DÜZ OSTEOARTRÜTÜ TEDAVÜSÜNDE ÜNTRAARTÜK LER SODYUM HYALURONAT ENJEKSÜYONU*

Transkript

1 Romatizma, Cilt: 17, SayÝ: 1, DÜZ OSTEOARTRÜTÜ TEDAVÜSÜNDE ÜNTRAARTÜK LER SODYUM HYALURONAT ENJEKSÜYONU* BŸlent BŸtŸn 1, Cahit Ka ar 1, Deniz Evcik 2 ZET alýßmanýn amacý: Üntra-artikŸler hyaluronan injeksiyonlarýnýn diz osteoartriti (OA) Ÿzerindeki etkilerini araßtýrmak. Hastalar ve Yšntem: ACR (American Collage of Rheumatology) kriterlerine gšre bilateral OA tanýsý konmuß 28 hasta bu ift-kšr, randomize ve plasebo kontrollÿ alýßmaya dahil edildi. Toplam 56 diz Kellgren-Lawrence radyolojik skorlamasýna gšre grade II veya III dejenerasyona sahiptir. Her hastanýn bir dizi rastgele aktif olarak kabul edilip 2 ml intraartikÿler sodyum hyaluronate solÿsyonu (15 mg/ml) enjekte edildi. DiÛer diz plasebo kabul edilerek 2 ml serum fizyolojik ayný ßartlarda ve ayný seansta yapýldý. Haftada 1 enjeksiyon olmak Ÿzere šncesi 1., 2., 3. ve 5. hafta sonu olmak Ÿzere 5 kez yapýldý. Sonu - lar: 5 HaftalÝk izleme peryodu sýrasýnda šnemli kabul edilecek hi bir yan etkiye rastlanmadý. Her iki grupta 5. hafta sonunda baßlangýca gšre anlamlý dÿzelmeler gšrÿldÿ ancak aktif grup lehine olan istatistiksel olarak anlamlý dÿzelme dýßýnda diûer parametrelerde fark gšrÿlmedi. Hyaluronan ve serum fizyolojik injeksiyonlarýnýn diz ozteoartriti Ÿzerine etkisi genellikle benzerdi. Sonu : Sodyum hyaluronatýn diz osteoartriti Ÿzerine 5 haftalýk takip peryodu boyunca etkisi plaseboya benzer bulunmußtur. Anahtar Kelimeler: Hyaluronan, diz osteoartriti SUMMARY INTRA-ARTICULAR INJECTION OF SODIUM HYALURONATE IN THE TREATMENT OF KNEE OSTEOARTHRITIS Objective: To determine the effects of intra-articular hyaluronan on the symptoms of knee osteoarthritis (OA). Methods: Twenty-eight patiets with bilateral knee OA (ACR criteria) were included in this double-blind, randomised and placebo-controlled trial. All of them (total 56 knees) had grade II or III degeneration radiologically according to Kellgren-Lawrence method. One knee for every patient was assigned randomly by active treatment and applied 2 ml solution of sodium hyaluronate intra-articularly (15 mg/ml) and the contralateral knee was accepted as placebo and injected 2 ml physiological saline, within the same procedure, once a week for 3 consecutive weeks. Efficacy on pain, function, stiffness, motion, activity and tolerability were evaluated with detailed parameters at weeks 1, 2, 3 and 5. Results: No side effects developed during a 5 week period. Both groups, according to patients, were improved at 5 week compared with baseline but there was no statistically significant difference between two groups. The efficacies of hyaluronan and saline solutions were similar on the all parameters. Conclusion: It is concluded that sodium hyaluronate offers no significant benefit over plcebo during a 5 week treatment period. Key Words: Hyaluronan, knee osteoarthritis GÜRÜÞ Diz osteoartriti sýk gšrÿlen, tedavi maliyeti yÿksek ve ßahsÝn fonksiyonel kapasitesini olduk a olumsuz etkileyen bir hastalýktýr (1). Patalojik olarak eklem kýkýrdaûýnda bozulma ve kayýp, subkondral skleroz ve osteofit formasyonuna sýklýkla sinovyal inflamasyon ve eklemi destekleyen diûer yapýlarýn bozulmasý da eßlik eder (2). DuyduÛu aûrý ve fonksiyon kaybý hastayý ok eßitli tedavi arayýßlarýna it- * EULAR 2000, Nice-France toplantýsýnda poster olarak sunulmußtur. 1 Akdeniz niversitesi TÝp FakŸltesi Fizisel TÝp ve Rehabilitasyon AD-Romatoloji Bilim DalÝ 2 Kocatepe niversitesi TÝp FakŸltesi Fiziksel TÝp ve Rehabilitasyon AD

