Prof. Dr. Erdal Cevher Istanbul Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı

Transkript

1 Prof. Dr. Erdal Cevher Istanbul Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı

2 BİYOLOJİK/BİYOFARMASÖTİK ÜRÜN NEDİR? Avrupa İlaç Ajansı (EMA) Biyolojik/Biyofarmasötik ürün, etkin maddesi biyolojik bir kaynaktan üretilen ya da ekstre edilen tıbbi üründür Rekombinant proteinler ileri teknoloji ürünleri (gen ve hücre tedavisi) monoklonal antikorlar alerjenler aşılar immunolojik tıbbi ürünler kan ürünleri

3 BİYOLOJİK/BİYOFARMASÖTİK ÜRÜN NEDİR? Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Biyolojik İlaç: etkin maddesi niteliğinin ve kalitesinin belirlenmesi için imalat süreci ve kontrolü ile birlikte fizikokimyasal biyolojik testler kombinasyonu gerektiren ve biyolojik bir kaynaktan imal edilmiş ya da ekstre edilmiş üründür. Biyobenzer Ürünlere İlişkin Kılavuz 2008 yılında Sağlık Bakanlığı tarafından yayınlanmıştır ve AB mevzuatı ile aynıdır.

4 BİYOLOJİK ÜRÜN KAPSAMINA Ülkemizde bu konudaki mevzuatı oluşturan Biyobenzer Ürünlere İlişkin Kılavuz a göre biyolojik ürünler GiRENLER İmmunolojik Ürünler Kan Ürünleri Rekombinant DNA teknolojisi prokaryotik ve ökaryotik hücrelerde, transforme memeli hücreleri de dahil olmak üzere biyolojik olarak aktif proteinlerdeki kodlayan genlerin kontrollü ekspresyonu, hibridoma ve monoklonal antikor yöntemleri ile elde edilen ürünler İleri tıbbi tedavi ürünleri Etkin maddenin doğrudan kendisinden türetilmediği reaktifler, kültür ortamı, dana fetüs serumu, katkı maddeleri, kromatografi vb.

5 Biyolojik/Biyofarmasötik Ürünlerin Gelişimi

6 Ayakta Tedavi Uygulanan Kliniklerde En çok Kullanılan 20 Onkolitik Ürün (ABD) Doloresco ve ark. Projecting future drug expenditure. Am. J. Health Sys. Pharm. 2011

7 FDA tarafından onaylanan yeni moleküller ve biyolojik ilaçlar Nature Biotechnology 32, (2014)doi: /nbt.2811

8 FDA tarafından onaylanmış biyolojik ilaçlar Active ingredient Drug name Company Approval date What it s used for Mipomersen sodium Ado-trastuzumab emtansine Kynamro GENZYME CORP 1/29/13 To treat patients with a rare type of high cholesterol called homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) Kadcyle GENENTECH 02/22/2013 For patients with HER2-positive, late-stage (metastatic) breast cancer Dabrafenib mesylate Tafinlar GLAXOSMITHKLINE 05/29/2013 To treat patients with melanoma whose tumors express the BRAF V600E gene mutation Obinutuzumab Gazyva GENENTECH 11/01/2013 For use in combination with chlorambucil to treat patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) Ibrutinib Ibruvica PHARMACYCLİCS 11/13/2013 To treat patients with mantle cell lymphoma (MCL), a rare and aggressive type of blood cancer Active ingredient Drug name Company Approval date What it s used for Ramucirumab Cyramza ELI LILLY AND CO 04/21/2014 To treat patients with advanced stomach cancer or gastroesophageal junction adenocarcinoma Ceritinib Zykadia NOVARTİS 04/29/2014 To treat patients with a certain type of late-stage (metastatic) non-small cell lung cancer (NSCLC)

9 EMA tarafından onaylanan biyolojik ilaçlar 2014 Agent name Drug name Approval date Type Source Vedolizumab Entyvio 20/03/2014 Monoclonal antibody Siltuximab Sylvant 20/03/2014 Monoclonal antibody Humanized Chimeric (mouse/human)

