Türkiye'de Hantavirus İnfeksiyonlarının Dünü, Bugünü ve Yarını

Transkript

1 Türkiye'de Hantavirus İnfeksiyonlarının Dünü, Bugünü ve Yarını Prof.Dr.İftihar KÖKSAL Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı TRABZON

2 Sunum Planı Türkiye gündeminde hantavirus infeksiyonları Organizma Tarihçe Epidemiyoloji Transmisyon İnsanlarda Hastalık Hayvanlarda Hastalık Tedavi Korunma ve Kontrol Yarına bakış Sonuç

3 Türkiye gündeminde hantavirus infeksiyonları Ne zaman ilgimizi çekti?

4 Basından Haberler 14 Nisan 2010 Uzmanlar, son günlerde toplumu tehdit eden Hanta virüsü ile ilgili olarak Virüsle ilgili laboratuar testleri sonuçlanan 13 olgunun 9 unda Hantavirüs Pozitif olarak saptanmış, 1 vaka kaybedilmiştir açıklamasında bulundu. Zonguldak ve Bartın daki Hantavirüs ile ilgili ilk teşhisi koyan Zonguldak Karaelmas Üniversitesi (ZKÜ) Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı öğretim üyesi ve Hastane Enfeksiyon Kontrol Komitesi Başkanı Doç. Dr. Güven Çelebi, ZKÜ Başhekimlik Toplantı Salonu nda yaptığı açıklamada, 20 Şubat ta SKÜ Tıp Fakültesi Hastanesi nin acil servisine yüksek ateş, üşüme-titreme, karın ağrısı gibi şikayetler ile başvuran bir

5 Hantavirüs hastalığı, Hantavirüs nasıl bulaşır, belirtileri... Olgularda ön tanı olarak öncelikle Hantavirüs enfeksiyonu düşünüldüğünü, Türkiye'de bu virüse bağlı gelişen enfeksiyon hastalığının daha önce... Sağlık - Bölgede ağırlıklı Bartın olmak üzere saha araştırması gerçekleştirildiğini anlatan Doç. Dr. Güven Çelebi, Temel amaç, bu hastalıkla karşılaşma riski yüksek olan meslek grupları ile virüs yeni mi ortaya çıktı ya da eskiden var mıydı, bunu araştırmaktır. Alınan kan örneklerinde virüsle ilgili Antikor araştırıldı. Test sonuçları bitmedi ama meslektaşlarımızın ön veri olarak ilettiklerine göre numunelerin bir kısmında antikor pozitifi saptandı. Ancak, testlerin tamamı bitmedi. Şu an için Bartın ve Zonguldak dışındaki bölgelerde hasta yok dedi.

6 14 Nisan Salı İSTANBUL - Sağlık Bakanlığı, Zonguldak ve Bartın'daki şüpheli 16 vakadan 8'inde Hantavirüs enfeksiyonu olduğunu, bir kişinin hayatını kaybettiğini ve Türkiye'de ilk kez tespit edilen virüs için Bilim Kurulu oluşturulduğunu açıkladı. Bunyaviridae virüs ailesinden olan Hanta, Ebola virüsünün kuzeni olarak nitelendiriliyor ve Ebola gibi kesin tedavisi yok. Çin, Kore, Rusya, Avrupa, Arjantin, Şili, Brezilya, ABD ve Panama gibi değişik coğrafyalarda görülüyor. Virüsün başta fareler olmak üzere kemiricilerin dışkı ve idrar gibi çıkartılarının kuruyup, havada uçar hale gelmesiyle ve solunum yoluyla bulaştığını söyleyen..

7 Hantavirusları Tanıyalım

8 Hemorajik Ateş Virusları

9 Hantaviruslar Kimdir? Bunyaviridae ailesi içinde Hantavirus genusunda yer alan zoonotik infeksiyon etkenlerinden RNA virusları Artropodlarla bulaşmaz Murin kemirgenlerle bulaşır, kemirgenlerde kronik taşıyıcılık Antijenik olarak farklı 25 den fazla hantavirus türü Her biri farklı bir rodentle ilişkili İnsanlarda yol açtığı hastalıklar Hantavirus renal sendromlu kanamalı ateşi (HARS) Hantavirus pulmoner sendrom (HPS)

10 Hantaviruslar- farkı ne? Bunyaviridae Ailesi Benzerlikler RNA virusları Lipid Zarf Dezenfektanlara ve ısıya duyarlı Üç segmentli genom L, M,S Farklılıklar Hantavirus aerosolize rodent (kemirgen) idrarı, feçesi ve salyası bulaştırıcı Diğerleri genellikle artropod vektörlerle taşınır L = Large; M = Medium; S =Small

