipte enfeksiyon hastalıkları uzmanlarının yapacakları veya multidisipliner yaklaşım gereken aşamalar yazı kapsamına dahil edilmemiştir. Acil enfeksiyon hastalıkları kapsamındaki hastalıklar Tablo 1 de sunulmuştur. Tablo 1. Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları ve yapılabilen profilaksi uygulamaları (2,6,7,11,13). Tedavi Profilaksi Sepsis Tetanoz Pürülan menenjit Kuduz Herpes ensefaliti Meningokok menenjiti Bağışıklığı bozuk konakta Hepatit B enfeksiyon (nötropenik ateş vd.) HIV Akut enfektif endokardit Akut lober pnömoni Nekrotizan fasiit Tetanoz Kolera Falsiparum sıtması Hemorajik ateşler Acil enfeksiyon hastalıklarının kapsamı tabloda sunulanlardan daha fazladır. Ancak, biz hekimlerin daha sık karşılaştıkları hastalıkları veya durumları ele aldık. Değişik enfeksiyon hastalıklarının seyrinde görülen komplikasyonlardan bir kısmının acil girişim gerektirdiği hatırda tutulmalıdır. Acil enfeksiyon hastalıklarını değerlendirmede, anamnez, sistem sorgulaması, vital bulguların değerlendirilmesi, hızlı ve dikkatli fizik muayene çok önemlidir (2,6,13). Enfeksiyonlara genellikle ateş yükselmesi eşlik ettiğinden, akut ateş konusunun acil durumları kısaca ele alınacaktır. Akut ateşli hasta Enfeksiyon hastalıklarının sık ve önemli belirtilerinden biri ateş yükselmesidir. Ateşli hastanın hangi durumlarda acil olarak kabul edileceğine karar vermek önemlidir (2,13). Akut ateşi olan erişkin bir hastada acil değerlendirme gerektiren durumlar Tablo 2 de verilmiştir. Tablo 2. Akut ateşli hastada acil değerlendirme yapılması gereken durumlar (12,13). Genel durumu kötü hasta Septik veya toksik görünümlü hasta İleri derecede hasta görünümlü hasta Huzursuz (ajite), konfüze veya letarjik hasta Bilinci kapalı hasta Dispnesi, takipnesi ve taşikardisi olan hasta Hiç iyi olmadığını, bir önceki güne göre daha kötü olduğunu, yemeden içmeden kesildiğini ifade eden hasta Genel durum değerlendirmesi ile Tablo 2 de belirtilen özelliklere sahip akut ateşli bir hastada, ense sertliğinin olup olmadığının hemen bakılması, sepsis tablosu içinde olup olmadığının saptanması çok önemlidir (13). Bunlar dışında, akut-ağır seyirli pnömoni, akut endokardit, nekrotizan fasiit, febril nötropeni, pyelonefrit, akut peritonit, biliyer enfeksiyonlar ve diğer acil durumların varlığı da öncelikle değerlendirilmelidir (2,6,7,11,13). Acil enfeksiyonlar yönünden ateşli hastaları değerlendirirken anamnez (temas ve seyahat anamnezi, bağışıklık durumu dahil ayrıntılı öykü), klinik muayene, görüntüleme yöntemleri ve laboratuvar incelemelerine başvurulur (13,18). Enfeksiyon bölgesine yönlendiren hastanın yakınmaları (boğaz ağrısı, öksürük, balgam çıkarma, nefes darlığı, dizüri, ishal vb.), fizik muayene bulguları (ense sertliği, Kernig ve/veya Brudzinski belirtisi, üfürüm, ral, ronküs, kostovertebral açı hassasiyeti, deri döküntüleri (peteşi, ekimoz vd.), lenfadenomegali, hepatomegali, splenomegali), radyolojik bulgular (akciğer grafisinde infiltrasyon, ultrasonografide apse, ekokardiyografide vejetasyon gibi) ve laboratuvar bulguları (lökositoz, sedimentasyon 128

53 Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları yüksekliği, C reaktif protein (CRP) yüksekliği, prokalsitonin artması, karaciğer enzim yüksekliği, böbrek fonksiyon bozuklukları (kreatinin ve üre artışı), piyüri, vb.) kullanılır (2,12,13,18). Acil servislere başvuran, ateşi yüksek yaşlı hastaların üçte birinde bir odak saptanamamasına rağmen bakteriyemi olabileceği hatırda tutulmalıdır (13,18). Ateşle seyreden enfeksiyon dışı diğer hastalıklar da (serebral kanama, serebrovasküler atak, konvülziyon, lösemi, lenfoma, solid tümörler (karaciğer, böbrek, kolon), hematom, akciğer embolisi, miyokart infarktüsü; romatolojik hastalıklar (erişkinde Still hastalığı, temporal arterit, polimiyaljia romatika vd), ilaç ateşi.) ayırıcı tanıda düşünülmelidir (2,11-13,18). Sepsis Sepsis, enfeksiyona karşı bozulmuş, anormal konak cevabına bağlı olarak ortaya çıkan organ bozukluğu durumudur. Sepsis olgularının tanısı için yeni ölçütlerde kanıtlanmış enfeksiyonun yanında yaşamı tehdit eden organ yetmezliği ölçüt olarak belirlenmiştir. Bu organ işlev bozukluğu SOFA ( Sepsis-Related Organ Failure Assessment) skorunda 2 puan ve daha fazla artış olması ile belirir (1,3,5,10,16,17). Acil servise başvuran hastaların da içinde bulunduğu, yoğun bakım üniteleri dışındaki hasta grubunda hızlı (q) SOFA ölçütlerinden her biri puan olarak değerlendirilir (16) ; 1) Hipotansiyon 100 mmhg, 2) GKS (Glasgow koma skoru) 13, 3) Takipne 22/dk. Hızlı SOFA ölçütü iki veya daha fazla olan durumlar sepsis olarak değerlendirmeye alınır. Septik şok tanımında önceleri sepsis ile birlikte sıvı resusitasyonuna dirençli hipotansiyon ölçütü aranmaktayken; yeni ölçütlerde yeterli sıvı resusitasyonuna karşın OAB (ortalama arteriyel basınç) değerinin 65 mmhg ve üzerinde tutulabilmesi için vazopresör gerekliliğine ek olarak serum laktat düzeyinin 2 mmol/l üzerinde olması olarak önerilmiştir (16). Sepsis, yakın zaman öncesine kadar, sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SİYS) olan bir kişide klinik, radyolojik, mikrobiyolojik, histopatolojik olarak enfeksiyonun dokümante edildiği tablo olarak tanımlanmaktaydı. SİYS ölçütlerine yine dikkat edilmelidir (Tablo 3). SİYS ölçütleri şunlardır: 1) Ateş >38 C veya <36 C, 2) kalp hızı >90/dk, 3) Solunum hızı >20/dk veya PCO 2 <32 mmhg, 4) Lökosit sayısı >12,000/mm 3, <4000/mm 3 veya çomak >% 10. SİYS, bu dört ölçütten iki veya daha fazlasının olması durumudur (1,3,5,6,10,13,16). Hastalığın ciddiyeti sepsisin ilerlemesiyle artar; mortalite SİYS da % 7, sepsiste % 16, ciddi sepsiste % 20, septik şokta % 46 dır (3,4,7,13). Tablo 3. SİYS ayırıcı tanısına giren hastalıklar (3,5,6,10,13). Doku hasarı: Cerrahi/travma, hematom/venöz tromboz, miyokart infarktüsü, akciğer infarktüsü, pankreatit Metabolik: Tiroid krizi, akut adrenal yetmezlik Tedavi ilişkili: Kan ürünleri, GM-CSF, anestezik madde malign hiperpreksisi, nöroleptik malign sendrom (haloperidol, opiatlar) Malignite: Hipernefroma, lenfoma, tümör lizis sendromu Nörolojik: Subaraknoid kanama Sepsise Gram pozitif bakteriler (Staphylococcus aureus, pnömokoklar, enterokoklar), Gram negatif bakteriler (Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. Pseudomonas spp.), polimikrobik etkenler (aerop, fakültatif anaerop ve anaeroplar: 129

54 R. Öztürk Bacteroides fragilis vd.) ve mantarlar (Candida spp.) neden olur. Salmonella ve Brucella cinsi bakterilerin bakteriyemileri de toplum kökenli enfeksiyonlarda ülkemiz şartlarında düşünülmelidir (1,3,5,10,13). Sepsisin temel patogenezinde, inflamasyonla birlikte koagülasyon kaskatlarının kontrolsüz aktivasyonu, fibrinolizin suprese olması ve homeostazın kaybolması yer alır (10,13). Sepsise rağmen aşağıdaki bazı klinik bulguların normal olabileceği hatırda tutulmalıdır: ateş (% 36), dakikadaki solunum sayısı (% 40), nabız (% 10), lökosit sayısı (% 33) (13). Bir klinik tanı olan sepsise özgül bir laboratuvar testi henüz yoktur. Değişik laboratuvar incelemeleri tanı ve izlem amacıyla yapılmalıdır. Sepsiste sık görülen laboratuvar belirtileri: Lökositoz (sola kayma, toksik granülasyon, Döhle cisimcikleri), proteinüri, hipoksemi, karaciğer enzimlerinde hafif artma, CRP artışı, prokalsitonin artışı (CRP ye göre saat daha erken yükselir), diyabetiklerde hiperglisemidir (3,10,13). Ciddi sepsis durumunda, laktik asidoz, azotemi, lökopeni, lökomoid reaksiyon, trombositopeni, yaygın damar içi pıhtılaşması (DİK) bulguları, anemi, hipoglisemi görülür (10,13). Potansiyel enfeksiyon odağının belirlenmesi için görüntüleme yöntemleri de (Direkt grafiler, ultrasonografi (USG), bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MR)) kullanılır (10,13). Sepsiste mikrobiyolojik tanıda enfeksiyon kaynağı dikkate alınarak klinik örnekler alınır: hemokültür (en az iki set, kateter varsa biri periferik venden, biri kateterden (48 saatten uzun süre kalan kateter)), balgam ve diğer solunum yolu örnekleri (plevra sıvısı ), idrar, dışkı, beyin omurilik sıvısı (BOS) vd. Uygun klinik mikrobiyolojik örnekler antimikrobiyal tedaviye başlamadan önce alınmalıdır (3,10,13). Klinik ve epidemiyolojik özelliklere göre gerekli diğer tanı testleri yapılmalıdır; örneğin grip mevsiminde solunum semptomları olanlarda grip için hızlı tanı testleri, mantar enfeksiyonu kuşkusunda galaktomannan ve/veya beta-glukan testleri de istenmelidir (10,13). İmkan olan durumlarda moleküler incelemeler de yapılır (multipleks polimeraz zincir reaksiyonu (PZR), geniş spektrumlu PZR (panbakteriyel/panfungal ) vd.) (10,13). Tedavi Sepsis kuşkusunda tanı işlemleri devam ederken (ilk üç saat içinde laktat seviyesi belirlenmeli, antimikrobik tedaviye başlamadan kan kültürleri alınmalıdır) tedavi için yapılacaklar hızla planlanmalıdır. Erken tanı ve tedavi; sağ kalım oranında artış, sepsise bağlı mortalitede azalma sağlar. Hastanın yaşamsal verilerinin değerlendirilmesi, antimikrobik tedavi ve destek tedavi sepsiste olmazsa olmaz tedavi ilkeleridir. Destek tedavi ve antibiyotik tedavisi eş zamanlı olarak sürdürülmelidir (1,3,4,5,9,10,13,14,16). Sepsiste ilk üç ve altı saat içinde yapılması gerekenler prognoz açısından çok önem arz eder (1,5,10,13,16). İlk üç saat içinde yapılması gerekenler: 1) Laktat seviyesi ölçülür. 2) Kan kültürleri alındıktan sonra (< 45 dk), olası etken/etkenleri kapsayacak uygun antimikrobik(ler)e başlanır. 3) Hipotansiyon varlığında yada laktat 4 mmol/l ((36 mg/dl) ise derhal en az 30 ml/kg kristalloid verilir. 130