10 KONVANSİYONEL İLAÇLAR İLE BİYOLOJİK İLAÇLAR ARASINDA FARK VARMIDIR?

11 KONVANSİYONEL İLAÇ vs BİYOLOJİK İLAÇ YAPISAL FARKLILIKLAR İlaç Etkin Maddeleri: Konvansiyonel ilaçlar: Küçük kimyasal moleküller: (800 Daltona kadar) Aspirin (asetilsalisilik asit): 180 Da Küçük karmaşık moleküller: Peptidler (40 aa, ) İnsulin (52 aa, 5808 Da) Büyük karmaşık moleküller: Proteinler Eritropoetin (165 aa, 34 kda) Monoklonal antikorlar (150 kda): Transtuzumab

12 KONVANSİYONEL İLAÇ vs BİYOLOJİK İLAÇ ÜRETİM YÖNTEMLERİ Konvansiyonel ilaç sentezi İnsan geni Biyolojik ilaç sentezi DNA vektör Dna vektörü içine klonlama Konak hücreye transfer Bakteriyel veya memeli hücreleri tarafından protein üretimi Farklı üretim prosesi = Farklı ürün Fermantasyon Formülasyon İzolasyon ve saflaştırma

13 KONVANSİYONEL İLAÇ vs BİYOLOJİK İLAÇ ÜRETİME BAĞLI FARKLILIKLAR Küçük moleküllü ilaçlar Saflık standartları mevcuttur ve Saflaştırılması kolaydır Analitik yöntemlerle yapıları kolayca aydınlatılabilir. Karakterizasyonu kolaydır Kontaminasyon olasılığı düşüktür ve kontaminasyondan korunması kolaydır Üretim prosesi ve çevresinde oluşabilecek hafif değişimlerden (çalkalama, karıştırma, ısıtma, kurutma gibi) etkilenmezler Biyolojik ilaçlar Heterojen karışım, standardize edilmesi kolay olmayan ve ürün geliştirme sırasında değişebilen spesifikasyonları var Karakterizasyonu zor Saflaştırma prosesi uzun ve karmaşık Kontaminasyon olasılığı çok yüksek, saptanması zor, geriye döndürülmesi imkansız Üretim prosesi ve çevresinde oluşabilecek hafif değişimlere karşı çok hassastır (agregasyon)

14 KONVANSİYONEL İLAÇ vs BİYOLOJİK İLAÇ ÜRÜNE BAĞLI FARKLILIKLAR Küçük moleküllü ilaçlar Farklı uygulama yollarına yönelik dozaj şekilleri hazırlanabilir Kan damarları yolu ile hızla sistemik dolaşıma geçer Organ ve dokulara dağılır Genellikle toksisitesi spesifiktir Genellikle antijenik değildir Biyolojik ilaçlar Genellikle parenteral yol ile uygulanır Lenfatik sistem aracılığı ile sistemik dolaşıma ulaşan daha büyük moleküller, proteolize uğrayabilir Plazma ve hücrelerarası sıvı ile sınırlı dağılım Reseptör aracılı toksisite Genellikle antijenik özelliktedir

15 BİYOLOJİK ÜRÜNLER NİÇİN FARKLIDIR? Biyolojik Ürünler/Biyofarmasötikler Problemleri Büyük ve karmaşık yapı Stabilite Safsızlaştırma (üretim) İmmünojenik etki Formülasyon zorluğu Sınırlı uygulama yolu Biyolojik İlaçlar/Biyofarmasötikler Üstünlükleri Çok düşük dozda yüksek biyolojik aktivite Selektif/Spesifik etki Hedeflendirilebilme Suda çözünürlük

16 BİYOLOJİK ÜRÜNLER NİÇİN FARKLIDIR? Biyolojik Ürünler/Biyofarmasötikler Problemleri Büyük ve karmaşık yapı Stabilite Safsızlaştırma (üretim) İmmünojenik etki Formülasyon zorluğu Sınırlı uygulama yolu Biyolojik İlaçlar/Biyofarmasötikler Üstünlükleri Çok düşük dozda yüksek biyolojik aktivite Selektif/Spesifik etki Hedeflendirilebilme Suda çözünürlük

17 Yeni bir kimyasal molekülün ilaç şekli olarak piyasaya sunulması, yoğun AR-GE çalışmalarını beraberinde getiren yıllık zorlu bir süreçtir. Bu süreci başarı ile tamamlayan, ruhsatlandırılan ve patenti alınan ilaçlar : orijinal ilaç

18

19 JENERİK İLAÇ Orijinal ilaç ile Dozaj şekli Dozu Uygulama yolu Kalitesi ve Kullanım amacı (endikasyonu) açısından karşılaştırılabilen ilaçtır. Ruhsat başvurusunda genellikle ilacın etkinlik ve güvenilirliğinin kanıtlanması amacı ile klinik öncesi ve/veya klinik çalışmalara gerek duyulmaz. Bunun yerine başvurulan ilacın orijinal ilaca biyoeşdeğer olduğunun kanıtlanması gerekmektedir.

