Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, BALIKESİR 2

Transkript

1 Araştırma ANKEM Derg 2017;31(3):85-91 doi: /ankem GENİŞLEMİŞ SPEKTRUMLU BETA-LAKTAMAZ POZİTİF ESCHERICHIA COLI İLE OLUŞAN KOMPLİKE OLMAYAN ÜRİNER SİSTEM İNFEKSİYONLARININ TEDAVİSİNDE ORAL ANTİBİYOTİKLER KARBAPENEMLERE ALTERNATİF OLABİLİR Mİ? Yeşim ALPAY 1, Mehmet Tevfik YAVUZ 2, Turan ASLAN 1, Batıhan BÜYÜKZENGİN 2 1 Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, BALIKESİR 2 Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, BALIKESİR ÖZET Üriner sistem infeksiyonları etkenleri arasında genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli izolatlarının artışı ve antimikrobiyal direnç önemli bir sorundur. Bu nedenle tedavide zorluklar gözlenmektedir. Karbapenemler, GSBL üreten E.coli suşlarının tedavisinde etkin bir seçenek olmakla beraber, çok geniş spektrum, yüksek maliyet, intravenöz/ intramusküler kullanım, hasta yatışı gerekliliği gibi özelliklere sahiptir. Komplike olmayan üriner infeksiyonların tedavisinde daha dar spektrumlu antibiyotiklerin yeri tartışılmaktadır. Çalışmamızda; üriner GSBL pozitif E.coli suşlarında başlıca nitrofurantoin, fosfomisin ve alternatif oral seçeneklerden siprofloksasin ve trimetoprim/sülfametoksazol (SMX/TMP) duyarlılığı saptanması amaçlanmıştır. İdrar kültürlerinde üreyen E.coli suşları konvansiyonel yöntemlerle identifiye edilmiştir. Antibiyotik duyarlılıkları Clinical and Laboratory Standarts Institute (CLSI) standartlarına göre belirlenmiştir. İzolatların GSBL üretimi çift disk sinerji testi ile çalışılmıştır. Duyarlılık oranları şu şekildedir: fosfomisin % 96, nitrofurantoin % 84, siprofloksasin % 24 ve SMX/TMP % 22. Üriner infeksiyonlarda özellikle nitrofurantoin ve fosfomisinin etkinliği bilinmektedir. Çalışmamızda da, üriner infeksiyon etkeni GSBL pozitif E.coli izolatlarında fosfomisin ve nitrofurantoine yüksek duyarlılık oranları saptanmıştır. Komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde karbapenemlere alternatif olarak kullanılmasının kolay, noninvazif, maliyet etkin ve karbapenem direnci gelişiminin önlenmesi açısından yararlı olabileceği sonucuna varılmıştır. Anahtar sözcükler: E.coli, GSBL, fosfomisin, nitrofurantoin, oral antibiyotik, üriner sistem infekiyonu SUMMARY Can Oral Antibiotics Be an Alternative to Carbapenems in The Treatment of Non-Complicated Urinary Tract Infections Caused by Extended Spectrum Beta-lactamase Positive Escherichia coli? Increase of extended spectrum beta-lactamase (ESBL) producing Escherichia coli isolates among the causes of urinary system infections and antimicrobial resistance are a major problems. Therefore, difficulties in treatment is observed. Carbapenems are an effective option for treatment of ESBL producing E.coli strains but have features such as being broad spectrum agents, high cost, intravenous/intramuscular injections, and hospitalization requirement. In the treatment of uncomplicated urinary infections, the role of narrow spectrum antibiotics is discussed. In our study; urinary ESBL positive pozitif E.coli strains were tested for the susceptibility against nitrofurantoin, fosfomycin ciprofloxacin and trimethoprim/sulphametoxazole (SMX/TMP). E.coli strains isolated from urine cultures were identified by