ENFEKSİYON ETKENLERİ SÜRVEYANSINDA NEREDEYİZ? İNVAZİV BAKTERİYEL ETKENLER: MENİNGOKOK VE PNÖMOKOK

Transkript

1 ENFEKSİYON ETKENLERİ SÜRVEYANSINDA NEREDEYİZ? İNVAZİV BAKTERİYEL ETKENLER: MENİNGOKOK VE PNÖMOKOK Prof Dr Rıza Durmaz Yıldırım Beyazıt Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara Türkiye Halk SağlığıKurumu Mikrobiyoloji Referans LaboratuvarlarıDaire Başkanlığı Ulusal Moleküler Mikrobiyoloji Referans Merkez Laboratuvarı, Ankara

2 Neden sürveyans? Hastalık yükünün belirlenmesi, Epidemilerin erkenden saptanması, Uygun koruyucu önlemlerin alınması, Aşıuygulamasına karar verilmesi, Aşılama programlarının etkinliğinin değerlendirilmesi, aşıların invaziv hastalık yükü, ölüm oranları, etken bakterilerin serogrup/serotiplerindeki dağılımıüzerine olan etkileri izlenmektedir. Uygun aşıiçeriğinin belirlenmesi, Laboratuar kapasitelerinin geliştirilmesi Kontrol programlarının etkinliğinin denetlenmesi, güncellenmesi, gereksinimlerinin izlenmesi ve ulusal veya çok uluslu salgınlara yanıtıkoordine etmek mümkün olabilmektedir.

3 Neden Pnömokok sürveyansı? S. pneumoniae dünya genelinde çocuk ve yetişkinler arasında görülen menenjit, bakteriyemi ve pnömoni gibi ciddi hastalıkların en yaygın etkenidir Her yıl yaklaşık olarak çocuk pnömokokal infeksiyonlardan ölmektedir ve bunların %90 ıgelişmekte olan ülkelerdeki çocuklardır İnvaziv hastalıklardan sorumlu belirli serogrup/serotipler vardır. Ülke ve bölgelere göre serotipler değişmektedir. Serotip 1, 5 ve 14 dünyada en fakir olan 20 ülkedeki invaziv pnömokokal hastalıkların %28-43 ünden sorumlu, Serotip 23F ve 19F ise dünya çapında olguların %9-18 inden sorumludur. Zengin ülkelerde serotip 18C baskındır Aşıile önlenebilen hastalıktır yılında 7 valan aşı(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F ) 2009 yılına 11 (1,3 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F) ve 13 valan aşı(11 valan kapsamı+6a ve 19A) Aşıuygulanmasıyla birlikte serotip değişimi yaşanmaktadır. PLoS Med 2010; 7(10) pii: e Int J Infect Dis 2010;14(3): , Clin Infect Dis 2000;30(1):

4 Antibiotic resistance and serotype distribution of invasive pneumococcal diseases before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccine in the Kingdom of Saudi Arabia (KSA). Vaccine 30S (2012) G32 G36 KSA: PCV7; 2006 da <2 yaş yüksek riskli, Ocak 2009 ulusal aşılama programına alınmış PCV13; 2010 da ulusal immünüzasyon

5

6

7 Ülkemizdeki durum Ülkemizde 2008 yılıitibariyle 7 değerlikli konjuge pnomokok aşısıulusal aşılama programına eklendi yılında 13 değerlikli aşıya geçildi. THSK bünyesinde 2009 yılımart ayında Pnömokokkal Hastalıklar Ulusal Laboratuvar Surveyans Ağı=PHULSA kurulmuştur AMAÇ İnvaziv pnomokokkal izolatların serotip ve genotip profilini belirlemek, antibiyotik duyarlılığını araştırmak, Aşılama ile invaziv enfeksiyonlardan sorumlu serotip dağılımındaki değişimi ve penisilin direncindeki değişimi takip etmek,

8 PHULSA çalışmaları 14 il, 24 merkez 392 klinik örnek ve/veya klinik izolat incelendi. Çalışmada toplam 105 invaziv pnomokok suşu ve 11 PZR pozitif örnek. Toplam pozitif 116 Serotiplendirme Antibiyotik direnci Moleküler tiplendirme PFGE MLST