11 Virionun Fiziksel Özellikleri Sferik veya oval Çap: nm. Kare ızgara benzeri yüzey yapısı -transmembran glikoproteinler 4 C de, yüksek tuz konsantrasyonunda ve fizyolojik olmayan ph da 12 saat yaşar Kuruluğa 1-3 gün dayanır (Image taken from CDC)

12 Viral Replikasyon Reseptor aracılı endositoz Sitoplazmada meydana gelir Hücre membranına veya Golgi apparatusuna bağlanma

13 Attachment Entry Uncoating Release Virion Transcription Replication Assembly Translation

14 Hantavirus Özgül konaklarında persistan infeksiyona neden olurlar rodentlerin dışkı, idrar ve sekresyonları ile dışarı atılırlar İnsana bulaş infekte atıklardan kalkan aerosollerin inhalasyonu ile

15 Hantavirus Her Hantavirus tipi doğada kendine özgü farklı rodent veya böcek yiyicilerle taşınır Hantaan virus, Apodemus agrarius Dobrava virus, Apodemus flavicollis ve Apodemus agrarius Puumala virus Clethrionomys glareolus Seoul virus Rattus norvegicus ve Rattus rattus Tula virus Microtus arvalis türü rodentlerle taşınmakta

16 Virus Rodent-spesifiktir Virus Strain Hantaan Dobrava Seoul Thailand Rodent Host Rodentin dahil olduğu aile Apodemus agrarius Apodemus flavicollis e n i Rattus norvegicus d n e k a d Bandicota indicus a ğ o Murinae d i p i t s r ı u n r i ı ş avhill zgü a t t Microtus pennsylvanicus Prospect n e l a Arvicolinae r ö H e l i r c e i y H i y k e Clethrionomys glareolus Puumala c ö b a y e v t n e d o r Sin Nombre Peromyscus maniculatus ı l k r fa New York Peromyscus leucopus Bayou Black Creek Canal Oryzomys palustris Sigmodon hispidus Sigmodontinae

17 Hantaviruslar Old World Virus HFRS Old World Virus Non-pathogenic New World Virus HPS (Adapted from work by Simmons and Riley)

18 Hantavirus subtipleri ve insanlarda yol açtığı hastalıklar Hantavirus renal sendromlu kanamalı ateşi (HARS) Dobrava, Hantaan, Puumala ve Seoul virusları Avrupa-Asya Hantavirus pulmoner sendrom (HPS) Sin Nombre Virus (SNV) Amerika

19 Eski ve Yeni Dünya Hantaviruslarının Dağılımı Seoul

20

21 Eski Dünya ve Yeni Dünya Hantaviruslarının Karşılaştırılması Çoğunlukla Avrupa ve Asya da bulunur Kemirgenlerle taşınır HARS sebebidir Hedef böbreklerdir Mortalite hızı <%10-15 Bu türlerin aşısı vardır Amerika nın dört köşesinde keşfedildi Colorado, New Mexico, Arizona ve Utah da Kemirgenlerle taşınır HPS sebebidir Hedef akciğerdir Mortalite hızı % Bu türlerin aşısı yoktur

22

23 Asya da Hantaviruslar Amur virus (AMRV) A. agrarius ve Apodemus peninsulae (Korean field mouse) ile Seoul virus (SEOV) Rattus rattus ve Rattus norvegicus (black and brown rat) ile taşınır

24 Afrika da Hantaviruslar 1984 den önce hantavirus infeksiyonlarına ait veri yok Orta Afrika Cumhuriyeti ve Gabon dan bildirimler Senegal, Nijerya ve Mısır dan serolojik bildirimler Gine den ilk Afrika hantavirusu, Sangassou virus (SANGV) bildirimi (2006) J Infect Developing Countries 2008; 2(1): Klempa B, 2006:Emerg Infect Dis 12:

25 Puumala Dobrava Giresun

26

27 Laakkonen J, Kallio-Kokko H, Öktem MA et al: Serological survey for viral pathogens in Turkish rodents, J Wild Dis 2006;42(3): Rodent çalışması Türkiye de 2004 yılında gerçekleştirilmiş olan bir alan çalışmasında Karadeniz ve Ege Bölgelerindeki kırsal alanlarda toplanan kemirici örneklerinde yapılan sürveyans çalışmasında Trabzon ve İzmir de yakalanan Microtus cinsi farelerde Hantavirus seropozitiflikleri saptanmıştır