20 Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Çalışmalarında Kullanılan Farmakokinetik Ölçütler Bir ilacın absorpsiyon hızı ve derecesinin genel değerlendirilmesi için çeşitli farmakokinetik parametreler kullanılır: Pik konsantrasyonu (C max ) Pik konsantrasyonunun elde edilmesi için gerekli süre (t max ) Kan konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan (AUC 0-t ) Genellikle esas bileşiğin (etkin madde) kan konsantrasyonlarının ölçülmesi esasına dayanır Bazı durumlarda ilacın metaboliti de ölçülebilir

21 Biyobenzer Ürün Nedir? Bir sağlık otoritesi tarafından daha önce onaylanmış (referans) bir biyofarmasötik ürün ile ileri derecede benzerlik taşıyan biyolojik ilaçtır. Biyobenzer İlaç: Klinik olarak etkili olmayan bileşenlerdeki minör farklılıklar dışında; ruhsatlı biyolojik referans ilaç ile ileri derecede benzerlik gösterir.

22 BİYOBENZER ÜRÜNLER (Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu) Biyobenzer ürünlerin etkin maddeleri, ilgili biyolojik referans ilaçların benzeridir. Referans ilaç ile biyobenzer ürün arasında, Ürün emniyeti, Saflık ve Potens bakımından klinik açıdan anlamlı farklılık bulunmaz. Biyobenzer ve biyolojik referans ilaçlar genel olarak aynı güçte, aynı hastalığı tedavi etmek amacı ile kullanılır. Biyobenzerler sadece ticari ismi, görünüş ve ambalajlama özellikleri açısından biyolojik referans ilaçtan farklılık gösterirler.

23 Biyobenzer Ürün AVRUPA İLAÇ AJANSI (EMA) Etkinlik ve güvenilirlik referans ürünle aynı sınırlar içinde olmalıdır. Avrupa Birliğinde ruhsatlı bir referans biyolojik ürüne benzer olduğu karşılaştırılabilirlik çalışmaları ile kanıtlanmış biyolojik tıbbi üründür. Referans ürün ile aynı dozaj şeklinde olmalıdır. Referans ürün ile aynı etkin maddeyi içermelidir. Referans biyolojik ürün ile benzer moleküllere ve biyolojik özelliklere sahip olmalıdır.

24 FDA Tanım Halen onaylı bir biyolojik ürüne büyük ölçüde benzer olan, minör değişikliklerin klinik açıdan etkisiz bileşenler olduğu, güvenilirlik, saflık ve potens açısından referans ürün ile arasında klinik bakımdan anlamlı farklılık bulunmayan biyolojik üründür.

25 AVRUPA BİRLİĞİNDE BİYOBENZERLERİN GELİŞİMİ Guideline (EMEA/CHMP/437/04). YASALAR Directive 2004/27/EC Directive 2001/83/EC Quality guideline Non-clinical/Clinical guideline KILAVUZLAR ÜRÜN SINIFINA ÖZGÜ KILAVUZLAR BİYOBENZER ÜRÜNLER KILAVUZU REVİZYONU ÜRÜN GELİŞTİRME İLK ONAYLANAN BİYOBENZERLER OMNİTROPE VE VALTROPİN İLK ONAYLANAN BİYOBENZER EPOETİNLER İLK ONAYLANAN BİYOBENZER FİLGRASTİMLER İLK ONAYLANAN BİYOBENZER MONOKLONAL ANTİKOR Jimenez & Brake, EMA, ICH GCG ASEAN Training Workshop on ICH Q5C, May 2011, Kuala Lumpur (Yenilenmiştir)