9 116 S. pneumoniae suşunun illere göre dağılımı

10

11 PHULSA: 5 yaş altında en sık gözlenen serotipler (%) PCV7 kapsamında yok

12 SEROTİPLERİN YILLARA GÖRE DAĞILIMI

13

14 PULSA ÇALIŞMA GRUBU N.Hatipoğlu S.Hatipoğlu E.Hoşaf E.İnce İ.Kaleli Ö.Açıkgöz L.Akın O.C. Aktepe F.Alpay G.Aslan M.Öztürk M.Öztürk A.Soysal K.Şanlı Z.Şengül M.Kara A.C. Başustaoğlu H.Tezer M.Bayraktar Ü.Tıraş E.Karakoç B.Ö. Baysan M.A Torunoğlu Ş.Karakullukcu S.Çelebi M.Töre C.Karakurt Y.Dallar İ.Tuncer M.Keser E.Ç. Dinleyici Ö.Türel A.Kılıç Z.Ü. Enç S.Türkoğlu N.Kiraz H.Ergin H.Tüzün A.Kiremitçi Ü.Ertan M.H. Uyanık M.Koçak D.Fındık D.Uygun Ç.Kuzucu S.Gedikoğlu M.Varma Ö.Genç A. Müsevitoğlu A.Yağcı M.Gültekin H.Oskovi E.Yaşar H.Güriz C.Özakın O.Yeğin M.Hacımustafaoğlu Ş.Özkan G.Yetkin N.Özlü Ş.Yıldırım Mustafa Ertek, Selin Nar Ötgün, Ayşegül Gözalan, Dilek Güldemir, Rıza Durmaz

15 Serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates from children with invasive pneumococcal disease in Turkey: baseline evaluation of the introduction of the pneumococcal conjugate vaccine nationwide.ceyhan M, Gurler N, et al. Clin Vaccine Immunol Jun;18(6): Çalışma periyodu: Temmuz 2008-Şubat 2010 Popülasyon: Ülke nüfusunun %55 ine hizmet veren15 farklısağlık merkezi, invaziv pnömokkal infeksiyonu olan çocuklar (yaş 18 yıl) Suş sayısı: 202 invaziv S. pneumoniae 96 38

16 Pneumococcal serotypes causing pediatric meningitis in Turkey: application of a new technology in the investigation of cases negative by conventional culture. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Jan 20. [Epub ahead of print] Ceyhan M, Yildirim I, Sheppard CL, George RC. PCR ile pozitif bulunan 31 BOS örneği Bio-Plex multiplex antigen detection assay yöntemiyle serotiplendirmeye alınıyor. 27 örnekte serotip sonucu alınabiliyor: En yaygın serotipler: 5 (n = 7), 19F (n = 5), 1 (n = 3) ve 23F (n = 3). PCV7, PCV10 ve PCV13 valan aşıların koruyuculuk oranlarısırasıyla %48.1, %85.2, ve %92.3 (bütün yaş grupları) 2 yaş çocuklar için bu değerler: %71.4, %85.7, ve %100!!!!

17 Eur J Pediatr Sep 18. [Epub ahead of print] Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in healthy Turkish children after the addition of PCV7 to the national vaccine schedule. Ozdemir H, Ciftçi E, Durmaz R, Güriz H, Aysev AD, Karbuz A, Gökdemir R, Acar B, Nar Ötgün S, Ertek M, Köse SK, Ince E. PVC7 nin yaygın olarak kullanıldığı dönemde 1 ay-18 yıl yaş asındaki 1101 çocuktan alınan nazofarenks örneklerinden izole edilen 241 S.pneumoniae suşu (Taşıyıcılık oranı: 241/1101; %21.9) Suşların %50 si beş serotipte 19F (%15.2), 6A (%15.2), 23F (%10.3) ve 6B (%9.3) yer almış tır. Noninvaziv izolatların PCV7 kapsamındaki oranı: %46.2 PCV13: %53.8

18 Neisseria meningitidis Serogrup B

19 Neden meningokok sürveyansı? Neisseria meningitidis bakteriyel menenjitlerin en önemli üç etkeninden biridir. Dünyada her yıl yaklaşık insanda invaziv meningokok hastalığı görülmektedir ve bunlardan i hayatınıkaybetmektedir. Sağ kalanların %15-20 sinde ömür boyu sekel kalabilmektedir Aşısınırlısayıda serogruba karşıetkin: A, C, Y, W-135+ difteri toksoid konjuge aşı N. meningitidis A, B, C, H, I, K, L, X, Y, Z, W135 ve 29E olmak üzere en az 13 kapsüler serogrubu var. Serogrup A, B, C, Y, W135 tüm meningokok infeksiyonlarının %90 dan fazlasından sorumlu tutulmaktadır. Serogrup A ve C epidemiler ile ilişkilendirilmektedir Vaccine 2009;27 (Suppl 2):B71-7. Popul Health Metr 2013;11(1):17.