2 32 DÜZ OSTEOARTRÜTÜ TEDAVÜSÜNDE ÜNTRAARTÜK LER SODYUM HYALURONAT ENJEKSÜYONU mektedir, ancak ne yazýk ki henÿz insanlarda eklem kýkýrdaûýndaki bozulmanýn šnÿne ge ebilen ve bilimsel olarak inandýrýcýlýûý kanýtlanmýß ne medikal ne de fiziksel bir yšntem bulunabilmißtir, dolayýsýyla tÿm tedavi modaliteleri semptomatik aûrý giderilmesine ve fonksiyon kayýplarýnýn olabildiûince korunmasýna yšneliktir. Analjezik ve antiinflamatuvar ila lar, eßitli fizik tedavi modeliteleri, evresel kaslarýn gÿ lendirilmesi, šzellikle sinovit ataklarýnda, sýk yapýlmamasý gerektiûi hatýrlanarak, intra-artikÿler kortikosteroid injeksiyonlarý, kilo kaybettirilmesi, eßitli ortezler, eklem debramaný ve lavajý, total eklem artroplastisi ve hasta eûitimi bunlarýn en baßlýcalarý olarak sayýlabilir (3, 4). Sadece analjezik ila - lar bazý hastalarda yeterli olmakla birlikte, NSAÜ ila lar pek ok vakada osteoartritin (OA) standart tedavisi gibi dÿßÿnÿlmektedir, ancak bir ok hasta bu ila larý tolore edememekte veya yan etkilerine maruz kalmaktadýr. DolayÝsÝyla gerek sistemik gerekse lokal bir ok yeni tedavi yšntemi Ÿzerine a- lýßmalar OA a ÝsÝnda yoûun bir ßekilde devam etmektedir. Osteoartritik eklemlerde sinovyal sývýnýn viskozitesi ve elastisitesi normal eklemlere nazaran azalýr (5, 6). Bu durum sinovyal sývýda bulunan hyaluronanýn molekÿl aûýrlýûýnda ve konsantrasyonundaki azalmadan kaynaklanýr (7). Bu sonu BalazsÕta viskozite -saûlayýcý tedavi fikrini uyandýrmýßtýr. Ona gšre hyaluronan ve derivelerinin intraartikÿler injeksiyonlarý azalmýß sinovyal sývý elastisite ve viskozikesini normale hatta daha yÿksek deûerlere getirebilmektedir (8). Bu šngšrÿyle bir ok hyaluronan prepratý ve deriveleri gelißtirilmiß ve uygulanmýßtýr. Veterinerlik alanýnda uzun zamandýr kullanýlan hyaluronanýn insanlar Ÿzerinde etkileri konusunda elißkili yayýnlar vardýr. Hatta ayný uygulama dizayný i erisinde yapýlan alýßmalar dahi farklý sonu lar vermißtir. Bu konuya bir katkýda bulunmak amacýyla planlanmýß bu alýßmada sodyum hyaluronatýn intraartikÿler injeksiyonlarýnýn osteoartritik diz semptomlarý Ÿzerine etkisi araßtýrýldý. HASTALAR VE Y NTEM Hastalar: Amerikan Romatizme BirliÛi (ACR)Õnin osteoartrit (OA) teßhis kriterlerine uyuldu ve radyolojik olarak Kellgren-Lawrence radyolojik sýnýflandýrmasýna gšre femorotibial lokalizasyonunda bilateral grade II ve III skoru olup aûrý duyusu VAS ile (100 mm) 20 mm Ÿzeri olanlar ve bu ßartlara uyan bilateral gonartrozu bulunan hastalar alýßmaya dahil edildi. Enflamatuvar, endokrin ve metabolik rahatsýzlýûý olan hastalar ile (ACRÕye gšre sekonder OA) dizinde protez veya benzeri materyal bulunanlar, son 10 yýl i inde menisektomi, son 2 yýl i inde ekstraartikÿler cerrahi, son 3 ay i inde artrosentez yapýlan veya intraartikÿler herhangi