55 Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları İlk altı saatte tamamlanması gerekenler: Başlangıç sıvı tedavisine cevap alınamadıysa OAB 65 mmhg sağlamak için vazopresörler uygulanır. Sıvı resüsitasyonuna rağmen dirençli hipotansiyon varlığında veya ilk laktat değeri 4 mmol/l ise volüm durumu ve doku perfüzyonu tekrar değerlendirilmelidir. İlk altı saatte santral venöz basınç (CVP) 8-12 mmhg, OAB 65 mmhg, idrar miktarı 0.5 ml/kg/saat, mikst venöz oksijen saturasyonununun (ScvO 2 ) % 70 olması, laktatın normal seviyeye gelmesi hedeflenmeli ve bu amaçla gerekli ise hızlı İV sıvı infüzyonu ve vasopresörler ile kan basıncı desteği sağlanabilir. ScvO 2 <% 70 ise hematokrit % 30 un üstünde olacak şekilde eritrosit süspansiyonu verilmelidir. Transfüzyona ve yeterli sıvı tedavisine rağmen ScvO 2 <70 % ise inotropik ajan (dobutamin, milrinon) başlanmalıdır (1,3,5,10,13,16). Tedavinin en önemli basamağı, tanının ilk birinci saatinde uygun antimikrobik tedavinin başlanmasıdır. Çalışmalarda ilk tedavi dozunun gecikmesiyle ilişkili mortalite artışı gösterilmiştir. Bir çalışmada antibiyotik tedavisinde bir saat gecikmenin mortaliteyi % 7.6 artırdığı gösterilmiştir (1,5,10,14,16). Antimikrobik tedavi seçiminde, kaynak (akciğer, kan akımı, karın içi, idrar yolları, deri-yumuşak doku vd.) ve risk faktörlerine göre olası etkene yönelik (bakteri, fungal, viral) bir yada daha fazla sayıda geniş spektrumlu, bakterisidal ve enfekte dokuya penetrasyonu iyi olan antimikrobiyal(ler) seçilmelidir ve ilgili antibiyotikler yeterli dozda verilmelidir (1,5,10,13). İlacın veriliş yolu (uzun infüzyon yada bolus) belirlenmelidir. Antimikrobik seçiminde; hastanın son üç ay içinde kullandığı antibiyotikler, ilaç intoleransı, altta yatan hastalıkları, toplum yada hastane kaynaklı olup olmadığı, olası duyarlılık-direnç paternleri, kolonizasyonu, önceki dokümante enfeksiyonları göz önünde bulundurulmalıdır. Hastanelerden sonra, toplumda da giderek artan direnç oranları ve paterni (metisilin direnci: stafilokoklar, glikopeptit direnci: enterokoklar, genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar: enterik bakteriler, karbapenem direnci: nonfermentatif bakteriler, enterik bakteriler..) antimikrobik seçiminde dikkate alınmalıdır (1,2,5,10,13). Sepsis tablosundaki hastalarda geniş spektrumla tedaviye başlamak, etken ve direnci belirlendikten sonra duyarlılığa göre tedaviyi düzenlemek (deeskalasyon) güvenilir ve maliyet etkindir (4,5,10). Ağır sepsis tablosunda olan nötropenik hastalarda, çok ilaca dirençli bakteri enfeksiyonlarında (Acinetobacter ve Pseudomonas spp.) kombinasyon tedavisi önerilir (1,5,10,13). Solunum yetmezliği ve septik şoka neden olan ciddi Pseudomonas aeruginosa bakteriyemilerinde geniş spektrumlu betalaktam ve bir aminoglikozid ya da florokinolon kombinasyonu uygundur (1,5,10,13). Septik şoka neden olan Streptococcus pneumoniae bakteriyemilerinde beta-laktam ve makrolid kombinasyonu öne-rilmektedir (1,5,10,13). Kaynağın belirlenemediği sepsiste; imipenem (0., 5 g İV, 6 saate bir)/meropenem (1 g İV, 8 saatte bir)/ertapenem (1 g İV 24 saatte bir)/doripenem (500 mg İV (bir saatliık infüzyon), 8 saatte bir) + vankomisin (1 g İV, 12 saatte bir); alternatif olarak daptomisin (6 mg/kg/gün) + sefepim (2 g İV, 12 saatte bir) /piperasilin-tazobaktam (3., 375 g İV, 6 saatte bir veya 4., 5 g İV, 8 saatte bir) kullanılabilir (5,9,10,13). Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz 131

56 R. Öztürk (GSBL) ve karbapenemaz riski düşükse, piperasilin-tazobaktam + vankomisin; GSBL ve/veya karbapenemaz riski yüksek ise meropenem + kolistin (2, 5-5 mg/kg/gün, 2-4 dozda) + vankomisin tercih edilir (1,5,9,10,13). Kaynak toplum kökenli pnömoni ise levofloksasin (750 mg İV, 24 saatte bir) / moksifloksasin (400 mg İV, 24 saatte bir) + piperasilin-tazobaktam + vankomisin; alternatif olarak aztreonam + levofloksasin / moksifloksasin + linezolid (600 mg İV, 24 saatte bir) tercih edilebilir (1,5,9,10,13). Damar içi ilaç bağımlısı olanlarda, MRSA prevalansı yüksek olduğundan tedaviye vankomisin eklenir (1,5,10,13). Peteşi varlığında meningokoksemi kuşkusuyla seftriakson (2 g İV, 24 saatte bir) tercih edilir (5,10,13). Kaynak safra yolları ise; piperasilintazobaktam, alternatif olarak seftriakson+ metronidazol veya siprofloksasin/levofloksasin/metronidazol tercih edilir (1,5,10,13). Ağır gidişli, komplike, hastanede yatırılmayı gerektiren influenza tablolarında tedaviye erken başlamak gerekir (oseltamivir, zanamivir) (1,10,13). Ciddi seyirli primer yada yaygın varicella zoster virus yada dissemine herpes simpleks virus enfeksiyonu olan hastalarda asiklovir erken dönemde başlanmalıdır (1,10,13). İmmünsuprese hastalardan (nötropenik vd.) önceden yoğun antibiyotik kullanımı ve kolonizasyon olanlarda başlangıç tedavisinde antifungaller de tedaviye eklenir (1,10,13). Solunum desteği Sepsisli hastalarda solunum desteğinin sağlanması, pulse oksimetri ile oksijenasyonun sürekli takibi ve ek oksijen verilmesi çok önemlidir. Sepsisli hastada, akut solunum yetmezliği durumunda yoğun bakımda mekanik ventilasyon uygulanır (10,13,16). Odak kontrolü Acil odak araştırması ve kontrolü (nekrotizan yumuşak doku enfeksiyonu, peritonit, kolanjit, barsak iskemisi vb.) yapılmalıdır. Yapılabilir ise tanı konduktan sonra ilk 12 saatte odağa müdahale edilmelidir. Odak intravasküler kateterler ise kateter çıkarılmalıdır (10,13,16). Hemodinamik destek Sepsisteki hastada damar yolu açılıp agresif sıvı resusitasyonuna başlanmalıdır. Başlangıç sıvı replasmanının kristalloid sıvılarla yapılması uygundur (10,13,16). Çok miktarda kristalloid sıvı replasmanına gereksinim duyan hastalarda albümin kullanılır. Sepsiste hipovolemiden kaynaklı olduğu düşünülen doku hipoperfüzyonu tablosunda kristalloid miktarının minimum 30 ml/kg a ulaşılması hedeflenmelidir (10,13,16). Vazopresörler Vazopresör tedavisi hayatı tehdit eden hipotansiyon varlığında hipovolemi düzelmese de perfüzyonu sağlamak amacıyla verilir. Hedef, OAB ın 65 mmhg ya ulaşmasını sağlamaktır. Bu amaçla norepinefrin (NE) ilk seçenektir. Epinefrin, kan basıncını normal yükseklikte idame ettirmek için ek bir tedaviye ihtiyaç duyulduğunda NE e eklenebilir ya da yerine kullanılabilir. Vazopressin (0.03 ünite/dk) OAB arttırmak yada NE dozunu azaltmak gerektiği zaman NE tedavisine eklenebilir. Dopamin, norepinefrine alternatif olarak seçili hasta gruplarında (taşiaritmi riski düşük ve bradikardik) kullanılır (10,13,16). 132