28 EGE BÖLGESİNDE HANTAVİRÜS İLE İLİŞKİLİ NEFROPATİ RİSKİ NEDİR? Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi/Office Journal of the Turkish Nephrology, Association 1997; 3-4: Dr. Salih Kavukçu*, Dr. Mehmet Türkmen*, Dr. Şinasi Salman*, Dr. Alper Soylu**, Dr. Taner Çamsan* Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, *Hemodiyaliz ve Transplantasyon Enstitüsü, Hemodiyaliz Ünitesi **Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Balçova-İZMİR

29 Türkiye den diğer çalışmalar 1993, Haznedaroğlu ve ark. 106 askeri personel, 24 ü Kore Savaşına katılmış Tümü seronegatif 2006, Aksaray ve ark KKKA li hastaların serum örneklerinde IFA ile Tümü seronegatif (Bazılarında zayıf pozitiflik) 2009, Çelebi ve ark 50 vaka, 20 nin üzerinde pozitiflik (IFA ve EIA) Çelebi G, Flora, 2009:14;145-52

30 Çelebi G, Flora, 2009:14;145-52

31 Türkiye den diğer çalışmalar Doğu Karadeniz, Giresun İlinde Tespit Edilen İki Hantavirüs Enfeksiyonu Olgusu Selçuk KAYA, Gürdal YILMAZ, Şükrü ERENSOY, Dilek YAĞÇI ÇAĞLAYIK, Yavuz UYAR, İftihar KÖKSAL İki vaka bildirimi Dobrava virus, IFA IgM/IgG Mikrobiyoloji Bült. 2010,44;479-87

32 Bilimsel Toplantılar ve Hantaviruslar 2009 dan sonra düzenlenen kongrelerde Hantavirus Sempozyumu 29 Mart 2010 Türkiye III.Zoonotik Hastalıklar Sempozyumu

33 Tarihçe

34 Tarihçe İlk milenyumdan önce Çinde görüldüğüne ait veriler var Orta çağda İngiltere den veriler American Civil War sırasında epidemik 'trench nephritis (siper nefriti)şeklinde hantavirus hastalığı I. Dünya savaşı sırasında 'trench nephritis salgını hantavirusa bağlı de Kore, Mançurya ve Rusya dan bildirimler 1934 de İsveç den bildirim ve akabinde diğer İskandinav ülkelerinden bildirimler 1945 de II. Dünya savaşı sırasında Alman ve Fin askerlerinde Expert Rev Anti Infect Ther. 2009;7(2):

35 Tarihçe : Kore Hantaan daki salgından sonra renal yetmezlikle seyreden hemorajik ateş ilk defa bir patojen olarak kabul edildi 1976: Hastalık etkeni virus Korede tarla faresinden izole edildi ve Hantaan virus olarak adlandırıldı (Hantaan Nehri) 1981: Virusun hücre kültürlerinde üretilmesi başarıldı 1983: WHO hantavirusa bağlı salgınları HFRS olarak isimlendirdi 1993: Amerika nın dört köşesinde, Colorado, New Mexico, Arizona ve Utah da HPS salgını Expert Rev Anti Infect Ther. 2009;7(2):

36 TarihçeKore Salgını(Korean hemorrhagic fever) ve Avrupa Kore savaşı ( ) sırasında 300 den fazla Amerikan ve Kore askeri hastalandı Renal yetmezlik, yaygın kanama ve şok %10 dan fazla mortalite Kore de savaşan Türk askerleri? Avrupa da ilk hantavirus izolasyonu Finlandiya Puumala köyünde yapıldı J. Infect. Dis. 141(2), (1980)

37 Hantavirus Savaşların Virusu mu? 'trench nephritis salgını Birinci Dünya Savaşı sırasında Flaman Bölgesi, Belçika da hem Alman hem de Müttefik askerlerinde meydana geldi İkinci Dünya Savaşı sırasında, 'trench nephritis tekrar görüldü 1934 yılında Mançurya'nın Japon işgali sırasında, Hantavirus Savaş boyunca, lokal HFRS salgınları İlk vakaların görülmesi ile birlikte Japon doktorlarda hastalıkla ilgili çalışmalar başladı

38 Japon doktorlar 1940 da, Japonlar hastalığın kapsamlı kliniko-patolojik tanımlamasını yaptılar Hastalığın inkübasyon süresi 2-3 hafta kadardı Mortalite %10 kadardı