20 Serogrupların dağılımıbölgelere bağlıolarak değişim göstermektedir.

21 Avrupa-Menigokok sürveyansı 1999 yılında başlamışolan European Union Invasive Bacterial Infections Surveillance Network (EU-IBIS) sistemine: Avusturya, Belçika, Çek Cumhuriyeti, Danimarka, Finlandiya, Fransa, Almanya, Yunanistan, İzlanda, İrlanda, İtalya, Lüksemburg, Malta, Hollanda, Norveç, Portekiz, İspanya, İsveç, İsviçre ve İngiltere katılmış tır yılından itibaren Estonya, Macaristan, Letonya, Litvanya, Polonya, Slovak Cumhuriyeti ve Slovenya'dan da veriler gelmeye başlamış tır. Buna ek olarak, Avustralya ve İsrail veriye katkıda bulunmaktadır

22 EU-IBIS sonuçları N. meningitidis doğrulanmışve muhtemel vakaların insidansıavrupa genelinde önemli oranda farklılıklar (İtalya: 0.3/100000, Malta: 8.9 /100000, İrlanda: 4.96/ ) göstermektedir. Aşıuygulayan ülkelerde hastalık insidans oranlarında önemli düşüşler kaydedilmiştir. Serogrup B ve C Avrupa daki invaziv hastalıklara neden olan serogruplar olarak devam etmektedir. Serogrup B özellikle 20 yaşın altındaki vakalarda yaygındır. Serogrup B ve C nin insidansıyaşla birlikte azalmaktadır ve yaşlılarda nadir görülmektedir. Genel ölüm oranı%6-8 arasında değişmektedir. Serogrup C, W135 veya Y ile ilişkili infeksiyonlar çoğunlukla ölümle sonuçlanmaktadır. Ölümler 65 yaş üzerindeki grupta daha çok görülme eğilimindedir. Menenjit en fazla yaş grubunda, septisemi ve diğer hastalıklar ise 65 daha yaygın olarak görülmektedir.

23 Ülkemizdeki durum? Ülkemizde invaziv meningokok hastalığı nın insidansıve serogrupların dağılımıile ilgili olarak çok merkezli sentinal veya ulusal sürveyans programlarına gereksinim vardır. Bölgesel çalışmalar bulunmakta, fakat kapsayıcılığı n artırılmasına gereksinim vardır. Menengokok hastalık nedeniyle ölüm: / yılları Vakalar çoğunlukla 1-8 yaş aralığı nda görülmekte Ölümler en fazla 2 yaş (%62) Mortalite oranları: % Taşıyıcılık: %1-21 Menengokoksik menenjitlerin insidansı: 1.99/ ( 16 yaş) Ceyhan M. Meningokok enfeksiyonlarıepidemiyolojisi. 5. olusal AşıSempozyumu, 2013, Ankara

24 N. meningitidis serogrup Hastalar Çok merkezli, Zaman aralığı: Şubat 2005-Şubat 2006 Akut menenjit tanısıkonmuş 408 çocuktan Yaş 1 ay ile 17 yıl 138 inde N.meningitidis. Ceyhan et al Emerg Infect Dis 2008;14(7): ) 2007 ve 2009 yıllarında davam eden sürveyans süresince; Serogrup B, serogrup A, W yılının ilk 9 aylık verilerine göre W135, Seogrup A, serogrup B nin ise yalnızca vakaların %2.5 inde gözlendiği belirtilmiştir. Dinleyici & Ceyhan Expert Review of Vaccines 2012;11: SEROGRUPLAR YILLAR İÇERİSİNDE BÜYÜK DEĞİŞİM GÖSTERMEKTE

25 Türkiyede Serogrup Dağılımı-Taşıyıcılar Ankara da yaşları7-19 arasında 1155 sağlıklıçocuk N. meningitidis taşıyıcılığı%10.4. Ercis et al. Mikrobiyol Bul 2005;39(4): Manisa da yaşları7-14 arasında olan sağlıklı1128 çocuk 71 çocukta (%6.2) N. meningitidis üretilmiş, Çalışma periyodu: Gazi et al. Ann Acad Med Singapore 2004;33(6):

26 Türkiye de Serogrup Dağılımı-Taşıyıcılar- 2 İstanbul, 0-10 yaş arasında 245 çocuk Taşıyıcılık: %1.2 (n=17) Çalışma periyodu:2000 Bakir M et al. Eur J Epidemiol 2001;17: Hacca gidenlerde W-135 taşıyıcılığı Hacca gitmeden önce: 472 kişiden 63 ü (13) taşıyıcı W-135 oranı: %83 Hacdan sonra: 296 kişiden 81 (%27) taşıyıcı W-135 oranı: %91 Ceyhan et al. Clin Vaccine Immunol Jan;20(1):66-8 SEROGRUP DAĞILIMI ÇALIŞMA GRUBUNA GÖRE DEĞİŞİM GÖSTERMEKTE