26 AVRUPA BİRLİĞİNDE BİYOBENZERLERİN GELİŞİMİ Guideline (EMEA/CHMP/437/04). YASALAR Directive 2004/27/EC Directive 2001/83/EC Quality guideline Non-clinical/Clinical guideline KILAVUZLAR ÜRÜN SINIFINA ÖZGÜ KILAVUZLAR BİYOBENZER ÜRÜNLER KILAVUZU REVİZYONU ÜRÜN GELİŞTİRME İLK ONAYLANAN BİYOBENZERLER OMNİTROPE VE VALTROPİN İLK ONAYLANAN BİYOBENZER EPOETİNLER İLK ONAYLANAN BİYOBENZER FİLGRASTİMLER İLK ONAYLANAN BİYOBENZER MONOKLONAL ANTİKOR Jimenez & Brake, EMA, ICH GCG ASEAN Training Workshop on ICH Q5C, May 2011, Kuala Lumpur (Yenilnmiştir)

27 Biyobenzerlik kriterleri EMA FDA Karşılaştırılabilirlik (comparabilitiy) Yüksek ölçüde benzerlik (high similarity) Bir biyobenzerin etkin maddesi referans ürününki ile özdeş değildir ve kalite, etkinlik ve güvenilirlik açısından benzer olmalıdır. Güvenilirlik, saflık ve potens aşısından anlamlı farklar bulunmamalıdır.

28 BİYOBENZER ÜRÜN GELİŞTİRME AŞAMALARI REFERANS ÜRÜNÜ BELİRLE VE TANIMLA BİYOBENZER ÜRÜN İÇİN ÜRÜN&PROSES GELİŞTİR Hücre bankası karakterizasyonu KARŞILAŞTIRILABİLİRLİĞİ DOĞRULA KLİNİK DIŞI Fizikokimyasal karakterizasyon Biyolojik karakterizasyon Klinik öncesi testler Farmakokinetik/Farmakodinamik testler KLİNİK Farmakokinetik - Farmakodinamik testler Güvenilirlik ve etkinlik verilerine ait tüm klinik çalışmalar Berghout A. Biologicals 39 (2011)

29 BİYOBENZER ÜRÜN GELİŞTİRME AŞAMALARI REFERANS ÜRÜNÜ BELİRLE VE TANIMLA BİYOBENZER ÜRÜN İÇİN ÜRÜN&PROSES GELİŞTİR Hücre bankası karakterizasyonu KARŞILAŞTIRILABİLİRLİĞİ DOĞRULA KLİNİK DIŞI Fizikokimyasal karakterizasyon Biyolojik karakterizasyon Klinik öncesi testler Farmakokinetik/Farmakodinamik testler KLİNİK Farmakokinetik - Farmakodinamik testler Güvenilirlik ve etkinlik verilerine ait tüm klinik çalışmalar Berghout A. Biologicals 39 (2011)

30 Referans Biyolojik Ürün Seçimi Biyobenzerlerin geliştirilmesinde referans ürünün seçimi anahtar rol oynar Güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmış olmalıdır Pazar lideri olması tercih edilir Kalite, güvenilirlik ve etkinliğin karşılaştırılmasında dozaj şekli, dozu ve uygulama yolu aynı olan referans ürün kullanılmalıdır Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda referans ürün ve biyobenzer ürün birebir karşılaştırılmalıdır Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu na göre: Referans Biyolojik Tıbbi Ürün; İdari, kalite, klinik öncesi ve klinik verileri de kapsayacak şekilde tam başvurusu ülkemiz dışında ilgili otoriteye yapılmış, ruhsatlı bir ürün olmalıdır.

31 Karşılaştırılabilirlik Çalışmaları Biyobenzer ve referans biyolojik ilaç arasında kalite, güvenlik veya etkinlik açısından anlamlı farklılıkların olmadığı kanıtlanır Kalite rehberine göre farkılıklar mutlaka olacaktır, ancak farklılıların ölçüsü klinik öncesi ve klinik çalışmalar ile belirlenir

32 Karakterizasyon Biyobenzerliğin gösterilmesi için her iki ürünün ayrıntılı karakterizasyonu gereklidir Birincil amino asit dizini aynı olmalı İkincil, üçüncül ve dördüncül yapılar biyobenzer ve referans ürün için gösterilmelidir Enzimatik çevrilme sonrası modifikasyonlar karşılaştırılarak gösterilmelidir (glikozilasyon, fosforilasyon) Deaminasyon ve oksidasyon gösterilmeli Dimerler, agregatlar gösterilmeli Benzerliklerin seriden seriye tutarlılığı hem referans hem de biyobenzer üründe gösterilmelidir Karşılaştırılabilirliği kanıtlamak üzere çok ayrıntılı karakterizasyon çalışmaları ile benzerliği, yapıyı, biyoetkinliği ve safsızlıkları göstermek gereklidir Minör değişikliklerin etkinlik ve güvenilirliği etkilemediği gösterilmelidir