39 Etken fare mi? 1944 de, Japon doktorlar ve bilim insanları insan çalışmalarına başladı A. agrarius cinsi fare ve akarlardan (mite) alınan dokular gönüllülere enjekte edildi Hastalık etkeni virusun muhtemel taşıyıcıları olarak fareler ve akarlar suçlandı

40 Bu arada.. Sovyet bilim insanları da çalışıyordu 1932 de Rusya da Amur nehri vadisinde HFRS (aka Tula fever) ile yıllık salgınlar görüldü Sovyetler de bu hastalığın rezervuarını belirlemek için insan çalışmalarına başladılar İnsanlara hastalığın 3 cins akar(mite) tarafından bulaştırıldığından şüphelendiler

41 Etken fare mi? 1939 da, etkenin fare olduğu kesinleşti

42 İnsandan insana bulaşır mı? 1996 da, Güney Arjantin de HPS salgını vardı 3 aylık peryodda 18 HPS vakası 18 vakanın 5 i doktordu 1996 da fare/rat popülasyonu düşüktü İnsandan insana bulaş ihtimali yüksekti Andes virusu dışında diğer hantaviruslarda insandan insana bulaş izlenmedi Enria D, Medicina (B Aires) 56:

43 Epidemiyoloji

44 Hantaviruslar Coğrafik dağılımları iklim, fauna gibi faktörlerden çok etkilenir Çoğunlukla oldukça sınırlı bölgelerde görülürler Seul virusu dünyanın her yerinde Puumala virusu, İskandinavya, Baltık Cumhuriyetleri ve Avrupa nın bazı bölgelerinde Sin Nombre virusu Amerika kıtasında sınırlı Puumala virusu İskandinavya, eski Sovyetler Birliğinin batısında ve Avrupa'da nephropathia epidemica (NE) nedeni HVRS un daha hafif bir formu

45 Hantaviruslar Etken küçük kemirgenler orman ve çit teşkil eden ağaçlarla, çalılarla çevrili tarım alanlarında çok sayıda bulunur Özellikle sonbahar ve kış aylarında kırsal kesim ve banliyölerde bahçeler ve konutların içine dağılırlar

46 İklim ve Hantavirus Hastalığı 1993 salgını şiddetli yağışı takiben 1992/93 El Nino 1995/96 şiddetli yağışı takiben Paraguay salgını Normal yağışlar kemirgenlerin besin kaynaklarında artışa neden olur Rodent popülasyonu artar Besin kaynakları azalınca insanların yaşadığı alanlara saldırırlar Hastalık riski artar

47 İlkbahar sonu ve yaz başında maksimum HPS vakası

48

49 Genel Rodent Rezervuarlar ABD, Güneydoğu hariç Geyik fareleri (Peromyscus maniculatus) Güneydoğu ABD Pamuk sıçanı(sigmodon hispidus) Pirinç sıçanı(oryzomys palustris) Batı Beyaz ayaklı fare(peromyscus leucopus) Ev fareleri taşıyıcı değildir

50 Geyik faresi Peromyscus maniculatus L.L. Masters Ev faresi Mus musculus Pamuk sıçanı Sigmodon hispidus

51 Hantaan Virus Reservoir Çizgili tarla faresi Apodemus agrarius Avrupa da yaygın tür

52 Avrupa daki taşıyıcı rodentler ve hantavirüslerin dağılımı Clethrionomys glareolus un dağılımı ve rodentten elde edilen Puumala virusunun sekans yapıldığı alanlar rodent şekli ile gösterilmiştir. Siyah noktalı alanlar nötralizasyon testi ve RT-PCR ile konfirme edilmiş ve yılda 200 ün üzerinde vakaların görüldüğü yerleri göstermektedir A.flavicollis (pembe), A.flavicollis ve A.agrarius (mavi), ve sadece A.agrarius (sarı) kemiricilerinin yaygın olduğu coğrafya gösterilmiştir. Doğuda (gri) ve batıda (beyaz) gösterilen rodentler A.agrarius ve A.flavicollis olup Sırasıyla,Saarema ve Dobrova türleri sekansla bulunmuştur. Siyah noktalı alanlar nötralizasyon testi ve RT-PCR ile konfirme edilmiş Dobrova ve Saarema vakalarının görüldüğü yerleri göstermektedir

53 Avrupa da Hantavirus infeksiyonları Avrupa ülkelerindeki HVRS vaka sayıları, kemirgen populasyonu dinamikleri ile yakından ilişkili Üç yıllık periyodlar ile görülen Hantavirus insidansındaki artış, özellikle ormanlık alanlardaki kayın ve meşe ağaçlarındaki palamut sporlarındaki artış ile paralel olarak kemirgen populasyonundaki artış ile ilişkili