57 Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları İnotropik destek Düşük kardiak atımlı (output) miyokardiyal fonksiyon bozukluğu yada intravasküler hacmin yeterli olmasına karşın sebat eden hipoperfüzyon durumlarında 20 μg/kg/dk dobutamin infüzyonu uygulanabilir (10,13,16). Kortikosteroidler Sıvı replasmanı ve vazopresör tedavilerle hemodinamik dengenin sağlanamadığı olgularda 200 mg/gün hidrokortizon (sekiz saatte sürekli infüzyon) uygulanabilir. Şok bulguları olmayan sepsis hastalarında önerilmez (10,13,16). Eritrosit süspansiyonu Miyokardiyal iskemi, ciddi hipoksemi, akut hemoraji, iskemik koroner arter hastalığı durumlarında Hb <7 g/dl saptanması halinde eritrosit süspansiyonu replasmanı uygundur. Hedef Hb düzeyinin 7-9 g/dl düzeyine çıkarılmasıdır (10,13,16). Trombosit infüzyonu Kanama yok, trombosit sayısı <10.000/ mm 3 veya kanama riski yüksek (ateşli, yakın zamanda kanama öyküsü, trombosit değerinde hızlı düşüş, diğer pıhtılaşma bozuklukları varlığı, trombosit <20000/mm 3 ) ise trombosit infüzyonu uygulanır (10,13,16). Cerrahi, invazif işlemler için: trombosit >50.000/mm 3 olması beklenir. Glukoz kontrolü Ağır sepsis nedeni ile YBÜ nde izlenen hastalarda iki ardışık kan glukoz seviyesi >180 mg/dl ise insülin uygulanmalıdır. Glukoz düzeyinin <180 mg/dl olması hedeflenmelidir (10,13,16). Kan şekeri, glukoz ve insülin infüzyonu dengeli hale gelene kadar her 1-2 saatte bir ölçülmelidir. Sepsisli hastalarda derin ven trombozu profilaksisi (düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisi), stres ülseri profilaksisi (kanama riski olanlarda proton pompa inhibitörleri veya H 2 reseptör antagonistleri), uygun beslenmenin devam ettirilmesi de tedavide önemli noktalardır (10,13,16). Enfeksiyon kontrolü Sepsisli hasta için özel önem verilmesi gereken konulardan biridir. Oral klorheksidin glukonat orofarengeal dekontaminasyonu sağlar, YBÜ hastalarında ventilatör ilişkili pnömonilerin insidansında azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (10,13). El yıkama, kateter bakımı, standart önlemler ile birlikte gerekli diğer izolasyon önlemleri, yoğun bakımda yatak başının kaldırılması, hemşirelik bakımının yeterliliği ve diğer enfeksiyon önleme ve kontrol konularına gerekli özen gösterilmelidir. Kısaca, sepsisin çok farklı klinik tabloları taklit edebileceği hatırda tutulmalı, belirli risk durumları ve klinik tabloların varlığı durumunda sepsisten mutlaka kuşkulanarak, tanı ve acil tedavi için gerekenler yapılmalıdır. Merkez sinir sisteminin acil enfeksiyonları Bu kapsamda akut menenjit ve herpes ensefaliti önemlidir. Tüberküloz menenjit kuşkusunda da tedaviye acilen başlanmalıdır. Akut pürülan menenjit Akut pürülan menenjit, meninkslerin değişik bakterilerle oluşan inflamasyonudur. Akut menenjit, klinik tablonun bir günbir hafta içinde geliştiği acil durumdur. Toplumda gelişen menenjitlerde erişkinlerde en sık etkenler pnömokoklar, meningo- 133

58 R. Öztürk koklar ve Listeria monocytogenes tir. Çocuklarda erişkindeki mutad etkenler dışında; beş yaş altı aşısız çocuklarda Haemophilus influenzae tip b, yenidoğanlarda B grubu streptokoklar diğer etkenlerdendir. Beyin ameliyatı geçirmiş olanlarda S.aureus ve Gram negatif bakteriler de (Pseudomonas spp, enterik bakteriler) etken olur (1,2,6,7,11,13,15). Pürülan menenjitler kış sonu-ilkbahar başında artmakla birlikte yılın her döneminde görülebilir. Ateş (% 90), baş ağrısı (% 90), mental durumda değişiklik (>% 80) olan bir hastada merkezi siniri sistemi (MSS) enfeksiyonu (pürülan menenjit vd.) düşünülüp, fokal nörolojik bulgular (kraniyal sinir felçleri, fokal motor ve duysal bozukluklar), meninks irritasyon bulguları (ense sertliği, Brudzinski belirtisi, Kernig belirtisi), deri döküntüleri (meningokosemide peteşi, ekimotik lezyonlar) araştırılır (2,13). MSS enfeksiyonlu bazı hastalarda (immün düşkün konak, yenidoğanlar, yaşlılar) fizik muayene ile anormallik saptanmayabilir. Yaşlı hastalarda menenjitin tek bulgusu şuur değişikliği olabilir (2,11,13). Ayırıcı tanıda; viral ve tüberküloz menenjit, viral meningoensefalit, primer amibik meningoensefalit ve subaraknoid kanama yer alır. BOS almak için lomber ponksiyon (LP) yapmadan önce, göz dibi incelenir. Bağışıklık bozukluğu olan hastalarda, yaşlılarda, şuuru kapalı olanlarda LP acil BT incelemesi sonrası yapılır (1,11,13). LP alanında deri ve yumuşak doku enfeksiyonu varlığı, papil ödemi, fokal nörolojik bulgu varlığında LP yapılmaz; kitle lezyonu kuşkusu, spinal kord tümörü, spinal epidural apse, kanama diyatezi, düşük trombosit (<50.000/mm 3 ) LP için nispi kontrendikasyon oluşturur (1,6,7,11,13). Alınan BOS örneğinin incelemesinde pürülan menenjit düşündüren bulgular şunlardır: BOS açılış basıncının yüksek olması (>200 mm H 2 O), artmış lökosit (100-10,000 hücre/mm 3, genellikle nötrofiller baskın), protein artışı (>50 mg/dl), azalmış glukoz (eş zamanlı kan glukoz değerinin % 40 ından daha düşük). Gram boyamada etken mikroorganizmalar görülebilir (% 60-90). Antijen arama testleriyle pnömokok, meningokoklar, H.influenzae, vb. belirlenebilir (6,7,11,13). BOS kültürü ve mümkünse moleküler testlerle inceleme yapılır. Tedavi edilmezse % 100 öldürücü olan pürülan menenjit kuşkusunda kan kültürü hemen alınıp, damar yolu açılır ve müracaatın ilk yarım saati içinde antibiyotik(ler) başlanır. Erken antibiyotik başlanması mortalite üzerine etkilidir. Acil birimde antibiyotik başlananlarda mortalite % 7.9 iken, kliniğe yatırıldıktan sonra antibiyotik başlanan akut menenjitli hastalarda mortalite % 29 olarak saptanmıştır. Antibiyotik başlanma zamanının klinik belirtilerin başlamasından itibaren altı saatten daha sonraya gecikmesi durumunda mortalite daha fazladır. Ancak, fulminan seyirli menenjitlerde başlanan antibiyotikler sonucu etkilemeyebilir (1,7,11,13-15). Antibiyoterapi için, seftriakson 2 g (12 saatte bir 2 g İV ile uygulamaya devam edilir) veya sefotaksim (2 g İV, 4-6 saatte bir) uygulanır. Pnömokok kuşkusunda seftriaksona direnç olasılığı dikkate alınarak tedaviye vankomisin (45-60 mg/kg/gün, İV, 6/8 saate bölünen dozlarda) eklenebilir. Kültürde üreme olur ve seftriaksona direnç saptanmazsa vankomisin kesilebilir (1,9,13). Çocuklara ve geriatrik yaş gurubunda olanlara ve bağışıklığı bozuk olan hastalara Listeria olasılığı için tedaviye ampisilin (2 g İV, 4 saatte bir) de eklenir (1,13). 134

59 Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları Pürülan menenjitlerde tedaviye deksametazon da eklenir (antibiyotiğin ilk dozundan hemen önce veya birlikte). Antibiyotiklerin ilk dozuyla birlikte 10 mg deksametazon (veya 0,15 mg/kg) 6 saatte bir dört gün süreyle uygulanır (1,13). BOS özelliklerine ve Gram boyama sonuçlarına göre tedavide gerekirse değişiklik yapılır. Meningokok menenjitinde yedi gün, pnömokok meninjitinde gün, Listeria menenjitinde ise en az 21 günlük tedavi gereklidir (1,13). Pürülan menenjitli hastalarda (özellikle meningokoksik menenjitte) dehidratasyon sonucu oluşan hipotansiyon, DİK, kalp yetmezliği, serebral ödem, nöbet, hipoksi ve septik şok tabloları araştırılmalı, varsa bunlara yönelik medikal ve destek tedaviler de acilen yapılmalıdır (1,13). Meningokoksik menenjitli hastalar için tedavinin ilk 48 saati içinde damlacık izolasyon önlemleri alınmalıdır (13). Tüberküloz menenjit kuşkusunda dörtlü antitüberküloz (INH, rifampisin, pirazinamid, etambutol) verilir (1,11,13). Ensefalit Ensefalitli hastalarda meningeal irritasyon bulguları sıklıkla saptanır. Hastaların hemen hepsinde şuur bozukluğu olur. Ateş, baş ağrısı ve kişilik değişikliği genellikle mevcuttur. Ensefalitte menenjitten daha çok fokal nörolojik defisit ve nöbet görülür. Tanıda LP (BOS ta PCR ile herpesvirus DNA: duyarlılık % 75-98, özgüllük % 100) ve MSS görüntülemesi (BT, MR) önemli bir yere sahiptir (1,7,11,13). MR da temporal lobda hemoraji, BOS ta lenfositik pleostioz ve normal glukoz düzeyi herpes ensefaliti düşündürür (13). Günümüzde antivirallerin etikili olduğu ensefalitler herpes simpleks virus (I ve II) ile varisella zoster virus ile oluşanlardır (1,13). Herpes ensefalitinde de tanıda kuşkulanır kuşkulanmaz, tedaviye erken başlanması önemlidir (erken tedaviye rağmen sağ kalanların üçte ikisinde nörolojik hasar olabilir). Herpes ensefaliti mortalitesi asiklovir ile >% 70 ten % 19 a kadar düşürülmüştür (1,11,13). HSV meningoensefalitinden şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde İV asiklovir 10 mg/ kg (bir saatten daha uzun sürede uygulanmalı) başlanmalı, her 8 saatte bir uygulanmalıdır. Bu tedavi varisella zoster meningoensefalitinde de etkilidir (1,13). Akut pnömoni Komorbiditesi olmayan hastalarda, toplum kökenli pnömonide en sık etken S. pneumoniae dır. Diğer bakteriyel etkenler Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae ve seyrek olarak Coxiella burnetii dir. Komorbiditesi olanlarda mutad etkenler dışında H.influenzae, Moraxella catarrhalis, S.aureus, anaeroplar, Legionella pneumophila da etkenler arasına katılır. Bakteriyel patojen saptanmayan olgularda viral etkenler söz konusudur; viral etkenler bakteriyel etkenlerle birlikte bulunabilir (1,6,11,13). Akut ateş, yeni başlayan öksürük, balgam ve/veya dispnesi olan hastada gerekli fizik muayene (akciğer perküsyon ve oskültasyon bulguları), görüntüleme (PA ve lateral akciğer grafisi) ve laboratuvar (hemogram, CRP, balgam Gram incelemesi, balgam kültürü, idrarda pnömokok veya Legionella antijeni, serolojik deneyler: Mycoplasma antikorları, C. pneumoniae antikorları vd.) incelemeleri yapılır (1,2,6,11,13). Akut pnömonili hastada bazı fizik muayene ve laboratuvar bulgularına göre hastanın yatırılmasına karar verilir. Atipik pnömonilerde akciğer fizik 135