bir ila verilenler alýßmaya alýnmadý. Diz filmleri alýßmaya uygunluk ve skorlama a ÝsÝndan, konusunda uzman en az iki hekim tarafýndan deûerlendirildi. alýßma dizayný: Bu prospektif klinik alýßma iftkšr, plasebo kontrollÿ, randomize ve ayný protokol ile iki merkezde ger ekleßtirildi. Üla uygulamasý: Her hastanýn bir dizi rastgele aktif kabul edilip 2 ml sodyum hyaluronate intraartikÿler olarak yapýldý (15 mg/ml) (Orthovisc; Anika Therapeutics, Inc., Woburn, MA). AynÝ hastanýn diûer dizi plasebo kabul edilerek ayný prosedÿr ile 2 ml serum fizyolojik uygulandý. Enjeksiyonlar bu konuda tecrÿbeli bir FTR hekimi tarafýndan yapýldý. HastalarÝn uygulama šncesi kullanma alýßkanlýûý oldu- Ûu ila larý varsa bunlara ayný ßekilde devam etmesi istendi, ancak hi bir hastaya yeni bir tedavi eklenmedi. Aktif ve plasebo uygulamalarý ayný seansta yapýldý ve peßpeße 3 hafta sÿrdÿrÿldÿ. Klinik deûerlendirme: DiÛer bir FTR uzmaný tarafýndan tedavi šncesi, her enjeksiyon sonrasý ve son enjeksiyondan 4 hafta sonra olmak Ÿzere 5 kez kšr olarak yapýldý. Her deûerlendirme VAS (100 mm) ile aûrý skoru, 1. haftadan yani 1. injeksiyon sonrasý yapýlan ilk deûerlendirmeden itibaren aûrýnýn de- Ûißimini gšsteren 5Õli nÿmerik bir skala ile (0=arttÝ,

3 BŸtŸn ve ark. 33 1=aynÝ, 2=hafif azaldý, 3=orta dÿzeyde azaldý, 4= ok azaldý ya da kalmadý) istirahat aûrýsý (ÜA), ev i inde hareket aûrýsý (HA), gece aûrýsý (GA), merdiven Ýkarken aûrý (M A), dÿz yolda yÿrÿrken aûrý (DYYA), ayakta hareketsiz dururken aûrý (AHA) de- Ûerlendirmesi yapýldý. Sabah tutukluûu (ST) sÿresi dakika olarak ve aûrýsýz yÿrÿme mesafesi (AYM) metre olarak her seferinde sorgulandý. Bu parametreler hastalar tarafýndan en ok kaydedilen ßikayetlerden olußturuldu (Þekil 1, 2 ve 3). Hastalara plasebo uygulama hakkýnda bilgi verilmedi, ŸnkŸ kullanma alýßkanlýûý olduûu ila larýna devam ettikleri i in etik a Ýdan bu tÿr bir uygulamanýn bir sakýncasý olmadýûý dÿßÿnÿldÿ. BazÝlarÝ ila kullanýyor olsalar bile her iki diz a ÝsÝndan da semptomatik hastalardý. DolayÝsÝyla intraartikÿler hyaluronat enjeksiyonlarýnýn olußturabileceûi ek kazan dikkate alýndý. AyrÝca hekim tarafýndan ßißlik-sÝcaklÝk, krepitasyon ve kontraktÿr, 3ÕlŸ numerik bir skala ile (0=yok, 1=var ve ayný, 2=arttÝ) deûerlendrildi. Ülaveten her muayenede provake aûrý (patella Ÿzerinden dÿz durumdaki dize basmakla ve hiperfleksiyona zorlamakla) yukarýda belirdilen 5Õli skala ile deûerlendirildi. Son kontrolÿnde tedaviden faydalanma derecesi yÿzde olarak hastaya soruldu. HastalarÝn bir kýsmýnda 6 ay sonra da gšrÿß almak mÿmkÿn oldu. Laboratuvar deûerlendirme: Rutin hematolojik tetkikler, CRP, plazma BUN ve kreatinin, SGOT ve SGPT, ALP, glikoz, Ÿrik asit tedavi baßýnda ve sonunda yapýldý. BaßlangÝ ta eritrosit sedimentasyon hýzý 30 mm/saat ve CRP 0.5 mg/dl Ÿzerinde olanlar, bšbrek ve karaciûer fonksiyon testleri ve Ÿrik asit dÿzeyleri normal sýnýrlar dýßýnda bulunanlar a- lýßmadan ÝkarÝldÝ. TŸm serolojik testler uygulamanýn baßýnda ve sonunda olmak Ÿzere 2 kez yapýldý. Üstatistiksel deûerlendirme: Verilerin deûerlendirilmesinde Wilcoxon Signed-Ranks testi kullanýldý. BULGULAR VE SONU 28 hasta ve 56 diz alýßma kapsamýna