HPV testi ve/veya Sitoloji ile Servikal Kanser Taraması. Doç Dr. Murat GULTEKIN THSK, Kanser Daire Başkanı mrtgultekin@yahoo.

Transkript

1 HPV testi ve/veya Sitoloji ile Servikal Kanser Taraması Doç Dr. Murat GULTEKIN THSK, Kanser Daire Başkanı mrtgultekin@yahoo.com

2 Her yıl, yeni servikal kanser vakasına tanı konuyor

3 kişi bu nedenle ölüyor

4 DSÖ Önerisi Mutlaka Tarayın: Meme kanseri Servikal kanser Kolorektal kanser Tüm yurtta Kendi ulusal stratejinizi geliştirin

5 Servikal Tarama için DSÖ Önerileri: 25 yaş altını taramayın 65 yaş üstünü taramayın Asla yıllık tarama yapmayın Hedef Grup: Tarama Aralığı: Hayatta bir defa 10 yıl 7 yıl 5 yıl Tarama Testi: Sitoloji HPV-DNA Testi VIA/VILI Paralel ve ardışık Arbyn, M. et. al Europian Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening Annals of Oncol. 21:

6 Servikal Kanser: Son yüzyıl Öksüz bırakan hastalık (Çocuk sahibi her 5 kadından birinin ölüm nedeni). İlk Epidemiyolojik Çalışmalar: Asla serviks kanseri olmayan bakireler (rahibe) İlk eşi serviks kanserinden ölen erkeklerin ikinci eşlerinin de bu hastalığa yakalanması Sitoloji ile erken tanı imkanı (G. Papanikolaou) 1960-Sitoloji tabanlı tarama programları HPV ve Bugün

7 Servikal Kanser: Son yüzyıl Sitoloji tabanlı tarama programları geçen 50 yılda serviks kanseri insidans ve mortalitesini %75 ten fazla azalttı. Özellikle de gelişmiş ülkelerde İngiltere

8 Kanser Taramaları Avrupa Birliği % 70 Kapsayıcılık Belçika Güney Kıbrıs Estonya Finlandiya Fransa Almanya Macaristan Lüksemburg Hollanda İspanya İsviçre İngiltere 112 % 70 Kapsayıcılık Finlandiya İsviçre Danimarka Hollanda İngiltere Maccaristan Slovenya Almanya %70 Kapsayıcılık 12 Ülke 8 Ülke 0 Ülke İngiltere Fransa İtalya Finlandiya Başladı Meme Servikal Kolorektal

9 Sitoloji Tabanlı Tarama Çok zor ve kompleks bir halk sağlığı hizmetidir. Tarama için ana engeller aşılsa bile pap-testin düşük sensitivitesi çok büyük bir sorun teşkil eder. Sonuçta; servikal kanser gelişmiş ülkelerde yaşayıp, rutin taramaya katılan kadınlarda bile gelişmektedir.

10 Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları CIN2+ lezyonlar için tek bir pap-testin sensitivitesi çok düşüktür. Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir. Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür. Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada yetersizdir.

11 Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları CIN2+ lezyonlar için tek bir pap-testin sensitivitesi çok düşüktür. Tek bir pap-testin sensitivitesi %50-60 tır. Nanda K, et al, systematic review, Ann Intern Med. 2000;132(10): Sık tekrar edilmesi gerekir. 3 kez negatif sonuç alınmaksızın tarama aralığı 3 yıla çıkarılırsa servikal kanser risk, 3 kat artar. Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Chapter 7: Achievements and limitations of cervical cytology screening. Vaccine 2006;24:S63-70

12 Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir servikal kanser vakasının tarama öyküsü: Tarama Öyküsü (%) İtalyan Verisi₁ Kaiser Verisi₂ İsviçre Verisi₃ Taranmadı %62 %56 %64 Normal Sitoloji Anormal sitoloji & Yetersiz takip %14 %32 %24 %24 %13 %7 n=262 n=833 n= Amadori A, et al. Int J Gyn Can 1998, 8; Leyden WA, et al. J Nat Can Ins 2005, 97; Andrae B, et al. JNCI 2008, 100;

13 Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür. İnter-observer ve inter-laboratuar variabilitesi yüksektir. Bu variabilite klinik tutarlılığı azaltır. Eğitim farkı arttıkça variabilite daha da belirginleşir. Bu durum özellikle taramanın yeni başlatılacağı yerler için önemli. Castle PE et al. ATHENA study Lancet Oncol 12:880-90

14 Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür. Oran (%) Lab A Lab B Lab C Lab D Normal 96,2 94,6 91,8 90,1 Anormal 3,8 5,2 8,1 9,9 ASC-US/LSIL 2,1 1,1 1,2 2,3 CIN2+ lezyonlar için Sitolojinin Sensitivitesi 42,0 51,0 60,5 73,0 Wright TC et al. Insights from ATHENA. 2013