conventional methods. Antibiotic susceptibilities were determined according to Clinical and Laboratory Standards Institue (CLSI) standards. ESBL producing E.coli strains have been detected by using double disk synergy test. Susceptibility rates were as follows:fosfomycin 96 %, nitrofurantoin 84 %, ciprofloxacin 24 % and SMX/TMP 22 %. Fosfomycin and nitrofurantoin are effective antibiotics for urinary infections. In our study; high sensitivity ratios of fosfomycin and nitrofurantoin were detected. It has been concluded that as an alternative to the use of carbapenems in the treatment of uncomplicated urinary tract infections with ESBL positive E.coli isolates. It may be easy, non-invasive, cost effective and may be beneficial in preventing carbapenem resistance development. Keywords: E.coli, ESBL, nitrofurantoin, oral antibiotics, phosphomycin,urinary tract infection İletişim adresi: Yeşim Alpay. Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Çağış Yerleşkesi, BALIKESİR Tel: (0266) e-posta: yesim.alpay@hotmail.com Alındığı tarih: , Yayına kabul:

2 Y. Alpay ve ark. GİRİŞ Üriner sistem infeksiyonları (ÜSİ), tüm dünyada önemli bir morbidite kaynağıdır. Önemli miktarda mali yüke neden olan en yaygın infeksiyon hastalıkları arasındadır. Dünyada yılda 150 milyon civarında atak görülmekte ve altı milyar dolar harcama yapılmaktadır (17). Türkiye den yapılan bir çalışmada; birinci basamağa başvuran hastaların %17.8 inde ÜSİ saptanmış, ÜSİ tanısı alanların da % 60 ı sistit tanısı almıştır (4). Escherichia coli, toplum kökenli ve hastane kökenli ÜSİ lerde en sık etkendir. ÜSİ etkenleri arasında genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten E.coli izolatlarının artışı ve antimikrobiyal direnç önemli bir sorundur, bu nedenle klinik örneklerde saptanması önemlidir. GSBL enzimleri seftriakson, sefotaksim ve seftazidim gibi oksiimino-β-laktamlar ile aztreonama direnç kazandıran enzimlerdir (22). Önceki yıllarda hastane kökenli şuslar ön planda iken son yıllarda toplum kökenli suşlar da giderek artış göstermektedir (5,8). GSBL pozitif E.coli suşları ile meydana gelen ÜSİ lerin tedavisi, ilaç direnci nedeniyle zor ve oldukça pahalıdır. GSBL üreten Gram negatif bakterilerin tüm dünyada olduğu gibi Türkiye de de hızla artması karbapenem grubu antibiyotiklerin son yıllarda fazla kullanılmasına sebep olmuştur. Faropenem ve tebipenem oral karbapenemler olup, tebipenemin GSBL pozitif suşlarda etkinliği meropeneme benzer bulunmuştur ancak henüz ülkemizde kullanımda değildir (15). Karbapenem direncinin önlenmesi için alınacak en önemli tedbir, alternatif tedavi seçeneklerinin geliştirilmesidir. GSBL üreten E.coli suşlarının tedavisinde etkin seçenek olmakla beraber, çok geniş spektrum, yüksek maliyet, intravenöz/intramusküler kullanım, hasta yatışı gerekliliği gibi özelliklere sahiptir. Bu nedenle komplike olmayan üriner infeksiyonların tedavisinde daha dar spektrumlu antibiyotiklerin yeri tartışılmaktadır. Bu nedenle son zamanlarda fosfomisin ve nitrofurantoinin yeri yeniden değerlendirilmektedir. Infectious Diseases Society of America (IDSA) rehberinde ÜSİ tedavisinde ilk seçenek olarak trimetoprim-sülfametoksazol (SMX/TMP) verilmekte, bu antimikrobiyal ajana % 10 un üzerinde direnç görülen bölgelerde ise florokinolonlar