27 Serogrup B aşı adayı proteinler Serogrup B suşlarıçok değişken 80 dışmembran vezikül (OMV) protein tipi 8000 genetik olarak farklıb suşu Serogrup B ye karşıetkili olabilecek aşıadayıproteinler: Genome-derived Neisseria antigen (GNA) 1994 (=NadA: neisseria adhesin A), 5 varyantıvar: NadA 1,2,3 arasında yüksek düzeyde çapraz reaksiyon var Varyant 4 ile 5 arasında yüksek düzey çapraz reaksiyon var, 1,2,3 ile YOK GNA2132 (=NHBA: neisserial heparin-binding antigen) Varyantlar arasında çapraz reaksiyon YÜKSEK GNA1870 (=fhbp: factor H-binding protein= MnB outher membran proteini), Varyant 1 (Alt familya B) İki varyant arasında çapraz reaksiyon ZAYIF (%60-75) Varyant 2 ve 3 (Alt familya A): 2 ile 3 arasında çapraz reaksiyon YÜKSEK (%84) Comanducci et al.j Exp Med 2002;195: , Feavers et al.vaccine 2009;27 S:B42-50., Madico et al. J Immunol 2006;177: Serutto et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:

28 Bivalan aşıadayıkarışı mı(pfizer MnB), Yalnızca fhbp içermekte V1/alt aile B V3/alt aile A Dört valanlıaşıkapsamında (Novartis, 4CMenB) fhbp-varyant 1/altaile B+GNA2091 NadA-varyant 3 NHBA altvaryant 2 +GNA 1030 Major Dışmembran vezikül (OMV) protein yer almaktadır Granoff DM. Clin Infect Dis 2010;50 (Suppl 2):S54-65 Anderson et al.hum Vaccin Immunother Dec 18;9(3)..

29 Çalışı lan Neisseria meningitidis serogrup B suş sayısı: 12 3 suş Hacettepe Üniversitesi 9 suş Türkiye Halk SağlığıKurumu Teşekkür: Dr Zekiye Bakkaloğlu, Dr Selin Nar Ötgün

30 Çalışılan şuslara ait NadA amino asit dizisinin, aşı suşu (V3) amino asit dizisi ile karşılaştırması Şekil: Karşılaştırılan dizilerde aynıamino asitler nokta (.) ile, dizide yer almayan amino asitler çizgi (-) ile gösterilmiştir. V3: varyant 3; V1: varyant 1 Çalışılan 12 suştan 9 unda NadA geni bulunmamaktadır.

31 Çalışılan şuslara ait fhbp amino asit dizilerinin aşısuşlarıile karşılaştırması v1 v2

32 v3 Çalışılan şuslara ait fhbp amino asit dizilerinin aşı suşları ile karşılaştırması-2

33 Çalışılan şuşlara ait NHBA amino asit dizisinin aşı suşu (NHBA peptid2) amino asit dizisi ile karşılaştırması

34 Serogrup B protein analiz sonuçları: 1) İncelenen suşların çoğunda (9/12) NadA geni bulunamamış, bulunan suşlardaki NadA proteininin amino asit dizilimi, aşıda kullanılan proteininkinden belirli ölçüde farklılık gösterdiği anlaşılmış tır. 2) İki değerli aşıda kullanılan fhbp proteinin (altaile A ve altaile B) aminoasit dizilimi ile incelediğimiz suşların amino asit formatıkarşılaştırıldığı nda daha fazla suşla incelenmeye değer farklılıklar var Ayrıca incelenen suşların 7/12 ünde 4CmenVAC aşıkapsamında olmayan Altaile A protini bulunmaktadır. 3) NHBA antijeninin, tüm altvaryantlar ile çapraz koruma sağlamasınedeniyle bu antijenin yeterli koruyuculuk sağlayacağıdüşünülmektedir.

35 SON SÖZ İNVAZİV BAKTERİYEL HASTALIKLAR ULUSAL/SENTİNAL SÜRVEYANS AĞI (IBHUSA) SÜRVEYANS: LABORATUVARA DAYALI KLİNİK ÖRNEKLER: NORMALDE STERİL OLAN VÜCUT BOŞLUKLARI BAKTERİLER: Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae

36 IBHUSA MERKEZLERİ