alýndý (26 kadýn, 2 erkek), Ortalama yaß 63 ± 5 yýl ve ortalama aûýrlýk 62 ± 6 kg idi. 1. ve 5. haftada šl Ÿlen tÿm parametrelerdeki deûißim aktif (A) ve plasebo (P) gruplarýnda mukayeseli olarak Þekil 1, 2 ve 3Õte gšrÿlmektedir. VAS ile šl Ÿm aûrý, istirahat ve gece aûrýsý parametrelerinde hem aktif hem de plasebo grubunda tedavi sonrasýnda yapýlan 5. deûerlendirmede baßlangýca gšre istatiksel olarak anlamlý dÿzelmeler kaydedilirken sabah tutukluûu parametresinde anlamlý dÿzelme sadece aktif grupta tespit edildi (Þekil 1). AÛrÝsÝz yÿrÿme mesafesi, merdiven Ýkarken aûrý, dÿz yolda yÿrÿrken aûrý, ayakta hareketsiz dururken aûrý parametrelerinde aktif grupta biraz daha belirgin olmakla birlikte her iki grupta da istatistiksel olarak anlamlý iyileßme gšrÿldÿ (Þekil 2). Hekim tarafýndan skorlanan deûerlerden ßißlik-sÝcaklÝk, krepitasyon, kontraktÿr deûerlerinde her iki grupta da anlamlý deûißim olmadý. Buna karßýn basmakla aû VAS-A VAS-P Üstirahat AÛrÝsÝ-A 1. Hafta 5. Hafta Üstirahat AÛrÝsÝ-P Gece AÛrÝsÝ-A Gece AÛrÝsÝ-P Sabah TutukluÛu-A Sabah TutukluÛu-P Þekil 1: Aktif ve plasebo gruplarýnýn 1. ve 5. hafta deûerlendirme sonu larýnýn deûißimi (I)

4 34 DÜZ OSTEOARTRÜTÜ TEDAVÜSÜNDE ÜNTRAARTÜK LER SODYUM HYALURONAT ENJEKSÜYONU Merdiven Ýkarken AÛrÝ-A AÛrÝsÝz YŸrŸme Mesafesi-P AÛrÝsÝz YŸrŸme Mesafesi-A DŸz Yolda YŸrŸrken AÛrÝ-A Merdiven Ýkarken AÛrÝ-P Ayakta Hareketsiz Dururken AÛrÝ-P Ayakta Hareketsiz Dururken AÛrÝ-A DŸz Yolda YŸrŸrken AÛrÝ-P 3 1. HAFTA 5. HAFTA Krepitasyon-A Þißlik, SÝcaklÝk-P Þißlik, SÝcaklÝk-A 1. Hafta 5. Hafta Krepitasyon-P KontraktŸr-A BŸkmekle AÛrÝ-P BŸkmekle AÛrÝ-A Basmakla AÛrÝ-P Basmakla AÛrÝ-A KontraktŸr-P Þekil 3: Aktif ve plasebo gruplarýnda 1. ve 5. hafta hekim deûerlendirme sonu larýnýn deûißimi Þekil 2: Aktif ve plasebo gruplarýnýn 1. ve 5. hafta deûerlendirme sonu larýnýn deûißimi (II) i in tedaviyi gerekirse tekrar uygulatabileceklerini kaydettiler. rý parametresinde her iki gruptaki dÿzelme istatistiksel larak anlamlýydý ancak aktif grupta daha belirgindi. BŸkmekle aûrý parametresinde deûißim aktif grupta istatistiksel olarak anlamlý iken plasebo grupta anlamsýzdý (Þekil 3) (p deûerleri anlamlý gruplar i in Tablo IÕde gšsterilmißtir). Tedavi sonrasý yapýlan 5. deûerlendirme sonu - larý dikkate alýnarak aktif ve plasebo gruplarý arasýnda yapýlan karßýlaßtýrmada hi bir parametrede istatistiksel bir anlamlýlýk tespit edilmedi. Hastalara son olarak iyileßme dÿzeylerini yÿzde olarak belirtmeleri ve ileride ßikayetleri artarsa ayný tedaviyi tekrar uygulatýp uygulatmayacaklarý soruldu. Aktif tedavi uygulanan diz i in hastalar ortalama %35.9, plasebo uygulanan dizleri i in ise %26.37 baßlangýca gšre dÿzelme olduûunu belirttiler. HastalarÝn %75Õi hem aktif hem de plasebo diz TARTIÞMA Ortalama yaßam sÿresi arttýk a diz osteoartritine yakalanma ßansÝ da artmaktadýr. DolayÝsÝyla šnemli bir saûlýk sorunu olarak karßýmýza Ýkmak- Tablo I: Üstatistiksel olarak anlamlý bulunan deûerlendirme kriterlerinin ÒpÓ deûerleri Aktif Plasebo VAS Üstirahat AÛrÝsÝ Gece AÛrÝsÝ Sabah TutukluÛu AnlamsÝz AÛrÝsÝz YŸrŸme Mesafesi Merdiven Ýkarken AÛrÝ DŸz Yolda YŸrŸrken AÛrÝ Ayakta Hareketsiz Dururken AÛrÝ Hekime Gšre Basmakla AÛrÝ AnlamsÝz

