Kanser Tedavisi: Günümüz

Transkript

1 KANSER TEDAVİSİNDE MOLEKÜLER HEDEFLER Doç. Dr. Işık G. YULUĞ Bilkent Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü Kanser Tedavisi: Günümüz Geleneksel sitotoksik ilaçlar ve radyasyon, DNA ile etkileşip hücre bölünmesini önler ama kanser hücrelerine özgül değildir. Kanser tedavisi, kanserli ve normal hücrelerin kemoterapi ve radyasyona duyarlılığı arasındaki farklılıkları temel alır.

2 Kemoterapi nasıl çalışır Birçok bilinen ilaç DNA'nın yapısını bozarak çalışır. Hücre bölünemediği zaman ölür. Kemoterapi sadece kanser hücrelerini seçmez tüm bölünen hücreleri öldürür. Pek çok yan etkisi vardır. Nöbet Değişimi Kanser tedavisindeki gelişmeler özellikle kanser hücrelerindeki hedef proteinlere ve hücrelere büyümelerini söyleyen sinyalleri durduracak hedef tedavilere kaymaktadır. Hedef tedaviler kanserin yayılmasını neden olan yeni kan damarlarının oluşumunu engellemeyi de hedeflemektedir.

3 Kanser Hücreleri Normal Hücrelerden Nasıl Farklılık Gösterir Hücresel farklılaşmasının bozulması Apopitozun kaybı Büyümenin bozulması Yayılma ve Metastaz Sınırsız hücre bölünmesi Anjiogenez Kanserdeki Moleküler Olaylar Anormal sinyal iletimi Büyüme faktör ve reseptörlerinin düzensizliği Otokrin büyüme faktörlerinin salınımı Anjiojenik büyüme faktörlerinin salgılanması Matriks Metalloproteinazların salgılanması Onkogenlerin ifadesi/tümör baskılayıcı genlerin kaybı

4 Kanser Hücresinde Protein İfadesinin Değişmesi Hücre Döngüsünün Aşamaları M fazında hücre bölünür. Büyüme uyarıları (büyüme faktörleri, mitojenler vb) G1 e girişi ve devam etmeyi sağlar. G2 de mitoza hazırlık yapılır. G1 e girdikten saatler sonra geri dönüşü olmayan bir noktaya gelinir. Bu nokta geçildiğinde hücre bölünmeye mahkum olur. S fazında DNA sentezlenir. (Sitotoksik ilaçların hedefi olan faz budur.)

5 KML de Translokasyon ve Bcr-Abl füzyonu

6 Bcr-Abl e karşı STI-571 Moleküler Tedaviler Gleevec ve Kronik Miyelojenik Lösemi (KML)

7 Kanser Tedavisinde Devrim Akıllı Füzeler Devri Kanser Hücresi ve Sinyal İletimi Sinyal yolları kanser hücreleri ve kanser ilerlemesinin temel süreçlerini kontrol eder. Hücre çoğalması Sağkalım Apopitozun inhibisyonu Anjiyogenez yayılma, metastaz Direnç

8 Hücre içi sinyal yolları Tipik Bir Hedef: Reseptör Tirozin Kinaz Aktivasyon mekanizması: Fazla ifade edilmek Ligand otokrin döngü Aktive edici mutasyonlar

9 Aynı Hedefe Farklı Yollar EGFR Ailesi Ross JS et al. (2009) Oncologist 14:

10 G1 de Büyüme Faktörlerinin Etkisi Src PI3K Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59:

11 Meme Kanseri tedavisinde Moleküler Hedefler Monoklonal Antikorlar Tirozin Kinaz inhibitörleri Meme Kanserinde Fazla HER2 İfadesi EGF P P P P P P P P Normal Kanser

12 HER2 ve Trastuzumab (Herceptin) Kanser 1980s 1998 Bazı meme kanserlerinin agresifliği kaç kopya HER2 geni bulundurdukları ile ilişkilidir. Meme kanserlerinin %12-40 ı fazla HER2 ifadesi gösterir. FDA onaylı Herceptin (Trastuzumab), terapötik bir antikordur. Metastatik meme kanseri için ilk moleküler hedeftir. Her-2/neu bağlanır ve aktivitesini bloke eder. EGFR-Hedefe Kilitlenen Tirozin Kinaz İnhibitörleri: Etki Mekanizması Tirozin Kinaz İnhibitörü AKT P P Fosforilasyon P P MAPK Tirozin kinaz ATP domainine bağlanır. Fosforilasyonu engeller BCL2 BAX Sinyal Yok M G 1 Yaşayan Tümör Hücresi G 2 S Çoğalan Tümör Hücresi Apopitoz Hücre döngüsü durur

13 Lapatinip: İkili reseptör kinaz inhibitörü Lapatinip erb-1 ve erb-2 reseptör kinazların ATP bölgelerine bağlanarak kinaz aktivitesini ve aşağı yollara sinyal iletimini engeller. VEGF: Anjiojeneze aracılık eden anahtar molekülü

14 Ma WW, Adjei AA. CA Cancer J Clin 59: , Bevacizumab (Avastin) Rekombinant insanlaştırılmış monoklonal antikor. VEGF nötralize ederek VEGF reseptörleri ile ilişkisini engelleyerek hücre çoğalması ve anjiogenezi engeller.

15 Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59: Hücre içi sinyal yolları

16 Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59: RTK ile Aktifleşen Başlıca Sinyal Yolları

17 Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59: Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59:

18 PI3K-PKB Yolunun İşleyişi PI3K-PKB-mTOR Yolu Petroulakis E. et al (2006) Br J Cancer 94:

19 Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59: Histonların Asetilasyon ile Modifikasyonu Gevşek kromatin Transkripsiyon var Sıkı kromatin Transkripsiyon yok Histon Asetiltransferaz RNA-pol Transkripsiyon faktörleri Histon Deasetilaz

20 Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59: Önemli Noktalar Kanser tedavisini geliştirmek için kanser ve normal hücreler arasındaki farkı anlamamız gereklidir. Moleküler hedef ajanları kanser hücrelerindeki genetik değişiklikleri hedefleyerek çalışırlar. Moleküler hedef ajanlar sitotoksik ajanlardan daha az toksiktir ve kansere karşı tedavilerin geleceğini oluşturmaktadır.

21 Binlerce Hedef HERCEPTIN STI-571

22 Hazır mısın TEŞEKKÜRLER du.tr