33 Karakterizasyon Moleküler Benzerlik Biyolojik ürünlerin yapısal karakterizasyonu Biyolojik ürünlerin fizikokimyasal karakterizasyonu Aminoasit analizleri Peptit karakterizasyonu/haritası Sülfidril grupları ve disülfid köprüleri Karbonhidrat yapıları (Glikan Tayini) Molekül ağırlığı/boyutu tayini İzoform deseni Elektrik yük değişimi Molar soğurum katsayısı Safsızlıklar Truncated Düzeni Diğer modifiye formlar Agregatlar Diğer kalite kontrol analizleri Sekonder ve tersiyer yapı analizi Isıl stabilitelerinin onaylanması

34 Karakterizasyon Çevrilme (Translasyon) sonrası modifikasyonları Proteinler çevrilme sonrasında yazılım şifresinden bağımsız olarak karmaşık modifikasyonlara uğrarlar. Birçok amino asit proteinlere katıldıktan sonra enzimatik yollarla modifiye edilir. Proteinlerin işlevlerini ve çeşitliliğini sağlarlar. Bu değişimler üretim koşullarına çok duyarlıdır, çok düşük değişiklikler biyolojik etkinlikte çok büyük etkilere neden olabilirler. Karboksilasyon Hidroksilasyon Amidasyon Sülfasyon Disülfit bağları Glikozilasyon Metilasyon Fosforilasyon Asetilasyon Proteoliz

35 Karakterizasyon Glikozilasyon Glikozilasyon enzimler aracılığıyla sakkaritlerin birbirine bağlanarak proteinlere bağlı glikanlar oluşturma sürecidir. Proteinlerin biyolojik etkinliğini değiştirebilir Stabiliteyi değiştirir İmmün sistem hücrelerinde hücrelerarası tutunmayı sağlar Klirensi etkiler ve yarı ömrü değiştirir

36

37 Örnek model; Filgrastim Klinik dışı çalışmalar Farmakodinamik çalışmalar İn vitro çalışmalar; test ve referans ürünün reseptör düzeyindeki karşılaştırılmasında invitro hücre temelli biyolojik tayinler veya reseptöre bağlanma çalışmaları yapılmalıdır. Bu çalışmalar konsantrasyon cevap ilişkisini etkin şekilde gösterebilecek yetkinlikte olmalıdır. İn vivo çalışmalar; nötropenik ve non-nötropenik hayvan modelleri kullanılmalıdır. Toksikolojik çalışmalar Tekrarlanan doz toksikolojisi çalışmaları min 28 gün olmalıdır ve toksikolojik çalışmalar ile ilgili kılavuzlara (CPMP/SWP/ 1042/99; CPMP/ICH/384/95 gibi) uygun şekilde yürütülmelidir. * rekombinant G-CSF için tekrarlanan toksikolojik çalışmalar, mutajenite ve karsinojenite çalışmaları rutin klinik dışı test gereklilikleri içerisinde yer almamaktadır.

38 Örnek model; Filgrastim. Klinik çalışmalar Faz I: Karşılaştırmalı PK/PD çalışmalar sağlıklı gönüllülerde Faz 3: Karşılaştırmalı güvenlik ve etkinlik çalışmaları kemoterapi gören kanser hastalarında Farmakokinetik çalışmalar Subkutan ve iv uygulamadan oluşan tek doz çapraz çalışma tasarımını içermektedir. Birincil parametre AUC iken ikincil parametreler Cmax ve t 1/2 dir. Biyoeşdeğerlilik için geçerli olan genel prensipler bu başlık için de geçerlidir. Farmakodinamik çalışmalar Absolü nötrofil sayımı (ANC) ve CD34+ hücre sayımı etkin maddenin aktivitesi için belirteçtir. Test ve referans ürünün farmakodinamik etkisinin kıyaslanması sağlıklı gönüllü çalışmaları ile yürütülmelidir. Faz 3: Klinik etkinlik çalışmaları Faz 3: Klinik güvenlik; en az 6 aylık veri olmalıdır. Farmakovijilans Ruhsatlandırma prosedürü aşamasında başvuru sahibi güncel kılavuzlar ile uyumlu bir şekilde hazırlanan risk yönetim ve farmakovijilans programı hazırlamalıdır