5 BŸtŸn ve ark. 35 tadýr. HastanÝn duyduûu aûrý yanýnda fonksiyonel kapasitesindeki azalma baßka saûlýk sorunlarýný da beraberinde getirmektedir. Giderek daha sedanter bir yaßama itilen hastada kardiyovaskÿler problemler, osteopeni, obezite, psikolojik yýkým ve sÿrekli tedavi amacýyla kullanýlan ila larýn yaratabileceûi yan etki ek bir risk olarak karßýmýza ÝkmaktadÝr. Tedavi amacýyla yapýlan harcamalarýn tutarý ise ihmal edilemeyecek kadar bÿyÿktÿr. Lokal ve intraartikÿler tedavi modaliteleri hem sistemik ila kullaným riskinin hem de tedavi maliyetinin azaltýlmasý a ÝsÝndan yýllardýr denenmektedir. Ülk šnce veterinerlik alanýnda ve okÿler cerrahide 1970Õli yýllardan beri kullanýlan hyaluronik asit preparatlarý 1990ÕlÝ yýllarýn baßýndan beri diz osteoartrit tedavisinde de yoûun olarak kullanýlmaktadýr (9). Etki mekanizmasýný anlamak i in hyaluronanýn molekÿler yapýsýna bir gšz atmak gerekir. Hyaluronan, polisakkarit yapýda glikozaminoglikan dan ibaret bir molekÿldÿr. N-asetilglukozamin ve koronik asit den olußmuß binlerce disakkarit Ÿnitlerinin bileßiminden meydana gelmißtir. Kimyasal ve fiziksel formunu deûißtirmeksizin tÿm canlýlarda bulunan yegane molekÿldÿr ve insanlarda da hemen her dokuda bulunur (6). HyaluronanÝn lineer bir molekÿl yapýsý vardýr. Her Ÿnitte ikinci molekÿlÿn glukoronik asit olmasý ve bunun negatif yÿkÿ nedeniyle molekÿl boyunca birbirini iten alanlar mevcuttur. Hidrate bir boßlukta su molekÿllerini baûlayarak sarmal tarzda olußumlar meydana getirir ve unhidrate molekÿllere gšre bu boßluûu 1000 kat daha fazla doldurur. SÝvÝ i erisinde bulunan hyaluronan konstrasyonuna gšre sarmal yapý ßekli giderek artar ve birbiri etrafýna sarýlmýß tarzda bir hyaluronan aûý olußturur. 0.3 mg/ml den daha fazla konsantrasyonda bulunan hyaluronan tÿm boßluûu doldurur. Dokularda ok daha yÿksek konstrasyonlardadýr ( rne- Ûin sinovyal sývýda 2-4 mg/ml). Hyaluronan konsantrasyonunun artmasý sarmal yapýnýn giderek sýklaßýp karýßarak sývýnýn daha jelimsi bir hale gelmesine yol a ar ve sývýya elestoviskšz bir šzellik kazandýrýr (9). Sinovyal sývýdaki hyaluronan molekÿllerinin yarý šmrÿ 12 saat civarýndadýr ve sinovyal sývý i erisinde katabolize olmaz. ÜnterselŸler mesafeden yumußak dokuya ge erek lenfatik sistemle drene olur ve sistemik eliminasyona uûrar (10). HyaluronanÝn saûladýûý viskšz ve elastik yapý eklem fonksiyonlarýnýn sÿrdÿrÿlmesinde son derece šnemlidir. Sinovyal sývýnýn hareket kabiliyeti ve alýßkanlýûý intaartikÿler metabolizma a ÝsÝndan son derece šnemlidir. Bunun yanýnda, ayný sinovyal sývý ßok-absorban šzellik de gšstermelidir ve bšylece elastik yapýsý sayesinde mekanik stresleri absorbe ederek eklem kartilajýnýn, fibršz yapýlarýn ve hÿcrelerin deforme olmasýna mani olmalýdýr. Fakat bu noktada bir ikilem karßýmýza ÝkmaktadÝr. Elastik šzelliûi artan bir sývýnýn akýßkanlýûý da bozulmaya baßlar. DolayÝsÝyla eklem sývýsý hem akýßkan hem elastik šzellik gšstermektedir. Burada hyaluronik asitin ok šnemli bir šzelliûi karßýmýza ÝkmaktadÝr. Mekanik stresin ßiddetine eklem sývýsýndaki hyaluronan molekÿllerinin konfigÿrasyonu deûißmektedir. DŸßŸk yoûunluktaki mekanik