15 Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada yetersizdir. Sitoloji tabanlı etkin taramalara rağmen servikal adenokarsinom insidansı artmaktadır. Ault KA et al Int J Can. 128, AIS özellikle <40 yaş grubunda artmaktadır. Saslow D et al CA Can J Clin. 62(3): SCC lerin %70 i HPV16/18 e bağlıyken adenokarsinomların %85-90 ı bu tiplerle ilişkilidir. Katki HA et al. Lancet Oncol 2011;12:

16 Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada yetersizdir. Histoloji (n) Sitoloji Sensitivite HPV CIN3 (254) %52 %92 AIS (16) %63* %88 *%25 fark %%25 Adenoca ve Adenosq ca (1) %100 %100 SCC (3) %100 %100 Castle PE et al. ATHENA study Lancet Oncol 12:880-90

17 Servikal Tarama için Daha Etkin Başka Yöntemler Var mı? HPV testi tek bir pap-testin kaçırdığı vakaların %25-50 sini yakalayabilir.

18 Servikal Kanser Patogenezi ve Preventif Modeller

19 HPV Testlerinin Klinik Kullanımı Sitolojik anomalili olguların triajı HPV tekrar sitolojiden çok daha başarılı CIN lezyonları tedavisinden sonra izlem HPV testi ilerleyen olguları daha yüksek sensitivite ve daha az olmayan spesivite ile daha hızlı yakalar. Servikal Kanser ve pre-kanseröz lezyonlar için primer tarama Arbyn, M. et. al. Vaccine S (2012) F88 F99

20 1990lar HPV Testi HPV servikal kanserlerin %100 ü için etken ajan Munoz N. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2) HPV testleri daha çok klinik kullanıma girdi İlk metaanalizler HPV testlerinin yüksek sensitivitesini gösterdi Primer tarama için randomize kontrollü çalışmalar planlandı İlk tur sonuçlar Avrupa ve Dünya da primer taramalar İkinci tur sonuçlar

21 metaanalizler HPV testlerinin yüksek sensitivitesini gösterdi Sensitivite Spesivite Sitoloji %53 %97 HPV testi %96 %92 Mayrand MH et al. Int J Cancer ;

22 CIN3+ için Kümülatif İnsidans (10,000 de) Primer HPV Taraması için İlk Tur Sonuçlar Birleşik Avrupa Kohortu İlk testten beri geçen zaman (ay) Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754

23 Hindistan Çalışmasından Başka Sonuçlar 4 kollu randomize kontrollü çalışma: N= Tek bir HPV testi mortaliteyi anlamlı olarak azalttı HPV- vakalar 4 kat daha az kanser riski taşıyor HPV en objectif ve tekrarlanabilir test Sankaranarayanan R et al NEJM 360;14

24 HPV Taramasındaki Problemler Sitoanomalisi olmayan çok fazla HPV + vaka Gerileyici lezyonların fazladan tanı alması Yaş aralığı uygun seçilmeli İkinci tur sonuçlar POBASCAM, Swedescreen, ARTISTIC,NTCC Refleks Sitoloji / HPV Genotipleme / Moleküler Testler HPV tek başına ya da pap ile kombine HPV testleri daha pahalı Tarama intervalini uzatıyor İletişim sorunları

25 HPV Taramasındaki Problemler Yaş aralığı uygun seçilmeli Sensitivite özellikle 35 yaş sonrası kadınlar için yüksek Cuzick J et al Int J Cancer

26 HPV Taramasındaki Problemler Sitoanomalisi olmayan çok fazla HPV + vaka Gerileyici lezyonların fazladan tanı alması Yaş aralığı uygun seçilmeli İkinci tur sonuçlar POBASCAM, Swedescreen, ARTISTIC,NTCC Refleks Sitoloji / HPV Genotipleme / Moleküler Testler HPV tek başına ya da pap ile kombine HPV testleri daha pahalı Tarama intervalini uzatıyor İletişim sorunları

27 8 randomize kontrollü çalışmanın 4 ü 2. tur sonuçlarını yayınladı:uzun süreli sonuçlar HPV vakalar CIN3+ ve servikal kanser için sitoloji olanlara kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük riskli. M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88 F99

28 8 randomize kontrollü çalışmanın 4 ü 2. tur sonuçlarını yayınladı:uzun süreli sonuçlar HPV vs. Pap İkinci tur taramada daha az CIN3+ CIN3+ lezyonlar için 1. ve 2. tur total yakalama oranı daha yüksek Preinvaziv lezyonların daha erken tespiti İkinci tur taramada daha çok CIN2+ Spesivitedeki kayıp şunlarla karşılanabilir: Refleks sitoloji Düşük risk Orta risk (CIN3+ lerin %6 sı 5 yılda) Yüksek risk (CIN3+ lerin %17 si 5 yılda) HPV Genotipleme HPV 16/18 ve diğerleri Moleküler Testler (p16ki67) Katı düzenlemeler gerekli Rijkaart DC/ Int J Cancer (2012) Katki HA, Lancet Oncology 2011 M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88 F99