60 R. Öztürk muayene bulguları normal olmasına karşı, radyolojik görüntülemede pnömoni bulguları saptanır (6,13). Yaşlı veya immünsuprese hastalarda pnömoni, ekstrapulmoner yakınmalarla kendini gösterebilir: 1-Konfüzyon, 2-Genel durumunda bozulma, 3-Altta yatan kronik hastalığının kötüleşmesi, 4-Birden düşme, 5-Ateş olmaması. Fakat, taşikardi ve akciğer oskültasyon bulguları birlikteliği genellikle vardır (2,6,11,13). Pnömoninin ilk 24 saatinde, nötropenik hastalarda ve diğer bağışıklık bozukluğu olanlarda, dehidrate hastalarda akciğer grafisi normal görülebilir (6,11,12,13). Tedaviye rağmen toplum kökenli pnömonilerde mortalite % 1-5 kadardır (6,7,11,13). Pnömoniler, ABD de yaşlılarda ana ölümler arasında beşinci ölüm nedenidir. Pnömonilerde hastanın takibinde ağırlık faktörleri dikkate alınır. Ağırlık faktörleri; 1-Bilinç değişikliği, 2-Ateş (oral) (<35 C veya >40 C), 3-Hipotansiyon (<90/60 mmhg), 4-Taşikardi (>125/dk), 5-Takipne (>30/dk) (1,2,6,11-13). Ağırlık faktörlerinden bir veya daha fazlasını taşıyan olgular hastaneye yatırılarak tedavi edilmelidir (6,12,13). Pnömonilerde hastaneye yatırma endikasyonları Tablo 4 te gösterilmiştir. Pnömonide son yıllarda sık kullanılan bir değerlendirme yöntemi CURB65 değeridir (skor). CURB; C (konfüzyon), U (BUN; üre değeri ile çarpılarak bulunur) >19 mg/dl, R (dakikadaki solunum sayısı) >30, B (kan basıncı) <90/60 mmhg ve 65 (yaş 65 veya üzerinde) bileşenlerinden oluşur. Bunlardan her birinin varlığı bir puandır. CURB65 değeri birden fazlaysa hastanın yatırılması gerekir (1,2, 6,11-13). Pnömonili hastada aşağıdaki durumlardan birinin varlığı halinde hasta yoğun bakımda izlenmelidir: 1) Mekanik ventilasyon gereksinimi, 2) Şok tablosu (tansiyon arteriyel (TA) <90/60 mmhg), 3) 3-4 saatten fazla vazopresör gereksinimi, 4) Oligüri (idrar <20 ml/saat) - diyaliz gerektiren akut böbrek yetmezliği, 5) Takipne: DSS >30/dak, 6) Ağır solunum yetmezliği (Pa0 2 /FIO 2 <250 mmhg), 7) Akciğer grafisinde bilateral veya multilober tutulum, opasitede 48 saat içinde >% 50 artış (2,6,11-13). Tedavi Akut pnömonilerde antibiyotiklerin başlanma zamanı ile sonuçlar arasındaki ilişki konusunda üzerinde anlaşılan net bir görüş yoktur. Bazı klinikler, akut pnömonilerde uygun antibiyotik başlama zamanı olarak 4-6/8 saatlik bir dönemi kalite gös- Tablo 4. Pnömonilerde hastaneye yatırılma endikasyonları (1,2,6,11-13). Risk faktörleri varlığı: 60 yaş, bazı kronik hastalıkların varlığı (diabetes mellitus, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kistik fibrozis, kronik böbrek yetmezliği, konjestif kap yetmezliği, kronik karaciğer hastalığı, alkolizm) Lökopeni (<4000/mm 3 ) veya lökositoz (>30000/mm 3 ) Oda havasında arter kan gazları (PaO 2 <60 mmhg,paco 2 >50, SaO 2 <% 92, ph<7.35) BUN >20 mg/dl, kreatinin >1.2 mg/dl Sepsisin laboratuvar bulguları (metabolik asidoz veya DİK bulguları) Akciğer grafisinde multilober tutulum, kavite, plevral efüzyon, hızlı progresyon bulgularından bir veya daha fazlasının varlığı 136

61 Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları tergesi olarak kabul etmektedir (1,13,14). 1) Risk faktörü olmayanlar için, yeni kuşak makrolid (klaritromisin 500 mg, oral, günde iki kez veya azitromisin 500 mg, oral, günde bir kez) tercih edilir (1,9,13). 2) Risk faktörü olanlar için yeni kuşak florokinolonlar (levofloksasin: 750 mg/gün, oral) veya amoksisilin/klavulanat (1g, günde 3 kez; uzun salınımlı formül ise (1000/62.5 mg) günde 2 kez) + makrolid (klaritromisin, azitromisin) tercih edilir; ilgili antibiyotikler oral yolla verilir (1,9,13). 3) Hastaneye yatırılan bir hastada; risk faktörleri olsun veya olmasın, seftriakson + makrolid veya beta-laktam / beta-laktamaz inhibitörü + makrolid veya tek başına bir florokinolon kullanılır (1,9,13). Pnömoni, sağlık hizmeti veren kurumlarda gelişmişse veya son üç ay içinde geniş spektrumlu antimikrobik madde kullanım öyküsü varsa, Pseudomonas dahil Gram negatifler ve dirençli bakterilerin etken olabileceği tedaviyi düzenlerken dikkate alınmalıdır (1,13). Grip Grip tanısı alan yetişkinlerde; 1) solunum güçlüğü veya nefes darlığı, 2) göğüs ya da karın içinde ağrı veya basınç hissi, 3) ani baş dönmesi, 4) konfüzyon, 5) şiddetli bulantı ve kusma durumlarında acil tıbbi yardım gerekir (1,6,11,12,13). Gripte ampirik antiviral tedavi hastaneye yatırılması gereken hastalarda, ciddi ve ilerleyici gribi olanlarda, yaş ve altta yatan hastalıklar nedeniyle komplikasyon gelişme riski yüksek olanlarda uygulanmalıdır. Antiviral tedavinin erken başlanması (ilk 48 saat içinde) hastalık süresini, ciddiyetini ve komplikasyonlarını azaltır (1,12,13). Oseltamivir, 75 mg, ağızdan, günde iki kez, 5 gün süreyle verilir (1,13). Zanamivir, iki inhalasyon (her bir inhalasyonda 5 mg) şeklinde günde iki kez verilir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve astımlı hastalarda bronkospazm riski vardır (1,13). Laninamivir inhaler Japonya da onay almış antigripal etikili bir ilaçtır. Peramivir, oral alım imkanı olmayan ağır seyirli olgular için parenteral kullanılır. Her iki ilaç da henüz ülkemizde mevcut değildir (1). Akut endokardit Akut infektif endokardit, konjestif kalp yetmezliği, korda tendinae yırtılması, aritmiler ve embolik olaylardan dolayı akut tedavi planlanması gereken konulardandır (2,6,8,11,13). Sürekli bakteriyemi varlığı (hemokültürlerle saptanır), yeni bir üfürüm, septik emboli bulgusu, emboli varlığı (akut hemipleji, miyokart infarktüsü, dalak infarktüsü, periferik arteryel emboli ), ekokardiyografide vejetasyon görülmesi gibi bileşenleri içeren Duke ölçütleriyle tanı konur (2,6,8,11-13). Ampirik antimikrobik tedavi doğal veya yapay kapak varlığına göre düzenlenir. Doğal kapak endokarditlerinde en sık saptanan etkenler streptokoklar ve S.aureus tur. Ancak, akut endokarditte hemen daima S.aureus etken olarak saptanır (1,13). Ampirik antimikrobik tedavide vankomisin mg/kg İV 8-12 saatte bir + seftriakson 2g İV 24 saatte bir kullanılır. Vankomisin + gentamisin kombinasyonu veya vankomisin yerine daptomisin de kullanılabilir (1,9,13). Prostetik kapak endokarditinde etkenler arasına koagülaz negatif stafilokoklar da (Staphylococcus epidermidis) eklenir. Tedavide vankomisin mg/kg İV 8-12 saatte bir + gentamisin 1 mg/kg İV sekiz saatte bir + 137