streslerde (yÿrÿme gibi) hyaluronan molekÿlleri sinovyal sývýnýn akýßý yšnÿnde daha lineer bir ßekilde dizilerek akýßa kolaylýk saûlamaktadýr yani yavaß hareketler boyunca ekleme intikal eden stres, sývýdaki lineer ve hafif apraz dizilmiß hyaluronan molekÿllerinin makaslama hareketleri ve viskozitesini azaltýp akýßkanlýûýný arttýrarak sývýnýn hareketlerine mÿsaade etmesiyle ve kýsmen de ÝsÝya dšnÿßerek karßýlanýr (Eklem sývýsýnýn psšdoelastik šzelliûi) (Þekil 4/a). Oysa ßiddetli streslerde (koßma, atlama gibi) bu mekanizma yetmez. Ekleme sÿratle intikal eden yÿksek ßiddette bir stres durumunda molekÿler yapýsýný lineer ßekilde deûißtirmesine vakit yoktur. Aksine sarmal yapýsýný muhafaza ederek ßok-absorban rolÿnÿ Ÿstlenir ve elastik bir sývý gibi davranýr (Eklem sývýsýnýn elastik šzelliûi) (Þekil 4/b)(9).

6 36 DÜZ OSTEOARTRÜTÜ TEDAVÜSÜNDE ÜNTRAARTÜK LER SODYUM HYALURONAT ENJEKSÜYONU Yavaß etki (a) Kuvvetli etki (b) Þekil 4: Mekanik stresin ßiddetine gšre hyaluronan molekÿllerinin eklem sývýsýnda aldýûý ßekil ((a) Viskozite šzelliûi daha belirgin, (b) Elastik šzelliûi daha belirgin) Osteoartritik bir dizde hyaluronan a ÝsÝndan olduk a šnemli deûißiklikler olur mg/ml olan normal konsantrasyonu 1-3 mg/mlõye iner. AyrÝca 4-6 milyon dalton olan molekÿl aûýrlýûý 1-4 milyon dÿßer. DolayÝsÝyla normal hyaluronan aûýnýn šzelli- Ûi bozularak aûýr mekanik stresleri karßýlayamayacak duruma gelir. Yani OAÕde eklem sývýsý daha ok viskšz bir sývý gibi davranýr, elastik šzelliûi bozulur ve eklem yÿzlerinin daha kolay deforme olmasýna meyil hazýrlar (5,9). ÜntraartikŸler hyaluronan injeksiyonlarýnýn osteoartritik dizdeki olumlu etkileri konusunda ok elißkili alýßmalar vardýr. Etki mekanizmasý tam anlaßýlamamýßtýr. Ama OAÕde bozulmuß olan eklem sývýsýnýn viskoelastik šzelliûini arttýrmaktýr. Fakat hyaluronik asitin yarýlanma šmrÿ ok kýsadýr dolayýsýyla yapýlan uygulamalardan sonra gšrÿldÿûÿ ileri sÿrÿlen ve aylarla ifade edilen olumlu etkilerinin mekanizmasý tam a ÝklanamamÝßtÝr. Antiinflamatuvar, anabolik, lokal analjezik ve kondroprotektif etkili olduûu ileri sÿrÿlmÿßtÿr (11, 12). Ancak bu gÿne kadar etki mekanizmasý konusunda inandýrýcý ve baßka alýßmalarla desteklenen bir sonu elde edilememißtir (13).Takahashi ve arkadaßlarý intraartikÿl HA etki mekanizmasýnýn matrix metalloproteinaz-3 ve interleukin-1 beta supresyonu ile ilgili olabilece- Ûini ileri sÿrmÿßler ve baßka bir alýßmalarýnda intaartikÿler uygulanan HAÕnÝn kondrosit apopotozisi Ÿzerine inhibitšr rol oynadýûýný belirtmißlerdir. (14, 15). Wenz ve arkadaßlarý ise deneysel kondromalazi šrneûi Ÿzerinde intraartikÿler HAÕnÝn kýkýrdak harabiyetini geciktirdiûini iddia etmißlerdir (16). ÜntraartikŸler hyaluronan preparatlarý diûer tedavi se eneklerinden yararlanamamýß hastalarda yeni bir tedavi se eneûi olarak olduk a ilgi gšrmÿß ve eklem i i kortikosteroid injeksiyonlarýnýn yerini tutabileceûi Ÿmidiyle ok raûbet gšrmÿßtÿr (17, 18). Ancak farklý dizaynla yapýlan alýßmalar tezat sonu lar verebilmektedir (19). HA injeksiyonlarýnda en fazla tartýßýlan konulardan birisi etki sÿresi diûeri de kullanýlan preparatýn molekÿl aûýrlýûýdýr. Etki sÿresinin 1-6 ay olduûu genellikle kabul edilmektedir (20). alýßmamýzda bu sÿrecin ok deûißken olduûunu gšrdÿk. 6 ay sonra ulaßabildiûimiz hastalardan (12 hasta) aldýûýmýz sonu bu sÿrenin genellikle 2-4 ay arasýnda deûißtiûi ßeklindeydi. Bu alýßmalarda molekÿl aûýrlýûý 1.2 milyon dalton civarýnda olan bir hyaluronan pre-