54 Avrupa da Hantavirus infeksiyonları Global ısınma diğer hemorajik ateşlerde olduğu gibi hantavirus infeksiyonlarında da mevsimsel farklılık görülmesine yol açabilecektir Fransa ve Belçika daki vaka sayısı artışlarının iki yıllık periyotlar ile gözlenmeye başladığı rapor edilmekte Hantavirus salgınları kemirgen nüfusundaki artışlarla paralellik göstermekte

55 Avrupa da Hantavirus infeksiyonları Lancet Infect Dis 2003; 3:

56 Hantavirus Dobrava virus un Balkan yarım adasında endemik olarak bulunduğu bildirilmektedir 1984 yılında ilk kez Yunanistan da hemorajik ateşli renal sendrom olguları bildirilmiş ve daha sonra günümüze dek tanı almış birçok olguda Dobrava virus un predominant olduğu saptanmıştır 1998 yılında yapılan bir retrospektif çalışmada Dobrava virus la infekte hastalarda mortalite oranı % 9 olarak bildirilmiştir

57 Risk faktörü Kemirgen populasyonunda artış, Kırsal yada ormanlık alanda yaşamak Düşük sosyoekonomik durum

58 Risk grubu Askerler, Ormancılar, Avcılar, Çiftçiler, Liman ve kanalizasyon işçileri, Laboratuvar çalışanları

59 Transmisyon

60 Hantavirusların Transmisyonu Chronically infected rodent Horizontal transmission of infection between same species by contact Virus is present in aerosolized excreta, particularly urine Naive rodent Secondary aerosols, mucous membrane contact, and skin breaches are also a consideration

61 Hantavirusların Transmisyonu Rodent dışı hayvanlarda test pozitif olabilir Viral partikülleri yaymazlar Kişiden kişiye bulaş nadir Kan transfüzyonu ve vektörlerle bulaşmaz Arjantin vakaları (HPS) Lab bulaşı (birkaç vaka) HVRS salgınlarında

62 Patogenez

63 Patogenez Vero hücresinde yavaş üreme göstermekte çok az veya hiçbir sitopatik etki oluşturmamakta İnfeksiyonun patogenezi halen tam olarak anlaşılmamıştır Çalışmada zorluklar, Level 3-4 laboratuarlar Hastalık patogenezinde virüsun direkt sitopatik etkisinden ziyade T hücre cevabının rol oynamakta TNF-alfa, IL-6, IL-10, IFN-gama gibi sitokinler patogeneze katkıda bulunur

64 Patogenez Bazı hantavirusların hücre içine girişi β3integrinler aracılığı iledir Viremi alveolar makrofajlar veya diğer primer hedeflerdeki infeksiyonlardan sonra geliştiği düşünülmekte

65 Patogenez Hastalığın etkilediği başlıca hedefler böbrek ve akciğer Hantavirusların hedefi endotel hücreleri Özellikle insan akciğerindeki mikrovaskülatür endotel hücrelerin infeksiyonu HPS da ciddi akciğer ödeminin nedeni SNV infeksiyonunun histopatolojik bulguları interstisiyel pnömoni, hiyalen membran formasyonu ve mononükleer hücre infiltrasyonu şeklinde HVRS lu hastaların böbrek biyopsilerinde akut tubulointerstisiyel nefrit Böbrek yetmezliğinin nedeni tam olarak bilinememekte

66 İnsanlarda Hastalık

67

68 Hantavirus İnfeksiyonları Böbrek yetmezliği ile seyreden renal sendromlu kanamalı ateş (HARS) Hantavirus Pulmoner Sendrom (HPS) Daha ağır seyreden, akciğer ödemi ile karakterize

69 HARS insanlarda üç klinik formda görülebilir Ağır klinik form Asya ve Doğu Avrupa da görülen Dobrova-Belgrad virüsları ile Mortalite %5-15 Orta şiddette klinik Asya da görülen Seul virusu ile Hafif klinik form Avrupa da görülen Puumala virüs ile oluşmakta (NE) Mortalite %1-2

70 1-2 haftalık inkübasyon peryodundan sonra (4-40 gün)

71 Renal Sendromlu Kanamalı Ateş Evreleri (HARS) 1-2 haftalık inkübasyon peryodundan sonra (4-40 gün) 1)Febril faz 2)Hipotansif faz 3)Oligürik faz 4)Diüretik faz 5)Konvalesan faz