62 R. Öztürk rifampisin 300 mg oral/iv 12 saatte bir verilir (1,9,13). Ampirik tedavide verilen antibiyotik kültür antibiyogram sonuçlarına göre değiştirilir; üretilen etkenlerin MİK değerlerinin saptanması gerekir (1,13). Karın içi ve pelvik enfeksiyonlar Akut peritonit, karın içi apse, kolesistit, kolanjit gibi enfeksiyonlar, sepsisin de eşlik ettiği ciddi bir seyir gösterebilirler (1,2,6,11-13). Peritonit ve karın içi apsede etkenler daha çok gram negatif enterikler, Bacteroides spp. ve enterokoklardır. Pseudomonas spp, mayalar da etken spektrumuna dahil olabilir (1,6,11,13). Kolesistitte, E.coli, Klebsiella spp ve enterokoklar etkendir. Kolanjitte, kolesistit etkenleri dışında Enterobacter spp.ve anaeroplar da etken olarak saptanır (1,6,13). Bu enfeksiyonlar cerrahi enfeksiyonlardır. Kan kültürü ve diğer kültürler alınıp antimikrobik tedavi (piperasilin-tazobaktam/ertapenem/ imipenem/meropenem / seftriakson + metronidazol / moksifloksasin/levofloksasin; GİS de rüptür varsa tedaviye flukonazol de eklenebilir) başlanır ve cerrahi konsültasyon istenir. Endikasyon halinde cerrahi uygulanır, apse drene edilir (1,6,9,11,13). Akut pyelonefrit Bakteremi/sepsisin eşlik ettiği, ciddi seyirli akut pyelonefrit de acil enfeksiyonlar kapsamındadır. İdrar kültürü ve hemokültür yapılır. İdrar Gram boyası seçilecek antimikrobik maddenin seçimine yol gösterici olur. Toplum kökenli akut piyelonefritte florokinolonlar, piperasilin-tazobaktam ve seftriakson gibi 3. kuşak sefalosporinler kullanılabilir (1,2,6,9,11,13). İdrarın Gram boyası preparatında zincir yapan Gram pozitif koklar varsa enterokok düşünülüp tedavide sefalosporinler dışı bir seçenek tercih edilir (ampisilin, piperasilin-tazobaktam, florokinolon vd.) (1,6,13). Acil deri ve yumuşak doku enfeksiyonları Gazlı gangren (krepital sellülit) ve nekrotizan fasiit acil deri ve yumuşak doku enfeksiyonları arasında yer alır (1,2,6,7,11,13). Gazlı gangren veya krepital sellülit, deri altı dokuların nekrozu ve doku arasına gaz kabarcıklarının yayılması ile karakterize sellülittir. Parçalanmış nekrotik dokular ve yabancı cisim içeren yaralarda meydana gelir. Etken Clostridium cinsi bakterilerdir. Stafilokoklar, E.coli, Proteus spp, Pseudomonas spp, anaeroplar olaya katılabilir. Tedavide cerrahi girişim ve antibiyoterapi uygulanır. Antibiyoterapide kullanılan seçenekler; seftriakson + metronidazol veya piperasilintazobaktam veya karbapenemlerdir (1,2,6,9,11-13). Nekrotizan fasiitte subkutan doku ve fasianın nekrozu söz konusudur. İmmünsüpresif, diyabetik, alkolik hastalarda, İV ilaç bağımlıları ve periferik damar hastalığı olanlarda daha sıktır (2,6,11,13). Klinikte iki tipiyle karşılaşılır. Tip 1, anaeroplar (Bacteroides veya Clostridium) ve fakültatif anaeroplar (streptokoklar, enterik çomaklar) ile oluşan ve sıklıkla diyabetik hastalarda görülen acil bir klinik tablodur. Perine, gluteal bölge, skrotumda gelişen nekrotizan fasiit Fournier gangreni olarak isimlendirilir (2,6,7,11,13). Tip 2, A grubu (Streptococcus pyogenes) vd. beta hemolitik (B,C,G) streptokoklar ile meydana gelir; Toplum kökenli metisiline dirençli S.aureus da etken olabilir (6,7,11,13). Nekrotizan fasiit, özgül olmayan (lokal ağrı, palpasyonla duyarlılık, eritem, ödem, ateş) belirtilerle başlar. Ağrı ve toksik görün- 138

63 Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları tü başlangıçtaki deri fizik muayene bulguları ile orantısızdır. Zaman içinde, deri bulguları ilerler. Önce eritem; sonra koyulaşma, morarma, vezikül, bül gelişimi; daha sonra hemorajik bül; daha da sonra deri nekrozu, krepitasyon, lokal anestezi gelişir. Sonuçta, deride siyah nekrotik, yanmış gibi bir görüntü vardır. Hasta hızla septik şoka ilerler. Toksisite, taşikardi, takipne, hipotansiyon meydana gelir (6,11,13). Lökositoz (>15,000/mm 3 ), CRP artması (>150 mg/dl), kreatinin kinaz (CK) artışı saptanır; CK kas tutulumunun az olduğu devrede yüksek olmayabilir. Direkt grafi (yumuşak dokuda gaz varlığı), USG, BT, MR görüntüleme erken dönemler hariç kas tutulumunu gösterir (6,11,13). Tedavi Acil cerrahi eksplorasyon, fasiyotomi, ölü dokuların debridmanı yapılır. Enfeksiyon ilerlemiş durumdaysa amputasyon gerekebilir (6,13). Antibiyoterapi uygulanır. Ampirik olarak, kristalize penisilin G (2 milyon Ü/2 saatte bir), metronidazol (500 mg/6 saatte bir) ve siprofloksasin (400 mg/12 saatte bir) kombinasyonu ilk seçenektir. Diğer bir seçenek; klindamisin + ampisilin-sulbaktam + siprofloksasindir. Toksin yapan bakteri (A grubu streptokok, Clostridium spp. vd.) saptanmazsa kombinasyondaki klindamisin kesilir. Penisiline allerjik hastalarda klindamisin (600 mg, 6 saatte bir) ve siprofloksasin kombinasyonu verilebilir. Etken belli ise uygun antimikrobiklerden diğer seçenekler, vankomisin, daptomisin, linezolid, karbapenemler ve piperasilin-tazobaktamdır. Aminoglikozidler, antibiyogram sonuçlarında duyarlı gözükseler bile enfeksiyon ortamı anaerop olduğu için etkisizdir (1,2,6,7,9,11,13). Destek tedavisi uygulanır. Hiperbarik oksijen tedavisi fayda sağlayabilir. Bağışıklık Yetmezlikli Olguda Enfeksiyon İmmün sistemin humoral, hücresel, fagositik, komplement kollarından birinde veya daha fazlasında yetersizlik varsa, yetersizliğin düzeyine göre enfeksiyon gelişme ve klinik olarak ağır seyretme riski daha fazladır. Kanserli hastalarda nötropenik ateş, splenoktomize hastalarda gelişen sistemik enfeksiyonlar, transplant hastalarında gelişen enfeksiyonların hepsi acil olarak değerlendirilmelidir (2,6,7,11,13). İmmün yetmezliğin tipine ve diğer bazı özelliklere (İV kateterler, üriner sonda vd.) göre etken olan mikroorganizmalar değişir. Nötropenik ateş kemoterapi sonrasınötrofil sayısı <500/mm 3 olan maligniteli hastada oral olarak ölçülen ateşin bir saatten daha uzun süreyle 38 C nin üzerinde olması veya bir kez 38.3 C saptanması (transfüzyon gibi olayı izah eden bir sebep yoksa) durumudur (1,2,6,11,13). Nötropenik ateşli hastalarda etkenler; Gram negatif fermentatif veya nonfermentatif çomaklar, stafilokoklar, enterokoklar ve mantarlardır (1,2,6,11,13). Splenoktomili hastalarda ise, pnömokoklar, Neisseria meningitidis, H.influenzae tip b, Capnocytophaga canimorsus bakteriyel etken olarak saptanır (1,6,11,13). Ateş ve diğer bulguları olan bağışıklık yetmezlikli özel konakta hızlı bir değerlendirme gerekir. Ayrıntılı anamnez alınır ve muayene yapılır. İnflamatuvar cevabın bozuk olması nedeniyle bulgular silik olabilir (ateş hafif, eksüdaların pürülansı az, ağrı az...) (1,6,11,13). Yeni gelişen deri bulgularına dikkat edilmelidir. Ektima gangrenozum saptanırsa, başta Pseudomonas olmak üzere Klebsiella, 139