7 BŸtŸn ve ark. 37 paratý kullanýlmýßtýr (Orthovisc) ancak bazý alýßmalarda daha yÿksek molekÿl aûýrlýûý preparatlarýn daha etkili olacaûý iddia edilmektedir (21). Fakat bu konuda son derece elißkili alýßma sonu larý vardýr ve kesin bir ßey sšylemek i in daha geniß kapsamlý ve tarafsýz alýßmalara gereksinim duyulmaktadýr. Bu tÿr klinik alýßmalarda karßýlaßýlan en bÿyÿk zorluk ߟphesiz kullanýlan deûerlendirme kriterlerinin genellikle subjektif olmasý ve hasta tarafýndan cevaplandýrýlan skorlarý i ermesidir. DolayÝsÝyla plasebo etki ok yÿksek olabilmektedir. alýßmamýzda šncelikle bu plasebo etkiyi minimale indirmeyi, hi olmazsa karßýlaßtýrma gruplarýna eßit da- ÛÝtmayÝ planladýk ve bu ama la bilateral semptomatik diz osteoartriti olan hastalarý alýßmaya alarak bir dizlerini aktif diûerini plasebo olarak kullandýk. Gerek hasta gerek deûerlendiren hekim a ÝsÝndan kšr alýßma prensiplerine uyduk bšylece psikolojik etkilenmeyi hasta ve hekim bazýnda ekarte ettik. alýßmayý ayný protokolle 2 ayrý merkezde yaparak tek merkezli alýßmalardan kaynaklanabilecek hatalarý en aza indirmeyi ama ladýk. Olabildi- Ûince ok deûerlendirme kriteri kullandýk. Bu kriterleri olußtururken WOMAC gibi standart bazý kriterlere uyulmasýndansa yýllardan beri hastalarýmýzýn dile getirdiûi ßikayetlerden en fazla deûerlendirilebilecek bazý kriterleri ilave ettik. Sonu ta standart kriterlerden ok daha geniß bir deûerlendirme portfšyÿ ortaya ÝkmÝßtÝr. Bundan ama sonu larý olabildiûince ok yšnlÿ olarak deûerlendirmekti. AldÝÛÝmÝz sonu lar hemen hemen ayný tarihlerde ok merkezli yapýlan bir baßka alýßmayla ters dÿßmektedir. Brandt ve arkadaßlarý 226 hastalýk serilerinde HA injeksiyonlarýndan plasebo grubuna gšre ok olumlu sonu lar aldýklarýný bildirmißlerdir(22). alýßmamýzda hasta sayýsýnýn daha az olmasý (28 hasta-56 diz) ve ayný hastanýn hem aktif hem plasebo olarak kullanýlmasý šnemli farklýlýklardýr. alýßmamýzda HA injeksiyonlarýný plasebo olarak kullandýûýmýz serum fizyolojikten farklý bulamadýk. alýßmamýzla ilgili bazý šzeleßtiriler de yapýlabilir. En šnemlisi, HA injekte edilen dizdeki rahatlama bu dize yÿklenmeye daha fazla izin vererek diûer dizin de rahatlamasýna yol a mýß olabilir. Plasebo olarak farklý hastalarý kullanmak suretiyle bu alýßmanýn apraz kontrolÿ yapýlabilir ve bu yšnde baßlattýûýmýz bir alýßma devam etmektedir. alýßmamýzla ilgili diûer bir soru ißareti, yapýlan 3 injeksiyonun yeterli olup olmadýûýdýr. Ünjeksiyon sayýsýnýn arttýrýlmasý sonu larý deûißtirebilir. Sonu olarak, hyaluronan preparatlarý osteoartritik dizin tedavisinde yeni bir se enek olarak karßýmýzda durmaktadýr. Her ne kadar bulduûumuz sonu lar olumsuz olsa da ok daha geniß hasta popÿlasyonlarýnda ve tarafsýz gšzle bu tÿr alýßmalarýn yapýlmasý gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. Kramer JS, Yelin EH, Epstein WV. Social and economic impacts