alternatif olarak önerilmektedir. Diğer tedavi önerileri arasında yedi günlük nitrofurantoin tedavisi ve komplike olmayan ÜSİ lerde tek doz fosfomisin tedavisi yer almaktadır (11). Bu bilgilerden yola çıkılarak; çalışmamızda ÜSİ tedavisinde kullanılan oral antibiyotik tedavi seçeneklerinden fosfomisin, nitrofurantoin, SMX/TMP ve siprofloksasinin ÜSİ etkeni GSBL pozitif E.coli izolatlarında etkinliklerinin araştırılması ve tedavide alternatif olarak yerlerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Balıkesir Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvarı na Ocak 2016-Haziran 2017 tarihleri arasında üriner sistem infeksiyon ön tanısı ile gönderilen örneklerden izole edilen 562 E.coli suşundan GSBL pozitifliği saptanan 152 si dahil edilmiştir. Mikrobiyolojik inceleme için alınan orta akım idrar örnekleri, %5 koyun kanlı agar ve eozin metilen mavisi (EMB) agara ekil- 86

3 Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz pozitif Escherichia coli ile oluşan komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde oral antibiyotikler karbapenemlere alternatif olabilir mi? miştir. Kültürler etüvde 37 C de saat inkübe edilmiştir. 100,000 CFU/mL bakteri üremesi anlamlı kabul edilmiştir. İzole edilen suşlar Gram boyama ile değerlendirilmiş ve VITEK 2 ID-AST (biomérieux, Fransa) otomatize sistemi ile tanımlanarak duyarlılık testleri yapılmıştır. İzolatların nitrofurantoin, fosfomisin, siprofloksasin ve SMX/TMP duyarlılıkları CLSI (Clinical and Laboratory Standarts Institute) standartlarına göre duyarlı ve dirençli olarak belirlenmiştir (6). Orta duyarlı suşlar dirençli kabul edilmiştir. İzolatların GSBL üretimi çift disk sinerji testi ile çalışılmıştır. BULGULAR Ocak 2016-Haziran 2017 tarihleri arasında üriner sistem infeksiyon ön tanısı ile gönderilen örneklerden kültürde 765 mikroorganizma izole edilmiştir. Üreyen etkenlerden 562 si (% 73) E.coli olarak tanımlanmıştır. GSBL pozitifliği, E.coli suşlarının 152 sinde (% 27) tespit edilmiştir. Çalışmaya alınan 152 GSBL pozitif E.coli izolatının nitrofurantoin, fosfomisin, siprofloksasin, SMX/TMP duyarlılıkları belirlenmiştir. Duyarlılık oranları Tablo da verilmiştir. En etkin antimikrobiyal ajanın fosfomisin olduğu gözlenmiştir. İkinci en etkin ajanın nitrofuranto in olduğu saptanmıştır. Tablo. GSBL pozitif E.coli izolatlarında (n=152) antibiyotik duyarlılık oranları (%). Antibiyotikler Fosfomisin Nitrofurantoin Siprofloksasin SMX/TMP Duyarlılık Direnç TARTIŞMA Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de GSBL üreten E.coli izolatları önem taşımaktadır ve yıllar içerisinde artış görülmektedir. Yıllara göre oranların karşılaştırıldığı bir çalışmada E.coli suşlarında GSBL pozitifliği 2004 yılında % 3.8, 2005 yılında % 5.9, 2006 yılında % 9.4, 2007 yılında % 13.7, 2008 yılında % 17.2 olarak bulunmuştur (1). Ülkemizden farklı çalışmalarda; çeşitli örneklerden elde edilen E.coli suşlarında GSBL pozitifliği; % 10.5, % 29, % 26 oranlarında gözlenmiştir. Bizim çalışmamızda ise oran % 27 olarak tespit edilmiştir (12,13,27). Çalışma sonuçlarımız da artan oranları desteklemektedir. Toplum kökenli GSBL üreten suşların artışı ile fekal taşıyıcılık oranları araştırılmıştır. Fekal taşıyıcılık oranlarında da yıllar içerisinde yükselme tespit edilmiştir. Kanada