64 R. Öztürk Aeromonas gibi bakterilerin etken olabileceği hesaba katılmalıdır (1,2,6,7,11,13). Deride kateter giriş yerleri, aspirasyon yerleri, perianal bölge iyice incelenir. Yaygın deri lezyonları (makülopapüler), Candida septik embolilerine bağlı olabilir; etken biyopsi örneğinden üretilebilir. Aspergillus un etken olduğu durumlarda deride siyah eskarlar saptanabilir. Deri dışında, ağız, farenks, sinüsler, akciğerler, kardiyovasküler sistem, gastrointestinal sistem, sinir sistemi, göz dibi ayrıntılı olarak incelenir. Alttaki duruma ve semptomlara göre etkenler tahmin edilir; tanı girişimleri gereğinde buna göre planlanır. Ateşli özel konakta kan kültürleri alınır; deri lezyonu varsa punch biopsi yapılır, idrar, balgam vb. kültürleri alınır. Akciğer grafisi, gereğinde HRCT çekilir. Tedaviye olası etkenler düşünülerek başlanmalıdır. Nötropenik ateşli hastada risk değerlendirmesi yapılır. Düşük riskli hastalar ayaktan tedavi edilebilir. Oral siprofloksasin + oral amoksisilin klavulanat verilir (1,9,11,13). Riski yüksek olanlar hastanede yatırılarak izlenir. Antipsödomonal penisilin/sefalosporin/karbapenem (piperasilin-tazobaktam, sefepim/seftazidim/imipenem/meropenem) ± aminoglikozit (amikasin) verilir (1,9,13). Kateter enfeksiyonu kuşkusu, hemokültürlerde Gram pozitif bakteri üremesi durumu, akciğer enfeksiyonu, deri yumuşak doku enfeksiyonu, daha önce metisiline dirençli S.aureus veya penisiline dirençli pnömokok enfeksiyonu veya kolonizasyonu varsa başlangıç tedavisine bir glikopeptit antibiyotik (vankomisin, teikoplanin) eklenir (1,9,13). İlk 3-5 günde ateş düşmezse amfoterisin B veya diğer bir antifungal (kaspofungin, vorikonazol) tedaviye eklenir (1,13). Septik artrit Mikroorganizmalar eklem aralığını kuşatan sinovyal membranı invaze edince septik artrit oluşur; enfeksiyonun eklem aralığına yayılması tabloya eşlik eder. Enfeksiyon genellikle başka bir odaktan hematojen yolla yayılır (6,11,13). Bütün yaş gruplarında en sık etken S.aureus, olup genellikle deri lezyonundan kana yayılarak meydana gelir. Diğer etkenler Neisseria gonorrhoeae, H.influenzae (aşılanmamış çocuklarda), Brucella spp., Mycobacterium spp., Salmonella spp., Pasteurella spp. dir (6,11,13). Tedavi Eklem hasarını en aza indirmek için, tedavinin hızla başlanması için erken tanı gereklidir. Pürülan sinovial sıvının drenajı sağlanmalıdır. İlgili sıvı mikrobiyolojik olarak incelenir (Gram, kültür). Periartiküler osteomiyelit eşlik ediyorsa uygun debridman yapılmalıdır. Antibiyoterapi: Kemik ve eklem dokusuna yeterince konsantre olan antibiyotikler seçilir. Toplum kökenli septik artritte en sık S.aureus neden olduğundan tedavide sefazolin, nafsilin (ülkemizde yok), ampisilinsulbaktam tercih edilir. Beta-laktam allerjisi olanlarda klindamisin, vankomisin/teikoplanin, kinolonlar seçilebilir (1,2,6,9,11,13). Gram veya kültür sonucuna göre diğer antibiyotikler de (3. kuşak sefalosporinler, karbapenemler) kullanılabilir (1,9,13). Antibiyotikler, gonokoksik olmayan septik artritte 2-4 hafta verilir. Gonokokkal artritte seftriakson 1 gr/gün İV 7-10 gün uygulanır (1,9,13). 140

65 Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları Falsiparum sıtması Klinik olarak sıtma belirgin üşüme ve titremenin eşlik ettiği yüksek ateş atakları sonrasında ortaya çıkan splenomegali, anemi, trombositopeni ile seyreder. Ancak, sıtmanın büyük taklitçi hastalıklardan biri olduğu bilinmektedir. Sıtma grip benzeri tablo, ishal, ikter, konfüzyon ve şuur bozukluğu ile de seyredebilir (2,6,11-13,18). Acil enfeksiyonlar arasında yer alan, ciddi seyirli sıtmaya sıklıkla Plasmodium falciparum neden olur. Plasmodium knowlesi de ciddi seyirli sıtmaya neden olmaktadır (13,18). P.falciparum; her yaştan eritrositleri etkiler; yüksek parazitemi yapar. Eritrosit yüzeyi bozulur (elastikiyetin azalması, yapışkanlığın artışı). Bu eritrositler damarlara ve enfekte olmamış eritrositler birbirine yapışıp obstrüksiyon ve lokal hipoksi yaparlar. Çok belirgin hipoksi ve sonrasında sitokin artışı ile ölümlere neden olabilecek bir süreç ortaya çıkar (malign sıtma). Ciddi hemoliz, böbrek yetmezliği, MSS hasarı ve akciğer ödemi yapar (1,2,6,7,11,13,18). Ülkemizde falsiparum sıtması riskli bölgelere (Sahra altı Afrika ülkeleri, Güney ve Güneydoğu Asya ülkeleri, Güney Amerika ülkeleri) seyahat edenlerde görülmektedir (18). Tanı Periferik kan örneğinden (Erişkinde yüzük veya orta parmak ucundan, çocukta topuk alt kısmından) hazırlanan ince yayma ve kalın damla preparatlarının Giemsa boyamasıyla tanı konur. Riskli bölgelere seyahat eden ve ateş gelişen her olguda aksi kanıtlanana kadar sıtma düşünülmelidir ve tanı konana kadar 12 saat aralarla yayma preparatlar tekrarlanıp incelenmelidir (13,18). Tedavi Falsiparum sıtması tedavinin ilk 48 saatinde hastanede izlenmelidir. Ciddi seyirli sıtma yoğun bakımda izlemeyi gerektirir. Ciddi seyirli sıtmada tercih edilen tedavi seçenekleri: 1) Kinin preparatı + doksisiklin: Kinidin glukonat: İlk doz serum fizyolojik içinde 10 mg/kg dozunda 1-2 saatte uygulanır; ardından 0.02 mg/kg/dk devamlı infüzyon yapılır. Başka bir uygulama seçeneği olarak 24 mg/kg İV 4 saatte verilir, sonra 12 mg/kg, 4 saati aşkın bir süre içinde verilerek 8 saatte bir tekrarlanır. Sürekli kinidin en az 24 saat süreyle devamlı uygulanır veya parazitemi % 1 in altına ininceye kadar verilir; sonra oral kinin sulfata geçilir (650 mg oral, günde 3 kez; 3 gün veya hastalık Güneydoğu Asya da kazanılmışsa 7 gün). Hastaya ek olarak doksisiklin uygulanır (100 mg/iv veya oral, 12 saatte bir) (1,9,11,13,18). Doksisiklin sekiz saate bir 100 mg oral, yedi gün süreyle verilir. Hastalığın ve kinin preparatlarının etkisiyle oluşan hipoglisemi yönünden hastalar çok dikkatle izlenmelidir. Tinnitus ve işitme kaybı yakınmaları olanlarda çinkonizm düşünülerek kinin değiştirilir veya dozu azaltılır. Kinin preparatları kullananlarda kan basıncı ve EKG ile QT uzaması da takip edilir (1,13,18). 2) Artesunat + doksisiklin veya atavaküon-proküanil veya artemeter-lumefantrin (1,13,18). Artesunat: 2.4 mg/kg İV, 0,12,24 ve 48. saatlerde uygulanır. Oral alım imkanı olmayanlarda 24 saat daha devam edilir (1,13). Ardından doksisiklin 100 mgx2 (yedi gün) veya atovaküon-proküanil (üç gün) veya artemeter-lumefantrin (üç gün) verilir (1,13). 141

66 R. Öztürk Gebelerde doksisiklin yerine klindamisin (10 mg/kg İV yükleme dozu sonrası 5 mg/kg İV veya oral sekiz saatte bir uygulanır) tedaviye eklenir (1). Tetanoz Klasik tetanoz, masseter kasların rijiditesi sonucu trismus ve risus sardonicus görünümüyle birlikte çene kilitlenmesine neden olur (2,6,7,11,13). Klasik tablo oturmadan, akut karın, yutma güçlüğü ve diğer başka tanıyı zorlaştıran klinik görünümlerle de belirebilir. Bilateral taraflı kas spazmı/ rijiditesi olan bir hastada aksi kanıtlanana kadar tetanoz düşünülmeli ve gerekenler yapılmalıdır. Tetanoz tanısı klinik olarak konur. Tetanoz tedavisi, her an olabilecek solunum desteği ihtiyacı nedeniyle yoğun bakım birimlerinde yapılmalıdır (1,6,11,13). Tedavi (1,6,9,13) : 1) Larenks spazmı sık olduğundan hastaya acil endotrakeal entübasyon yapılmalıdır. Ortam sakin olmalı, hastayı uyarabilecekler ortamda bulundurulmamalıdır. 2) Refleks spazmlar 20 mg/kg/gün İV diazem veya midazolam uygulanarak önlenmeye çalışılır. Spazmlara karşı diazem+magnezyum sülfat kombinasyonu yararlı bulunmuştur. 3) Toksin nötralizasyonu için, hastaya tetanoz immünglobülini (TIG) U dozda kas içine uygulanır. TIG bulunmazsa serum antitetanik (SAT) uygulanabilir ve 500 U/kg verilir. SAT, 1:10 sulandırılıp 0.1 ml test dozu olarak uygulanır ve anafilaksi gelişme riskine karşı gerekli önlemler alınır. 4) Enfekte doku mevcutsa cerrahi olarak debride edilir. 5) Antibiyotik olarak metronidazol 500 mg İV, 6 saatte bir uygulanır. Seçenek olarak kristalize penisilin G 3 milyon ünite dört saatte bir İV ugulanır. 6) Sempatik hiperaktiviteyi kontrol etmek için kısa etkili beta blokörler (esmolol vb.) kullanılır. Tetanozlu hastaya tetanoz aşısı da uygulanır (1,13). Tetanozlu hastaya şifa bulana kadar gerekli yoğun bakım desteği sağlanır. Kolera Aşırı sekretuvar ishal ve kusma sonucu hızla ağır dehidratasyona yol açar. Akut prerenal böbrek yetmezliği en önemli komplikasyonlardandır (10.6/1000 olguda) (1,13). Dışkı yıkanmış pirinç suyu görünümündedir. Dışkı kültürü yapılır. Hastanın aldığı çıkardığı (idrar, dışkı ) takip edilir. Elektrolit düzeyleri belirli aralarla izlenir. Hasta mutlaka hastanede takip edilir. Hafif dehidratasyonda oral (ORS: oral rehidratasyon sıvısı); orta ve ağır dehidratasyonda oral ve parenteral sıvı (Ringer laktat veya izotonik NaCl solüsyonu) desteği sağlanır (1,13). İlk 2-4 saatte hızlı rehidratasyon, ardından devamlı rehidratasyonu yapılır. Elektrolit düzeylerine göre gerekli elektrolitler (potasyum vd.) eklenir (1,13). Antibiyotik olarak azitromisin (500 mg/gün, 3 gün) veya doksisiklin (300 mg/ gün, tek doz) ilk tercih edileceklerdendir. Alternatif olarak tetrasiklin 500 mg oral, günde dört kez, üç gün süreyle verilir (1,9,13). Viral hemorajik ateşler Flavivirusler (sarı humma, deng ateşi vd.), Bunyavirusler (Hanta virus vd.), Filovirusler (Ebola virus, Marburg virus), Arenavirusler (Lassa ateşi, Brezilya hemorajik ateşi vd.), Nairoviruslerin (Kırım- Kongo kanamalı ateşi) neden olduğu ölüm oranları yüksek viral hastalıklardır (13,18). Bunlardan ülkemizde Kırım Kongo 142