of four musculosceletal conditions. Arthritis Rheum 1983;26: Gardner DL. The nature and causes of osteoarthrosis. BMJ 1983; 286: Adams ME. Diagnosing osteoarthritis and minimizing the effects. Medicine North Am 1991; 4: Pelletier J-P. Osteoarthritis: update on diagnosis and therapy. J Rheumatol 1991; 18(Suppl 27): Balazs EA. The physical properties of synovial fluid and special role of hyaluronic acid. In Helfet A, Ed. Disorders of the knee, 2nd ed. Philadelphia, PA: JB Lippincott Company 1981:

8 38 DÜZ OSTEOARTRÜTÜ TEDAVÜSÜNDE ÜNTRAARTÜK LER SODYUM HYALURONAT ENJEKSÜYONU 6. Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 1993; 20 (Suppl 39): Balazs EA, Watson D, Duff IF, Roiseman S. Hyaluronic acid in synovial fluid. I. Moleculer parameters of hyaluronic acid in normal and arthitic human synovial fluid. Arthritis Rheum 1967; 10: Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarhritis. J Rheumatol 1993; 20 (Suppl 39): Weiss C, Band P. Basic principles underlying the development of viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis. J Clin Rheum 1999; 5: 6 (suppl): Fraser JRE, Kimpton WG, Laurent TC, Cahill RNP, Vakakis N. Uptake and degradation of hyaluronan in lymphatic tissue. Biochem J 1988;256: Wen DY. Intra-articular hyaluronic acid injections for knee osteoarthritis. Am Fam Physician 2000 Aug; 62(3): , Watterson JR, Esdaile JM. Viscosupplementation: therapeutic mechanisms and clinical potential in osteoarhritis of the knee. J Am Acad Orthop Surg 2000; 8(5): Rosier RN, OÕKeefe RJ. Hyaluronic acid therapy. Instr Course Lect 2000;49: Takahashi K, Goomer RS, Harwood F, Kubo T, Hirasawa Y, Amiel D. The effects of hyaluronan on matrix metalloproteinase-3 (MMP-3), interleukin-1 beta (IL-1 beta), and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) gene expression during the development of osteoarhritis. Osteoarthitis Cartilage 1999;7(2): Takahashi K, Hashimato S, Kubo T, Hirasawa Y, Lotz M, Amiel D. Effect of hyaluronan on chondrocyte apoptosis and nitric oxide production in experimentally induced osteoarhritis. J Rheumatol 2000; 27(7): Wenz W, Breusch SJ, Graf J, Stratmann U. Ultrastructural findings after intraarticular application of hyaluronan in a canine model of arhropathy. J Orthop Res 2000; 18(4): Hochberg MC. Role of intra-articular hyaluronic acid preparations in medical management of osteoarthritis of the knee. Semin Arthritis Rheum 2000; 30(2 Suppl 1): Altman RD. Intra-articular sodium hyaluronate in osteoarhtritis of the knee. Semin Arthritis Rheum 2000; 30(2 Suppl 1): Payne MW, Petrella RJ. Viscosupplementation effect on proprioception in the osteoarthritic knee. Arch Phys Med Rehabil 2000;81(5): Huskisson EC, Donnelly S. Hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee. Rheumatology (Oxford) 1999;38(7): Adams ME, Lussier AJ, Peyron JG. A risk-benefit assessment of injections of hyaluronan and its derivatives in the treatment of osteoarthritis of the knee. Drug Saf 2000;23(2): Brandt KD, Block JA, Michalski JP, Moreland LW, Caldwell JR, Lavin PT. Efficacy and safety intraarticular sodium hyaluronate in knee osteoarthritis. ORTHOVISC Study Group. Jid ; (385):