dan yapılan bir çalışmada GSBL üreten izolatların % 71 inin toplum kökenli olduğu saptanmıştır (19). İspanya dan bir çalışmada ise, dışkıda GSBL üreten Enterobacteriaceae taşıyıcılığı araştırılmış, üriner sistem infeksiyonu geçiren kişilerin dışkılarında GSBL pozitif Enterobacteriaceae oranı % 67.9 olarak bulunmuştur (23). GSBL pozitifliği bulunan E.coli izolatlarıyla oluşan infeksiyonların artışı, tedavide karbapenem kullanımlarında artışı da beraberinde getirmiştir. Üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde alternatif olarak kullanılan fosfomisin, direnç oranlarının düşük olması ve tek doz kullanım kolaylığı ile tercih edilebilmektedir. Son yıllarda nitrofurantoin komplikasyonsuz üriner sistem infeksiyonlarında başlıca tedaviler arasında yer almaktadır. Oral tedavi seçeneklerinden siprofloksasin ve SMX/TMP ise artan direnç oranları ile dikkati çekmektedir. Liu ve 87

4 Y. Alpay ve ark. ark. (14) nın 134 GSBL pozitif E.coli suşu ile yaptıkları çalışmada fosfomisine % 95.5, nitrofurantoine % 79.1, siprofloksasine % 29.1 oranında duyarlılık bulmuşlardır. İsviçre den yapılan bir çalışmada ise, ÜSİ etkeni toplum kökenli GSBL pozitif E.coli suşlarında nitrofurantoin, siprofloksasin, SMX/TMP direnç oranlarına bakılmış ve sırasıyla; % 15, % 4.8, % 75.9 olarak bulunmuştur. Fosfomisine ise direnç saptanmamış, ÜSİ tedavi rehberlerinin revize edilmesi ve fosfomisin ile nitrofurantoinin komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarında ilk tercih olması önerilmiştir (16). Ülkemizden Coşkun ve ark. (7) nın çalışmasında da, fosfomisin ve nitrofurantoinin GSBL pozitif E.coli ile oluşan ÜSİ tedavisinde ilk seçenekler arasında olması önerilmiştir. Bizim çalışmamızda,bu dört antimikrobiyal için ÜSİ etkeni GSBL pozitif E.coli lerde duyarlılık oranları araştırılmıştır. Fosfomisin ve nitrofurantoin etkinliği yüksek olmakla birlikte, siprofloksasin ve TMP/SMX direncinin yüksek olduğu gözlenmiştir (Tablo). Bunun nedeni; farklı endikasyonları dolayısıyla da siprofloksasin ve TMP/SMX kullanımının daha yaygın kullanılmasına bağlı olabilir. Yaygın kullanımları sonucunda florokinolonlara direnç gelişiminin giderek arttığı gözlenmektedir. GSBL pozitif E.coli izolatlarında dış membran proteinlerindeki değişimler ve mar lokusundaki mutasyonlar siprofloksasin direncine neden olabilmektedir. Direnç çoğunlukla kromozomal kaynaklı olsa da plazmid kaynaklı siprofloksasin direnci de bildirilmiştir (10,26). Pullukçu ve ark. (20) nın çalışmasında GSBL pozitif suşlar 2005 ve 2011 yılları için fosfomisin ve siprofloksasin direnç oranları açısından karşılaştırılmış, sırasıyla siprofloksasin % 74.4, % 74.1 ve fosfomisin % 3.4, % 2.2 olarak bulunmuştur. Bayram ve ark. (3) çalışmasında, nitrofurantoin duyarlılığı % 82 olarak tespit edilmiştir. Fosfomisin, nitrofurantoin ve siprofloksasin duyarlılıklarının değerlendirildiği bir diğer çalışmada ise oranlar sırasıyla % 100, % 80 ve % 40 olarak gözlenmiştir (24). Bu çalışmalardaki oranlar çalışmamızdaki oranlar ile benzerdir. Arslanve ark. (2) nın çalışmasında duyarlılık ÜSİ etkeni GSBL pozitif E.coli lerde siprofloksasin ve SMX/TMP duyarlılığı % 84 ve % 69 olarak bulunmuştur ve bizim sonuçlarımızdan farklılık göstermektedir. Bu farklılığın önceki antibiyotik kullanımları ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Özellikle son yıllarda E.coli lerde görülen kinolon direnci üriner infeksiyonlarda fosfomisin ve nitrofurantoinin önemini artırmıştır. Fosfomisin ve nitrofurantoinin mikrobiyolojik etkiniğinin yanı sıra, klinik etkinliğinin araştırıldığı çalışmalar da yapılmıştır. Pullukçu ve ark. (21) 18 yaşından büyük, üriner sistem yakınması olan, kültüründe GSBL pozitif E.coli izole edilen yatan ve ayaktan hasta grubunda fosfomisinin klinik ve mikrobiyolojik etkinliğini araştırmışlardır. Klinik başarıyı % 94.3, mikrobiyolojik başarıyı % 78.5 olarak tespit ederek, fosfomisinin GSBL üreten E.coli ye bağlı alt üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde etkili, ucuz alternatif bir tedavi olduğunu belirtmişlerdir. Taşbakan ve ark. (25) ise; yatan ve ayaktan hastalardan izole ettikleri GSBL pozitif E.coli lerde nitrofurantoinin klinik ve mikrobiyolojik başarısını sırasıyla % 69 ve % 68 olarak bulmuşlar ve nitrofurantoinin alt üriner sistem infeksiyonlarının alternatif tedavisinde kullanılabileceğini belirtmişlerdir. Bizim çalışmamızda da, her iki antibiyotiğe duyarlı suşların oranı yüksek olarak gözlenmiş ve tedavide alternatif seçenek olabileceği duyarlılık oranları ile desteklenmiştir. 88

5 Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz pozitif Escherichia coli ile oluşan komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde oral antibiyotikler karbapenemlere alternatif olabilir mi? Karbapenem direncinin önlenmesi açısından alınacak tedbirlerden biri ve en önemlisi, bu ajanlara alternatif tedavi seçeneklerinin geliştirilmesidir. Üriner sistem infeksiyonlarında tedavi planlanırken etkin, yan etki ve direnç gelişim potansiyeli düşük olan, kısa süreli kullanılabilen, düşük maliyetli, yeterli üriner konsantrasyona sahip antibiyotikler tercih edilmelidir. Bu özellikler, fosfomisin ve nitrofurantoinin günümüzde alternatifler arasında önem kazanmasına neden olmuştur. Her ikisi de GSBL pozitifliği bulunan E.coli lerde yüksek etkinliğe sahiptirler ve komplike olmayan ÜSİ tedavisinde oral antibiyotik seçenekleri arasındadırlar. Özellikle fosfomisin; etkinlik, tek doz kullanımı, hasta uyumu ve idrarda yüksek konsantrasyonlara ulaşması nedeniyle ÜSİ tedavisinde önemli yer tutmaktadır. Fosfomisinin tek doz kullanılması sayesinde hasta uyumunun yüksek olması, direnç oranlarının son derece düşük olması, klinik eradikasyon oranlarının yüksek ve yan etkilerinin az olması nedeni ile ÜSİ lerin ampirik tedavisinde kullanımı yaygınlaşmaktadır. Zamanla direnç oranlarının artabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Oteo ve ark. (18) yılları arasında yaptıkları çalışmada fosfomisin kullanımının % 50 oranında arttığını göstermişlerdir. Yine bu çalışmada GSBL üreten üropatojen E.coli suşlarında fosfomisin direncinin % 2.2 den % 21.7 ye yükseldiği gösterilmiştir. Bizim ülkemizde fosfomisin direncinin düşük olması, üriner infeksiyon dışı kullanımlarının az olması ve üriner infeksiyonların tedavisinde kinolon kullanımına göre ön planda olmaması ile ilişkilendirilmiştir. Falagas ve ark. (9) nın çalışmasında fosfomisinin özellikle GSBL pozitifliği bulunan E.coli suşlarının neden olduğu üriner infeksiyonların tedavisinde ayaktan tedavi olanağı sağlayarak karbapenem kullanımını