67 Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları kanamalı ateşi ve Hanta virus enfeksiyonları görülmektedir. Peteşi, ekimoz belirtilerinin görüldüğü hastalıklarda viral hemorajik ateşlerde düşünülmeli; gerekli tetkikler yapılmalı (hemogram, PT, aptt, LDH, AST, ALT, ggt, CK, CRP, elektrolitler, kreatinin,tam idrar tahlili, kuşkulanılan hastalıklara yönelik serolojik/ moleküler testler) hastaya gerekli destek tedavisi (gerekli hallerde solunum desteği, sıvı desteği, trombosit < mm 3 ise trombosit transfüzyonu, taze donmuş plazma verilmeli bulaşma için gerekli önlemler (standart önlemler + temas önlemleri; entübasyon gerekenlerde ve kanamalı hastalarda solunum izolasyon önlemleri) alınmalıdır (13,18). Kırım Kongo kanamalı ateşinde ribavirin tedavisi önerilmekle birlikte, konuyla ilgili tartışmalı sonuçlar vardır (1,13,18). Korunma açısından enfeksiyon acilleri Bu kapsamda değişik riskli durumlara maruziyet durumunda acilen yapılması gerekenler ele alınacaktır. Profilaksi için birkaç günden fazla beklenme durumu olabilen durumlar ele alınmayacaktır. Tetanoz profilaksisi Tetanoza eğilimli yaralar Tablo 5 te, ilgili yaralanmalarda şahsın tetanoza karşı bağışıklık durumuna göre yapılması gerekenler Tablo 6 da gösterilmiştir. Tetanoz açısından risk oluşturan bir yaralanma durumunda aşıları tam olan ve son aşıdan sonra 5 yıl geçmemiş kişilerde sadece yara bakımı yapılır. Daha önce aşı yok veya eksik veya üzerinden 5 yıldan fazla zaman geçmişse temiz küçük yarada aşı tekrarlanır, TIG veya antiserum gereksizdir; ezik ve riskli bir yara durumunda aşı ve TIG birlikte uygulanır (Tablo 6) (1,6,13).TIG, profilakside 250 U İM (serum antitetanik, SAT: U) uygulanır. TIG in yarısı yara etrafına diğer yarısı gluteal bölgeden İM uygulanır. SAT, TİG yoksa kullanılır. İmmünglobülinlerin koruma süresi 4-6 haftadır (1,13). Kuduz profilaksisi Değişik hayvan ısırmaları, tırmalama Tablo 5. Tetanoz riski açısından yaralar (1,2,13). Klinik özellik Yara yaşı Biçim Derinlik Hasar mekanizması Bulaşma durumu Ölü Doku Tetanoz eğilimi olan yara > 6 saat Yıldız şeklinde, yırtılmış/kopmuş yaralar > 1cm Mermi yarası, ezilme, yanık, donma Toprak, toz, kir, tükrük vd. Var Tetanoz eğilimi olmayan yara 6 saat çizgisel 1 cm Cam, bıçak gibi keskin yüzey Yok Yok Tablo 6. Tetanoz yönünden yara bakımı (1,13). Temiz, küçük yara Diğer bütün yaralanmalar Tetanoz toksoidi öyküsü Td* TIG Td TIG Bilinmiyor veya <3 doz 3 doz Evet Hayır 1 Hayır Hayır Evet Hayır 2 Evet Hayır *Td yoksa tetanoz toksoidi tek başına uygulanır. 1 Son aşıdan sonra 10 yıldan fazla zaman geçmişse aşı tekrarlanır. 2 Son aşıdan sonra 5 yıldan fazla zaman geçmişse aşı tekrarlanır. 143

68 R. Öztürk Tablo 7. Kuduzda korunma (1,13). Hayvan türü Atak zamanında hayvanın durumu Kuduz tehlikesine maruz kalanın tedavisi Evcil: Köpek, kedi Yabani hayvan: Kurt, tilki, rakun, kokarca, çakal, vaşak ve diğer etobur hayvanlar, yarasa Diğer: çiftlik hayvanları, tavşan, sincap, kemirgenler Sağlıklı, 10 gün gözlem yapılabilir Hayvan kuduz veya şüpheli kuduz Hayvanın durumu bilinmiyor veya kaçmış Hayvan yakalanıp laboratuvarda kuduz olmadığı saptanmadığı bütün durumlarda çok dikkatli olmak gerekir. Vakaya özgün olarak düşün, genel olarak hiç birinde kuduz profilaksisi gerekmez. Hayvanda kuduz gelişmedikçe hiç bir şey gerekmez RIG + HDCV (RVA) Şüphe fazlaysa RIG+HDCV RIG + HDCV ve diğer yaralamalarında yaranın öncelikle su ve sabunla iyice yıkanması gerekir. Bu yıkama işlemi kuduz gelişme riskini % 90 azaltır. Risk durumuna göre takip edilecek yol tabloda gösterilmiştir. Isırık yaralarında ek olarak 3-5 gün süreyle profilaktik antimikrobik (Penisilin G veya V, amoksisilin; penisilin allerjisinde sefuroksim, sefiksim; penisilin + sefalosporin allerjisinde fluorokinolon, tetrasiklin, eritromisin) verilmesi yararlıdır (1,13). Kuduzda uygulanacak profilaksi tablo 7 de gösterilmiştir. Kuduz şüpheli hayvan tarafından ısırılma: normal sağlıklı bir şahıs daha önce aşılanmamışsa 0, 3, 7 ve 14. günlerde dört doz aşı İM yapılır; şahıs bağışıklık yetmezliği olan biriyse 28. günde beşinci doz aşı uygulanır (1,13). Bütün kuduz şüpheli temas sonrası durumlarda aşı + kuduz hiper immünglobulini (RBIG) 20 İU/kg (antiserum dozu: 40 U/kg) uygulanır (Mümkünse RBIG in hepsi yara etrafına ve yara içi kenarlarına) (1,13). Meningokok profilaksisi Meningokosemi veya meningokoksik menenjiti olan hastalarla aynı evde veya ortamda (huzur evi) yaşayanlar veya sağlık hizmeti veren kuruluşlarda yakın temasta bulunmuş olanlara (hastayı entübe edenler, sekresyonlarını aspire edenler) kemoprofilaksi uygulanır. Bu amaçla 1 g İV veya İM seftriakson (erişkinlerde daha düşük doz (250 mg) da önerilmektedir) veya tek doz olarak 500 mg siprofloksasin (18 yaş altında, gebelerde, emzirenlerde kullanılmaz) veya 500 mg azitromisin veya 2 gün süreyle 12 saatte bir 600 mg rifampisin verilir (1,13). HIV profilaksisi Mesleki maruziyet (potansiyel enfeksiyöz maddeler: kan, tespit edilmemiş dokular, semen, BOS, vajinal sekresyon vd.) ve şüpheli cinsel temas veya ortak enjektör kullanılması durumunda HIV için acilen (tercihen ilk birkaç saat, en geç 72 saat içinde) verilmelidir. Temastan sonra 73 saat veya daha fazla zaman geçmişse profilaksi etkisiz olur ve önerilmez (1,13). Temasın şekli ve bulaşma kaynağının durumu profilaksi gerekliliğini belirler (1,13). Onüç yaş ve üzerindekilere (kreatin klirensi 30 ml/dk olanlar-gebeler dahil) profilakside bugün 144

69 Erişkinlerde acil enfeksiyon hastalıkları için tenofovir (alefanamid fumerat formu disporoksil fumerata göre daha az nefrotoksiktir) + emtrisitabin + dolutegravir veya raltegravir üçlü kombinasyonu 28 gün süreyle tercih edilmektedir. Profilaksinin bir enfeksiyon hastalıkları uzmanının yönetiminde yapılması uygundur (1,13). Sonuç olarak; acil enfeksiyonların tanı, tedavi, profilaksi, önleme ve kontrolünde yapılması gerekenler geciktirilmeden yapılmalı, gerekli konsültasyonlar zamanında yaptırılıp gereği yerine getirilmelidir. KAYNAKLAR 1. Chambers HF, Eliopoulos GM, Gilbert DN, Saag MS. The Sanford Guide All Access, ( webedition.sanfordguide.com/; erişim tarihi: 20 Nisan 2017). 2. Çalangu S. İnfeksiyöz sorunu olduğu düşünülen hastanın acil değerlendirilmesi, Özsüt H (ed). İnfeksiyon Acilleri, Türk İnfeksiyon Vakfı, 2002: Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A et al. Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012, Crit Care Med 2013;41(2): Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G et al. Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program, Crit Care Med 2014;42(8): Gauer RL. Early recognition and management of sepsis in adults: the first six hours, Am Fam Physician 2013;88(1): Goodman BM 3rd, Boggs JP, Tahhan SG, Ryal JL, Chen IA. Infectious disease emergencies: frontline clinical pearls, Med Clin North Am 2012;96(6): Hans D, Kelly E, Wilhelmson K, Katz ED. Rapidly fatal infections, Emerg Med Clin North Am 2008;26(2): Htwe TH, Khardori NM. Cardiac emergencies: infective endocarditis, pericarditis, and myocarditis, Med Clin North Am 2012;96(6): Lynch TJ. Choosing optimal antimicrobial therapies, Med Clin North Am 2012;96(6): Munford RS, Suffredini AF. Sepsis, severe sepsis, and septic shock, Bennet JE, Dolin R, Blaser MJ (eds), Mandell, Douglas, and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases, 8. Baskı kitabında s , Elsevier Saunders (2015). 11. Nicolasora N, Kaul DR. Infectious disease emergencies, Med Clin North Am 2008;92(2): Öztürk R, Mert A. Ateşli Hastaya Yaklaşım, İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No 53, 2006 (değişik bölümlerinden yararlanılmıştır). 13. Öztürk R. Enfeksiyon Hastalıkları Aciller, Mezuniyet Sonrası ve Mecburi Hizmet Hekim El Kitabı, s. 3-20, Güneş Tıp Kitabevleri, Ankara (2016). 14. Pines JM. Timing of antibiotics for acute, severe infections, Emerg Med Clin North Am 2008;26(2): Proulx N, Frechette D, Toye B et al. Delays in the administration of antibiotics are associated with mortality from adult acute bacterial meningitis, QJM 2005;98(4): Singer M, Deutschman CS, Seymour CW et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3); JAMA 2016;315(8): Vincent JL, de Mendonça A, Cantraine F, Moreno R, Takala J, Suter PM, Sprung CL, Colardyn F, Blecher S. Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective study. Working group on sepsis-related problems of the European Society of Intensive Care Medicine, Crit Care Med 1998;26(11): Wattal C, Goel N. Infectious disease emergencies in returning travelers: special reference to malaria, dengue fever, and chikungunya, Med Clin North Am 2012;96(6):