72 HARS: Febril Faz 3-5 gün sürer Ani başlayan ateş ve titreme Eşlik eden başağrısı, ciddi miyalji, bulantı Bulanık görme, fotofobi, göz hareketlerinde ağrı Yüzde, boyunda ve ensede kızarıklık, peteşi Karın ve sırt ağrısı Vasküler kaçak sendromu: susuzluk hissi, ödem, hemokonsantrasyon, potural hipotansiyon

73 HARS: Hipotansif faz -Saatler veya günler sürer - Kan basıncı düşer, hipovolemi ve şok, -Kanama: peteşi, epistaksis, gastrointestinal ve intrakranial kanama -Kan üre ve kreatinin seviyelerinde artış, proteinüri - Lökositoz, trombositopeni Tüm HRSKA ölümlerinin %33 ü bu evrede multi-organ yetmezliğine bağlıdır

74 HRSKA: Oligürik faz 3-7 gün sürer Kan basıncında yükselme Hipertansiyon hipervolemi nedeni iledir İdrar çıkışı azalmıştır (renal disfonksiyon) Kan elektrolit imbalansı Devam eden hemorajik semptomlar Ciddi komplikasyonlar: kardiyak yetmezlik, pulmoner ödem, serebral kanama Ölüm oranı %50

75 HRSKA : İyileşme Diüretik faz: Birkaç gün ila birkaç hafta sürer Klinik iyileşme başlar Günlük idrar miktarı;3-6 litre Anoreksi, dehidratasyona bağlı halsizlik Konvalesan faz: 2-3 ay sürer Glomerular filtrasyonda, renal kan akımı ve idrar yoğunluğunda hızla düzelme

76 Epidemik Nefropati Nephropathia Epidemica (NE) Puumala virusu etken Avrupa da en sık görülen HARS şekli Hafif klinik seyir Geçici trombositopeni HARS a benzer evreleme fakat hafif seyir Serolojik olarak doğrulanan vakaların sadece %6 sında hospitalizasyon ihtiyacı

77

78

79 Hantavirus Pulmoner Sendrom (HPS) Evreleme En sık etken; Sin Nombre virus (SNV) 4-30 günlük inkübasyon peryodunu takiben 1) Febril Faz 2) Kardiyopulmoner Faz 3) Diüretik Faz 4) Konvalesan Faz

80 HPS: Febril Faz 3-5 gün sürer (1-12 gün) Ateş, miyalji, halsizlik Diğer semptomlar: başağrısı, kulak çınlaması, iştahsızlık, bulantı, kusma, diyare Bu evrede tanı zor Semptomlar diğer viral hastalıklara benzer Hedef organ; Akciğer Image from CDC

81 HPS: Kardiyopulmoner Faz Balgamsız öksürük ve takipne 4-24 saat içinde hızla kötüleşme, şok ve akciğer ödemi Hospitalizasyon ve solunum desteği şart FM de raller Hipovolemi Kandan akciğer interstisium ve alveollerine proteinden zengin sıvı sızıntısı nedeni ile Hipotansiyon ve oligüri Ölüm saat içinde ölüm (mortalite hızı;%50) -Hipoksi ve/veya dolaşım bozukluğu nedeni ile

82 HPS Diüretik Faz Pulmoner ödemin hızlı klerensi Ateş ve şokun resolüsyonu Erken belirti:spontan diürez Konvalesan Faz (2 aydan uzun) Yavaş fakat tam iyileşme Kısa dönem bulguları: pulmoner disfonksiyon Azalmış küçük hava yolları akımı ve Azalmış diffüzyon kapasitesi

83 HPS; Klinik Laboratuar Bulguları Trombositopeni: Bütün vakalarda Normal lökosit sayısı veya lökositoz Hastalığın cidiyetini gösterir Febril fazda sola kayma ve immunoblast formasyonu Hemokonsantrasyon Hipoalbuminemi

84 HPS Radyolojik bulgular Göğüs radyografisi hafif interstisiyel ödemden bilateral alveolar ödeme kadar ilerleme gösterebilir, plevral effüzyon olabilir Kalp büyüklüğü normaldir Images from CDC

85 HPS de Radyografik ilerleme Erken evrede normal radyolojik bulgular olabilir Hızla kötüleşme, interstisiyel ve pulmoner ödem May 27, 1993 May 30, 1993 May 31, 1993 Dr. L. Ketai

86

87 HPS: Ayırıcı Tanı Prodromal faz; Diğer akut ateşli hastalıklardaki bulgular Kan bulguları: Dolaşan immunoblastlar ve trombositopeni Kardiyopulmonar faz: Diffüz pulmoner ödem sessiz miyokard infarktüsünde sıktır EKG and EKO yapılmalı Sepsisle seyreden bilateral pnömoni with sepsis ARDS DİK ile komplike sepsis sendromu Alkol toksisitesi