ve hastane yatışlarını azaltabileceği, maliyet etkin olabileceği ve klinik çalışmalarla desteklenerek kılavuzlarda yer alabileceği kanaatine varılmıştır. Sonuç olarak, çalışmamızda üriner infeksiyon etkeni GSBL pozitif E.coli izolatlarında fosfomisin ve nitrofurantoine yüksek duyarlılık oranları saptanmıştır. Bu iki antimikrobiyal ajanın komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde karbapenemlere alternatif olarak kullanılmasının kolay, non-invazif, maliyet etkin ve karbapenem direnci gelişiminin önlenmesi açısından yararlı olabileceği sonucuna varılmıştır. KAYNAKLAR 1. Akyar I, Kocagöz S, Kocagöz T et al. Beş yılda izole edilen Escherichia coli ve 3178 Klebsiella spp. suşunda genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz üretiminin yıllara, kliniklere ve örnek türlerine dağılımı, ANKEM Derg 2010; 24(1): Arslan H, Azap OK, Ergonul O, Timurkaynak F. Urinary Tract Infection Study Group: Risk factors for ciprofloxasin resistance among Escherichia coli strain isolated from community-acquired urinary tract infections in Turkey, J Antimicrob Chemother 2005;56(5): Bayram Y, Eren H, Berktaş M. İdrar örneklerinden izole edilen bakteriyel patojenlerin dağılımı ve GSBL pozitif ve negatif Escherichia coli suşlarının fosfomisin ve diğer antimikrobiyallere duyarlılık paterni, ANKEM Derg 2011;25(4): Canbaz S, Pekşen Y, Sunter AT, Leblecioğlu H, Sünbül M. Antibiotic prescribing and urinary tract infection, Int J Antimicrob Agents 2002;20(6): Cantón R, Novais A, Valverde A et al. Prevalence and spread of extended-spectrum beta-lactamaseproducing Enterobacteriaceae in Europe, Clin Microbiol Infect 2008;14(1):

6 Y. Alpay ve ark Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial testing: Twenty-Third Informational Supplement 2013(33): M100-S23. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA (2013). 7. Coşkun MV, Uyanık MH, Ağan İ, Uslu H, Çelebi S. Hastanede yatan hastaların üriner sistem infeksiyonlarından izole edilen genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz üreten Klebsiella pneumoniae ve Escherichia coli suşlarının fosfomisin ve nitrofurantoine duyarlılıklarının araştırılması, ANKEM Derg 2016;30(2): Tigen ET, Mülazımoğlu L. Toplum kökenli infeksiyonlarda genişlemiş spektrumlu β-laktamazlar ve klinik önemi, Klimik Derg 2012;25(3): Falagas ME, Kanellopoulou MD, Karageorgopoulos DE et al. Antimicrobial susceptibility of multidrugresistant Gram negative bacteria to fosfomycin, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(6): Goldman JD, White DG, Levy SB. Multiple antibiotic resistance (mar) locus protects Escherichia coli from rapid cellkilling by fluoro quinolones, Antimicrob Agents Chemother 1996;40(5): Gupta K, Hooton TM, Naber KG et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acuteun complicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases, Clin Infect Dis 2011;52(5):e Güdücüoğlu H, Baykal S, İzci H, Berktaş M. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae suşlarının antibiyotiklere direnci, ANKEM Derg 2007;21(3): Güler Ö, Aktaş O, Uslu H. Klinik örneklerden izole edilen bakterilerde beta-laktamaz varlığının ve çeşitli antibiyotik gruplarına karşı duyarlılıklarının araştırılması, ANKEM Derg 2008;22(2): Liu HY, Lin HC, Lin YC, Yu SH, Wu WH, Lee YJ. Antimicrobial susceptibilities of urinary extendedspectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae to fosfomycin and nitrofurantoin in a teaching hospital in Taiwan, Microbiol Immunol Infect 2011;44(5): Livermore DM. Has theer a of untreatable infections arrived? J Antimicrob Chemother 2009;64(1):S Meier S, Weber R, Zbinden R, Ruef C, Hasse B. Extended-spectrum β-lactamase-producing Gramnegative pathogens in community-acquired urinary tract infections: an increasing challenge for antimicrobial therapy, Infection 2011;39(4): Nickel JC. Management of urinary tract infections: historical perspective and current strategies: part 2-Modern management, J Urol 2005;173(1): Oteo J, Bautista V, Lara N et al. Parallel increase in community use of fosfomycin and resistance to fosfomycin in extendeds pectrum beta-lactamase (ESBL)-producing Escherichia coli, J Antimicrob Chemother 2010;65(11): Pitout JD, Hanson ND, Church DL, Laupland KB. Population-based laboratory surveillance for Escherichia coli-producing extended spectrum beta-lactamases: importance of community isolates with blactx-m genes, Clin Infect Dis 2004; 38(12): Pullukçu H, Aydemir Ş, Taşbakan MI, Sipahi OR, Çilli F, Tünger A. Is there a rise in resistance rates to fosfomycin and other commonly used antibiotics in Escherichia coli mediated urinary tract infections? A perspective for , Turk J Med Sci 2013;43(4): Pullukcu H, Tasbakan M, Sipahi OR, Yamazhan T, Aydemir S, Ulusoy S. Fosfomycin in the treatment of extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli related lower urinary tract infections, Int J Antimicrob Agents 2007;29(1): Raveh D, Yinnon AM, Broide E, Rudensky B. Susceptibilities of ESBL-producing Enterobactericeae to ertapenem, meropenem and piperacillin tazobactam with and with out clavulanic acid, Chemotherapy 2007;53(3): Rodríguez-Ba-o J, López-Cerero L, Navarro MD, Díaz de Alba P, Pascual A. Faecal carriage of extended-spectrum beta-lactamase producing Escherichia coli: prevalence, risk factors and molecular epidemiology, J Antimicrob Chemother 2008;62(5): Soydan S, Karadağ G,Çalışkan E, Kale E.Üriner sistem infeksiyonlarından izole edilen Escherıchia coli suşlarında fosfomisin, nitrofurantoin ve siprofloksasin duyarlılığının in-vitro olarak değer- 90

7 Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz pozitif Escherichia coli ile oluşan komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlarının tedavisinde oral antibiyotikler karbapenemlere alternatif olabilir mi? lendirilmesi, Mediterr J Infect Microb Antimicrob 2015;4(3): Tasbakan MI, Pullukcu H, Sipahi OR, Yamazhan T, Ulusoy S. Nitrofurantoin in the treatment of extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli- related lower urinary tract infection, Int J Antimicrob Agents 2012;40(6): Tolun V, Küçükbasmacı Ö, Törümküney-Akbulut D, Çatal Ç, Anğ-Küçüker M, Anğ Ö. Relationship between ciprofloxacin resistance and extendedspectrum β-lactamase production in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains, Clin Microbiol Infect 2004;10(1): Uyanık H, Hancı H, Yazgı H. Üriner sistem infeksiyonlarından soyutlanan toplum kökenli Escherichia coli suşlarına fosfomisin trometamolün ve bazı antibiyotiklerin in-vitro etkinliği, ANKEM Derg 2009;23(4):