70 BİLİMSEL HAKEMLERE TEŞEKKÜR ANKEM Dergisinin 31.cildindeki (2017) makaleleri bilimsel hakem olarak inceleyen, zaman ve emek harcayarak ANKEM Dergisinin kalitesinin artmasına yardımcı olan adları aşağıda belirtilen değerli meslektaşlarımıza sonsuz teşekkürlerimizi sunarız. ANKEM Dergisi Editörleri Derya AYDIN Dolunay GÜLMEZ KIVANÇ Deniz Bahar AKGÜN KARAPINAR Hikmet Eda ALIŞKAN Alpaslan ALP Mustafa ALTINDİŞ Zerrin AKTAŞ Uğur ARSLAN Gülşah AŞIK Mustafa Altay ATALAY Bilgehan AYGEN Orhan BAYLAN Asuman BİRİNCİ Salih CESUR Cengiz ÇAVUŞOĞLU Ayşegül ÇOPUR ÇİÇEK Nilap ÇÖPLÜ Aynur EREN TOPKAYA Zayre ERTURAN Nevriye GÖNÜLLÜ Nezahat GÜRLER Ayşegül KARAHASAN YAĞCI Selçuk KAYA Arif KAYGUSUZ Zeki KILIÇASLAN Mehmet KIYAN A.Nedret KOÇ O.Kaya KÖKSALAN Nurgül KÖMERİK Behice KURTARAN Ziya KURUÜZÜM Ali MERT İpek MUMCUOĞLU Yaşar NAKİPOĞLU Berna ÖZBEK ÇELİK Mehmet ÖZDEMİR Tuncer ÖZEKİNCİ Duygu PERÇİN Neşe SALTOĞLU Fatma SIRMATEL Oğuz Reşat SİPAHİ Şua SÜMER Mehmet Sait TEKEREKOĞLU Seda TEZCAN ÜLGER Hatice TÜRK DAĞI E.Ediz TÜTÜNCÜ Sercan ULUSOY Meltem UZUN O.Şadi YENEN Gülgün YENİŞEHİRLİ Gül Ruhsar YILMAZ Nisel YILMAZ Dilek YILMAZ ÇİFTDOĞAN III

71 ANKEM Dergisi Cilt 31 (2017) KONU İNDEKSİ İndeks yazarların verdiği anahtar sözcüklere göre hazırlanmış ve makalenin ilk sayfa numarası ile gösterilmiştir.. Sayı 1:1-39, Sayı 2:41-77, Sayı 3: Antibiyotik direnci 1 Acil enfeksiyon hastalıkları 127 Acinetobacter 23 Acinetobacter baumannii 23 Acinetobacter infeksiyonları 32 Adenovirus 106 Akut gastroenterit 106 ALT 48 Alt solunum yolu örnekleri 92 Antibiyotik direnci 41,79,92,116 Antibiyotik duyarlılığı 97 Antibiyotik kombinasyonları 23 Anti-HCV 7 Anti-tüberküloz ilaçlar 53 Antiviral tedavi 59 BACTEC MGIT 960 sistemi 53 Citrobacter 79 HCV RNA 48 HCV-RNA 7 Hepatit C virüs 7,48 İlaç direnci 67 İlaç duyarlılık testi 67 Kan kültürü 1 Kolistin sülfat 32 Linezolid 14 Metisilin dirençli Staphylococcus aureus 1,14,41 Mikobakteri 67 MRSA 1,14,41 MSSA 41 Mycobacterium caprae 111 Mycobacterium tuberculosis kompleks 53,67 Mycoplasma hominis 97 Çoklu antibakteriyel ilaç direnci 32 Deri tüberkülozu 111 Direnç 23,53 Nitrofurantoin 85 Norovirus 106 Oral antibiyotik 85 Escherichia coli 85 Fosfomisin 85 Fotoantimikrobiyal ajanlar 116 Fotodinamik antimikrobiyal tedavi 116 Fototoksisite 116 GSBL 85 HBsAg taşıyıcısı gebeler 59 HCV genotip 48 Perinatal bulaş 59 Pseudomonas aeruginosa 92 Rifampisin 67 Rotavirus 106 Seftarolin 14 Staphylococcus aureus 41 Suçiçeği 75 Tanı 127 IV

72 Tedavi 127 Trimetoprim-sülfametoksazol kombinasyonu 32 Tüberküloz 111 Türkiye 111 Vankomisin 14 Viremi 7 Xpert MTB/RIF 67 Ureaplasma urealyticum 97 Zona zoster 75 Üriner sistem infeksiyonu 85 V

73 ANKEM Dergisi Cilt 31 (2017) YAZARLAR İNDEKSİ Sayı 1:1-39, Sayı 2:41-77, Sayı 3: AKBULUT Ayhan 48 AKKAYA Oya 1 AKKUŞ Seher 92 AKPOLAT Nezahat 79 AKYAR Işın 97 ALADA Dursun Murat 23 ALDAĞ Mehmet Ersoy 32 ALPAY Yeşim 85 ALTOPARLAK Ülkü 23 ARI Alpay 59 ASLAN Alp 53 ASLAN Turan 85 AŞÇI TORAMAN Zülal 48 ATMACA Selahattin 79 AYDIN Hakan 53 AYGÜN Gökhan 92 BEŞLİ Yeşim 97 BÖREKÇİ Gülay 116 BÜYÜKZENGİN Kazım Batıhan 41 BÜYÜKZENGİN Batıhan 85 CAYMAZ Sibel Özsu 59 COŞKUN Mehmet Veysel 14,23 ÇAVUŞOĞLU Cengiz 111 ÇUHADAR Tuğba 7 DOĞAN Mustafa 32 DUMAN Gamze Gizem 7 ERDOĞAN ELİUZ Elif A. 116 ERKÖSE GENÇ Gonca 67 ERTURAN Zayre 67 GÜRSOY Tuğba 106 GÜZELANT Asuman 1 HANCI Hayrunisa 14 IŞIKGÖZ TAŞBAKAN Meltem 75,111 İREN GÜVENÇ Hülya 1 KARAKUŞ Resul 7 KARATUNA Onur 97 KAYA Meral 1 KAYIRAN Sinan Mahir 106 KOÇ Zeynep 7 KURTOĞLU Muhammet Güzel 1 OLUT Ali Ilgın 59 OPUŞ Ayşegül 1 ÖZEKİNCİ Tuncer 79 ÖZEL Yener 41 ÖZER BALİN Şafak 48 ÖZMEN Erkan 53 ÖZTÜRK Recep 127 ÖZTÜRK BAKAR Yeşim 92 PALAOĞLU Erhan 106 PULLUKÇU Hüsnü 75,111 SADUNOĞLU GÜLER Münevver 92 SAĞMAK TARTAR Ayşe 48 SEZER Büşra Ergüt 32 ŞATANA Dilek 67 FİDAN Işıl 7 GÖNÜLLÜ Nevriye 92 GÜL Kadri 79 GÜRAKAN Berkan 106 TAŞBAKAN Mehmet Sezai 111 TOSUN Selma 59 TÜLÜK Gamze 32 UÇAR Mahmut 53 VI

74 ULUSOY Sercan 75 USLU Hakan 14 UYAN Ayşe 75 UYANIK M.Hamidullah 14 UYSAL Alper 111 UZUN Meltem 67 YAKUT Salim 79 YAMAZHAN Tansu YAVUZ Mehmet Tevfik YILMAZ Ahmet 53 YILMAZLI Özge 67 YÜKSEKKAYA Şerife 1 ÜNAL Ayça 7 ZENCİR Meltem 59 VII

75 Değerli Meslektaşlarımız, Sevgili Ankemistler, 33. ANKEM Kongresinin 2-6 Mayıs 2018 tarihinde Liberty Hotels Lykia-Fethiye de gerçekleştirileceğini duyurmaktan mutluluk duyuyoruz. ANKEM Derneği ve Kongrelerinin multidisipliner doğasının yansımaları bu Kongre de de yaşanacak; infeksiyon hastalıklarında tedavi, akılcı antibiyotik kullanımı ilkeleri, antimikrobiyal direnç, çocuk ve erişkin aşılama gibi ana ve güncel konularımız dahili, cerrahi ve temel tıp bilimlerinin yetkin bilim insanlarınca sunulacak ve tartışılacaktır. Açılış günümüzün klasiği Enver Tali Çetin konferansı ve ANKEM Meydanı, kahvaltılı interaktif oturumlar, genel oturum ve paneller, zengin sosyal program ile birlikte her zamanki gibi Kongremizde yer alacaktır. Bu vesile ile, Bilimsel Kurul tarafından yapılacak değerlendirme sonrası poster ve sözlü sunularını Kongremizde sunacak olan belirli sayıda araştırmacıya ANKEM Derneği tarafından katılım ve konaklama bursu verileceğini de duyurmak istiyoruz. 33. Kongremizin sizlerin katkılarıyla daha da zenginleşeceğine ve yüksek bilimsel düzey ve kalitede geçeceğine inanıyor, Kongremize sunu ve katılımları ile destek verecek tüm meslektaşlarımıza şimdiden teşekkür ediyoruz. 33. ANKEM Kongresi nde birlikte olmak ümidiyle sevgi ve saygılarımızı sunuyoruz. Prof. Dr. Mustafa HACIMUSTAFAOĞLU Kongre Başkanları Prof. Dr. Derya AYDIN VIII

76