29 RKÇ: Kadında HPV ya da Sitoloji Tarama HPV Tarama Pap Tarama CIN2 CIN3/AIS Kanser CIN2 CIN3/AIS Kanser 1. Tur Tur Toplamda Ronco et al, Lancet Oncol, 2010

30 İkinci Tur Taramada Daha çok CIN2+ HPV vs. Pap İkinci tur taramada daha az CIN3+ CIN3+ lezyonlar için 1. ve 2. tur total yakalama oranı daha yüksek Preinvaziv lezyonların daha erken tespiti İkinci tur taramada daha çok CIN2+ Spesivitedeki kayıp şunlarla karşılanabilir: Refleks sitoloji Düşük risk Orta risk (CIN3+ lerin %6 sı 5 yılda) Yüksek risk (CIN3+ lerin %17 si 5 yılda) HPV Genotipleme HPV 16/18 ve diğerleri Moleküler Testler (p16ki67) Katı düzenlemeler gerekli Rijkaart DC/ Int J Cancer (2012) Katki HA, Lancet Oncology 2011 M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88 F99

31 Refleks Sitoloji ve HPV Genotipleme Karşılaştırmasında CIN2+ riskine Bağlı Yönetim Seçenekleri CIN2+ riski Öneri HPV Neg, Pap Neg %0.1 5 yılda yeniden tara Neg Pap %1 3 yılda yeniden tara ASC-US ya da HPV +, Pap -, 16/18 - ASC-US ve HPV + ya da LSIL veya HPV 16/18 +, Pap - %5 12 ayda bir takip %10 Kolposkopi sonra 12 ayda bir takip ASC-H ya da AGC %50 Kolposkopi sonra 6 ayda bir takip H-SIL %80 LEEP

32 HPV tek mi kombine mi? 2. Tur Sonuçlarda Relatif Kesitsel Yeterlilik : Primer tek başına HPV yeterli M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88 F99

33 HPV tek vs. HPV+Sitoloji

34 Maliyet Etkinlik Tarama intervalini uzatıyor Testin NPV değeri yüksek. İntervaller yeterli güvence ile 5 yıla kadar uzatılabilir. Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754

35 Yeni bir Alman Mikrosimülasyon Analizine Göre de Kok I MCM, et al. BMJ 2012;344

36 İletişim Sorunları Kişi risk altında, hastalık yok Tek risk overtreatment yapacak jinekolog Bu kadınlar Dünya nın en şanslı kadınları, izleme alınacaklar, hastalık gelişip tedavi olmayacak

37 HPV taramasının ek faydaları Parkin, D.M. and F. Bray, Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine, Suppl 3: p. S3/11-25.

38 HPV taramasının ek faydaları Eğer kadın primer olarak HPV testi ile tarandıyda örnekten genotipleme daha kolay. SCC lerin %71i AIS lerin %90 ı HPV16/18 e bağlı 70,7% Munoz N. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2)278-85

39 HPV taramasının ek faydaları Objektif bir test ve sitoloji tabanlı taramaya kıyasla daha az kompleks kalite kriterine sahip. Otomatize ve santralize edilebilir. HC2 nin sonuçları tüm Dünya da uyumlu Daha uzun tarama intervali Tedaviye uyumu arttırıyor Kendi kendine HPV Testi Kadın örneği kendi kendine alıp lab a yollayabilir. Vizit sayısı azalır HPV aşıları Tarama politikalarının geleceği Aşı Hayat boyu 3 ya da daha az vizit Servikal kanserin tam eradikasyonu

40 Primer Taramada HPV için Güncel Durum Avrupa Eğilim pap yerine HPV tarafına kaymış durumda Pap ile triaj Çoğu çalışma tamamlandı Pek çok ülkede pilot çalışma var Ulusal taramaya adapte edildi (Hollanda, İtalya) Cuzick, J. Clinical workshop IPV 2012, Pueto Rico Amerika 2012 ACS/ASCCP ve 2013 ACOG servikal tarama rehberlerine göre pap+hpv testi (co-testing) önerilen strateji HPV+/Cyto- vakaların HPV16/18 tiplemesi ya da 12 ayda bir izlemi triaj önerisi Saslow, D. Et. al. CA Cancer J Clin May-Jun 62(3):147-72

41 Türk Servikal Kanser Tarama Programı YSH: 4/ Yıllık ins: 1500 Yıllık mort: den beri yürütülüyor Hedef: yaş arası kadın İnterval:5 yıl Sitoloji ile yapıldı Katılım Oranı: %15 Farkındalık düşük Hedef Pop: AH leri entegre edildi HPV Tarama Her 13 yüksek risk için genotipleme + vakalar için refleks sitoloji ve genotipleme Yerli üretim

42 TEŞEKKÜRLER

43

44