88 HARS ve HPS arasındaki benzerlikler Akut başlangıçlı febril hastalık Jeneralize vasküler tutulum (kapiller sızıntı, vazodilatasyon) Ortak laboratuar bulguları: Trombositopeni, proteinüri,lenfositlerin hakim olduğu lökositoz Teori: Aynı fizyopatolojik olaylar, farklı lokasyon

89 Benzerlikler: Post-mortem incelemeler HARS ve HPS durumunda organ disfonksiyonunu açıklamakta yetersiz histolojik bulgular Hantaviruslar hücre ölümü olmaksızın endotel fonksiyonlarını değiştirirler damar endotelinde fonksiyonel bozukluk mikrovasküler yatağın artan geçirgenliği Image from CDC

90 Hantaviruslarda Tanı Seroloji CDC ELISA öneriyor IgM, IgG Akut dönemde IgM Konvalesan evrede IgG de 4 kat titre artışı İFA,HAİ IgG, IgM İmmünhistokimya Dokuda viral antijen tayini Virus izolasyonu Erken dönemde idrarda başarılı Sin Nombre virus HPS li hastalardan izole edilemedi Diğer yöntemler RT-PCR RIBA (rapid immunoblot strip assay)

91

92 Serolojik Tanı İmmünglobulinlerin belirlenmesi. İmmün cevap erken, semptomların başlangıcından itibaren genellikle infeksiyon başladıktan sonra 24 saat-1 hafta içinde IgM infeksiyondan sonra 3-6 ay mevcut IgG infeksiyondan yıllar sonra dahi saptanabilir İmmünhistokimya : Formalinle fikse edilmiş dokuda spesifik monoklonal ve poliklonal antikorlarla test yapılabilir Retrospektif RT-PCR: hantavirus antijenlerinin dokuda gösterilmesi genus spesifik primerler kullanılır İnfekte eden virusun genotipi doğrulanır Gelecek çalışmalar için örnek hazırlanabilir

93 Tedavi ve Korunma HARS ve HPS tedavisinin esası destek tedavisidir Ribavirin HARS da erken dönemde etkin olabilir?? HPS da başarısız

94 TEDAVİ HARS ve HPS için spesifik ilaç tedavisi henüz yok

95 Tedavi Yoğun destek tedavisi (Mümkün olan en kısa zamanda) Sıvı tedavisi Hemodinamik monitorizasyon Ventilator desteği Periton diyalizi Kan basıncının düzenlenmesi İnotropik ajanlar (kardiyak destek) HPS de tanı kesinleşene kadar antibiyotik tedavisi Olası diğer nedenler

96 HPS Prognoz Hastalar iyileşebilir Erken destek tedavisi ile Kötü prognoz ve ölüm Tanı konulamamış veya tedavi edilmemiş hastalar Kronik akciğer ve kalp hasarı Destek tedavisinin zamanına ve yeterliliğine bağlı

97 Deneysel tedavi: Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) CASE REPORT: University of New Mexico Hospital (UNMH) ECMO as rescue therapy: - Physicians reviewed hemodynamic and oxygenation data from the 14 HPS patients treated at UNMH during the 1993 Four Corner s outbreak - Identified the findings that correlate with 100% mortality from HPS related cardiopulmonary failure - Identified three patients with confirmed HPS and severe cardiopulmonary failure, with predicted 100% mortality to be put on ECMO - 2 of 3 survived with good outcome

98 ECMO: nasıl çalışır? Takes over the function of heart and lungs while the patient recovers from initial cause of pulmonary/cardiac failure Three components: 1)membrane artificial lung that adds oxygen and removes carbon dioxide 2) roller pump that moves the patient s deoxygenated blood to the membrane and back into the body 3) heat exchanger that warms the blood back to body temperature Venoarterial ECMO: A catheter takes blood from a major vein, runs it through the ECMO machine, and then replaces the blood, under pressure, to arterial circulation.