39 BİYOBENZER ÜRÜNLERİN GÜVENİLİRLİĞİ Bütün biyofarmasötikler, biyobenzerler de dahil olmak üzere protein/polipeptit yapısında olduklarından immün reaksiyon oluşturma riski taşır. İmmünojenisite biyolojik ilaçların en önemli güvenlik sorunudur. İmmünojenisite: Spesifik bir maddenin insan vücudunda antikor oluşturma kapasitesi Alerji, anafilaksi gibi genel immün reaksiyonlar Etkinin azalması (insülin, interferon alfa, interferon beta) /nadiren artması (büyüme hormonu) söz konusu olabilir Ürün (molekül tasarımı, translasyon sonrası modifikasyonlar, safsızlık, kontaminasyon, üretim prosesi ve formülasyon) Hasta, Hastalığın Tipi ve Uygulama Yolu gibi faktörlerden etkilenebilir (immün cevabın baskılandığı hastalarda veriliş yolu, sıklığı, süresi v.b.) Analitik testler ve klinik araştırmalar olası immünolojik yanıtların tamamını saptayamaz

40 BİYOBENZER ÜRÜNLERİN GÜVENİLİRLİĞİ Bütün biyofarmasötikler, biyobenzerler de dahil olmak üzere protein/polipeptit yapısında olduklarından immün reaksiyon oluşturma riski taşır. İmmünojenisite biyolojik ilaçların en önemli güvenlik sorunudur. İmmünojenisite: Spesifik bir maddenin insan vücudunda antikor oluşturma kapasitesi Alerji, anafilaksi gibi genel immün reaksiyonlar Etkinin azalması (insülin, interferon alfa, interferon beta) /nadiren artması (büyüme hormonu) söz konusu olabilir Ürün (molekül tasarımı, translasyon sonrası modifikasyonlar, safsızlık, kontaminasyon, üretim prosesi ve formülasyon) Hasta, Hastalığın Tipi ve Uygulama Yolu gibi faktörlerden etkilenebilir (immün cevabın baskılandığı hastalarda veriliş yolu, sıklığı, süresi v.b.) Analitik testler ve klinik araştırmalar olası immünolojik yanıtların tamamını saptayamaz

41 Safety issue; Example of Eprex /Epogen This example highlights the importance and need for postmarketing safety surveillance activities An increased incidence of pure redcell aplasia (PRCA) was identified. This safety concern was attributed to antierythropoietin antibodies that targeted endogenous erythropoietin. Retrospective analyses concluded that more than 90%of these adverse events associated with Eprex. Following a technical investigation, the increased incidence of PCRA among Eprex users was attributed to a combination of a formulation change, as well as the development and use of a prefilled packaging system for subcutaneous administration. Polysorbate 80 in the new formulation reacted with the uncoated rubber stoppers of the syringe, resulting in the leaching of substances from the stoppers, which may have acted as adjuvants to increase the immunogenicity of Eprex in humans. Fluororesin coating has been added to the vial stoppers, leading to a decrease in reported PRCA

42 Biyolojik Ürün vs Biyobenzer vs Jenerik Proses Biyolojik Ürün Biyobenzer Ürün Jenerik Üretim Klinik Geliştirme Regülasyon Biyolojik yöntemle konak Biyolojik yöntemle konak Kimyasal sentezle üretilir hücrelerde üretilir hücrelerde üretilir Üretim esnasında oluşan küçük değişikliklere hassas Üretim esnasında oluşan küçük değişikliklere hassas Üretim esnasında oluşan değişikliklere daha az hassas Üretimi pahalı ve kompleks Üretimi pahalı ve kompleks Üretim maliyetleri daha düşük Yeniden üretilebilirliği zor Yeniden üretilebilirliği zor Yeniden üretilebilirliği daha kolay Geniş klinik çalışmalar gerektirir (Faz 1-3) Farmakovijilans ve periyodik güvenilirlik güncellemeleri gerekli ve karşılaştırılabilirlik kanıtlanmalı Geniş klinik çalışmalar gerektirir (Faz 1 ve 3; genellikle Faz 2 istenmez) Farmakovijilans ve periyodik güvenilirlik güncellemeleri gerekli ve karşılaştırılabilirlik çalışmaları ile benzerlik kanıtlanmalı Çoğunlukla sadece Faz 1 çalışması Biyoeşdeğerlik kanıtlanmalı Onay süresi uzun Onay süresi uzun Onay süresi daha kısa Substitusyon (yerine koyma) Otomatik substitusyon a izin geçerli değil verilmez Otomatik substitusyon (yerine koyma) ya izin verilir

43 TITCK tarafından onaylanmış biyobenzer ilaçların listesi Active ingredient Drug name Company Production Facility Approval date Leucositim Filgrastim Dem İlaç South Korea 2009 Epobel Epoetin zeta Nobel İlaç Germany 2009 Omnitrope Somatropin Sandoz Austria 2011 Eporon Epoetin alfa Dem İlaç South Korea 2011 Clotinab Absiksimab Dem İlaç South Korea 2012 Oksapar Enoksaparin Sodium Koçak Farma Turkey 2012

44 EMA tarafından onaylanmış biyobenzer ilaçların listesi Product API Company Referance Product Omnitrope Somatropin Sandoz Inernational Limited Genotropin 2006 Valtropin Somatropin Biopartners GmbH Humatrope 2006 Binocrit Epoetin Alfa Sandoz Inernational Limited Eprex 2007 Epoetin Alfa Hexal Epoetin Alfa HEXAL AG Exprex 2007 Abseamed Epoetin Alfa Medice Arzneimittel putter GmbH Exprex 2007 Retacrit Epoetin Alfa Hospira Inc. Exprex 2007 Silapo Epoetin Alfa STADA Arzneimittel Exprex 2007 Biograstim Filgrastim CT Arzneimittel GmbH Neupogen 2008 Filgrastim Ratiopharm Filgrastim Ratiopharm GmbH Neupogen 2008 Ratiograstim Filgrastim Ratiopharm GmbH Neupogen 2008 Tevagrastim Filgrastim Teva Generics GmbH Neupogen 2008 Zarzio Filgrastim Sandoz Inernational Limited Neupogen 2009 FilgrastimHexal Filgrastim HEXAL AG Neupogen 2009 Nivestim Filgrastim Hospira Inc. Neupogen 2010 Grastofil Filgrastim Amgen Neupogen 2013 Inflectra Infliximab Hospira Inc. Remicade 2013 Ovaleap Follitropin alfa Teva Gonal-F 2013 Remsima Infliximab Celltrion, Egis Remicade 2013 Approved Date

45 EMA tarafından incelenen biyobenzer ilaçların listesi Common name Therapeutic area Number of applications Originator product Originator company Insulin Diabetes 1 Lantus Sanofi-Aventis glargine Total 1 *Data collected on 8 May 2014;

46 Biyobenzerleri geliştirilmekte olan onkolitik monoklonal antikorlar Orijinal Ürün Etkin Madde Klinik kullanımını Mabthera/ Rituximab Non-Hodgkin lenfoma Rituxan Avastin Bevacizumab Kolorektal kanser Akciğer kanseri Erbitux Cetuximab Kolorektal kanser Baş ve boyun kanseri Vectibix Panitumumab Kolorektal kanser Campath Alemtuzumab Kronik lenfositik lösemi (B-CLL) Herceptin Trastuzumab Meme kanseri &

47 SONUÇ OLARAK Biyolojik ürünler, yaşamı tehdit eden ve kronik hastalıkların tedavisinde kullanılıyor (kanser, immün sistem hastalıkları,v.b.) Yüksek Maliyet Biyobenzer İlaçlar: Hastaların ilaca ulaşılabilirliği Tedavi maliyetleri Biyobenzer ürün portföyü ve kılavuzları gelişmeye devam ediyor. Kompleks biyobenzer ürünlerin geliştirilmesi için çalışılıyor Bunun anlamı Daha kompleks üretim süreçleri Biyolojik değişkenliğin artması, Karakterizasyon zorluğu Artan rekabet - Global Gelişmeler Türkiyede de biyoteknoloji yatırımları hayata geçirilmeli

48 Dinlediğiniz için teşekkür ederim