99 ECMO: Niçin yaygın kullanımı yok? Komplikasyonlar Maliyet yüksekliği Milyon dolar Sadece spesifik 3. derece yoğun bakım ünitelerinde kullanılabilme

100 Gelecek Tedaviler Hantavirus/β-3 integrinlere yönelik tedaviler İmmünolojik yaklaşım Konak inflamatuar cevabı TNF-α inhibitörleri

101 Spekülasyonlar; Hantavirus biyolojik silah mıdır? 1950 de Kore sagınında biyoterörist saldırıdan şüphelenilmiştir 1995 de Bosna salgınında 250 den fazla kişi infekte olmuştur Hantaviruslar 20. YY ın majör biyolojik silahları içinde yer almaktadır A kategorisinde yer almakta Kolay yayılır ve üretilir Halk arasında paniğe neden olur HPS de mortalite yüksektir

102 Ancak Savaş zamanlarında ve iklim değişikliklerinde fare popülasyonunun arttığı unutulmamalıdır!

103 Düşmanı biz mi yaratıyoruz? Savaşlar, global ısınma, ekolojik dengenin bozulması

104 Akıllı olmalıyız Tanıda gecikme olmamalı Tedavi desteği sağlanmalı Aşıların üzerinde durulmalı Korunma yöntemleri bilinmeli Hantaviruslar basit deterjanlarla kolayca harab olurlar

105 Hayvanlarda Hastalık

106 Hayvanlarda Hastalık Rodentler Reservoir Asemptomatik taşıyıcılar Tüm organlarında viral antijenler vardır Yaşamları boyunca infeksiyözdürler

107 Korunma ve Kontrol

108 Korunmak en kolay ve en iyi yöntemdir

109 Korunma ve Kontrol Aşılar Hijyen Vektör Kontrolü

110 Aşılar ABD de kullanılan Hantavirus aşısı yok Rekombinant DNA aşı hazırlama çalışmaları Asya da inaktive virus aşıları Çin de hücre kültür derivesi aşılar > kişi aşılanmış Aşılamadan 4 yıl sonra >90 koruyuculuk devam ediyor HARS için rodent beyninden derive edilmiş formalinle inaktive aşılar Hantavax; Güney Kore de ticari olarak mevcut İkinci aşıdan bir ay sonra %97 serokonversiyon Güvenilir Çok az yan etki

111 Uzak durunuz Kemirgenlerin bulunduğu boş baraka ve yıkık evlerden; Temiz olmayan ahırlar ve barınaklardan Kamplarda ve yürüyüş sırasında kemirgenlerin yaşadığı veya bulaştırdığı alanlardan Ekim ve hasat alanları, tarlalarda Rodent popülasyonunun artış zamanlarına

112 Korunma ve Kontrol Kemiricinin ısırması veya tırmalaması yoluyla hastalık bulaşabildiği için, kemiriciler kesinlikle canlı olarak yakalanmaya çalışılmamalıdır Ölü bir kemiriciye çıplak elle temas edilmemeli mutlaka eldiven giyilmeli veya maşa gibi bir araç kullanılmalıdır Ölmüş kemiriciler ortalıkta bırakılmamalı, derince açılmış bir çukura gömülmelidir Bu işlemlerden sonra eller mutlaka su ve sabunla yıkanmalıdır

113 Korunma ve Kontrol Yiyecek - içecek kaplarının ağzı açık bırakılmamalıdır Kemiricinin idrar ve dışkısı ile kirlenmiş olduğu tespit edilen yüzeyler % 10 luk çamaşır suyu kullanılarak silinmelidir İdrar veya dışkıyla kirlenmiş riskli alanların temizliği süpürge, elektrik süpürgesi gibi toz kaldıran temizlik yöntemleriyle yapılmamalıdır Temizlik işleminden sonra ve riskli yerlere temas sonrasında eller su ve sabunla yıkanmalıdır

114 HPS ye yakalanma riskinin düşürülmesi

115

116 Özet HRSKA, akut renal fonksiyon bozukluğu ile seyreden bir hastalıktır HPS,akut pulmoner fonksiyon bozukluğu ile seyreden bir hastalıktır Her iki hastalık da vasküler sızıntı ile karakterizedir Her ikisinde de destek tedavisi esastır Asya da inaktive virus aşıları mevcuttur HPS için aşı yoktur

117 Yarına Bakış ve Sonuç Hantavirus infeksiyonlarını ülke olarak yeni farkediyoruz İlgi eksikliği Yayın sayısında azlık Kuzeydoğu ve kuzeybatı komşularımızdan çok sayıda vaka bildirilmesi daha dikkatli olmamızı gerektiriyor Benzer coğrafik koşullar Kemirgenler sınır tanımaz Ülkemize has özellikler Tarım, Orman köyleri Denizcilik

118 Yarına Bakış ve Sonuç Hantavirus infeksiyonlarını yarın, bugünden daha çok konuşacağız Bugünden önlemleri almak, ekip çalışmasını önemsemek

119