Yeni İlaçların Geliştirilmesi

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Yeni İlaçların Geliştirilmesi"

Şebnem Nalci
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Yeni İlaçların Geliştirilmesi Prof. Dr. Meral TUNCER B.Ü.Tıp Fakültesi, Farmakoloji AbD AR-GE PROJE HAZIRLAMA, YÖNETME VE UYGULAMA EĞİTİM PROGRAMI Ankara, 24 Aralık 2015

2 Klinik-Öncesi Değerlendirme Sentezle hazırlanan veya doğal kaynaklardan izole edilen kimyasal maddelerin, insanlarda hastalıkların tedavisinde kullanılabilmelerı için klinik denemelere tabi tutulmaları lazımdır Fakat önce mutlaka uygun deney hayvanlarında farmakolojik etkilerinin, toksisitelerinin, farmakokinetik özelliklerinin incelenmesi gerekir Ayrıca bu dönemde, ilacın uygun farmasötik şekil haline getirilmesi ve stabilitesi ile ilgili farmasötik geliştirme çalışmalarına da başlanır

deney hayvanlarında farmakolojik etkilerinin, toksisitelerinin, farmakokinetik özelliklerinin incelenmesi gerekir Ayrıca

3 Klinik-Öncesi Değerlendirme Yeni ilaç bulunması ve geliştirilmesi ile uğraşan birimlerde yılda binlerce kimyasal madde sentez edilir ve bunların çok büyük bir kısmı klinik-öncesi denemeler sonucunda terk edilir Genellikle birkaç tanesi klinik denemeye tabi tutulmaya değer bulunur Bu nedenle yeni bir ilacın geliştirilmesi verimsiz ve büyük harcamaları gerektiren bir işlemdir Eczacı, kimyacı, farmakolog, toksikolog, klinik farmakolog ve klinisyen hekimler gibi uzmanlardan oluşan çeşitli ekiplerin eşzamanlı olarak çalışmasını gerektirir Sentezin ardından in vitro ve in vivo hayvan deneyleri yapılır

bir ilacın geliştirilmesi verimsiz ve büyük harcamaları gerektiren bir işlemdir Eczacı, kimyacı, farmakolog, toksikolog, klinik farmakolog ve

4 Klinik-Öncesi Değerlendirme Tarama testleri Basit Pratik Ucuz Kan basıncı, izole ileum, kalp, papiller kas, atriyum, vb. Kobaya histamin inhalasyonu, bronkokonstriksiyon, önlenmesi için araştırılacak ilaç adayı

5 Klinik-Öncesi Değerlendirme Doz-cevap ilişkisi Etkililiği, gücü, standart bir ilaçla karşılaştırma Toksisite araştırmaları: Fonksiyonel Biyokimyasal Morfolojik toksisite Akut toksisite: 24 saat 3 farklı hayvan, bir tanesi kemirici olmamalı, LD 50 saptanması, terapötik indeks Terapötik indeks = LD 50 ED 50

Morfolojik toksisite Akut toksisite: 24 saat 3 farklı hayvan, bir tanesi

6 Klinik-Öncesi Değerlendirme Subakut toksisite: En az 3 farklı hayvan cinsi, bir tanesi kemirici olmamalı 4-13 hafta, Hergün, subletal doz, en az 3 farklı doz, Rutin laboratuvar testleri, Hematoloji, vb. Kronik toksisite: En az 3 farklı hayvan cinsi, bir tanesi kemirici olabilir 6 ay - 2 veya daha uzun, Subletal doz (terapötik doz üzeri), Rutin laboratuvar testleri, Gıda tüketimi, gelişme durumu, vücut ağırlığı, Üreme üzerine etkileri

Kronik toksisite: En az 3 farklı hayvan cinsi, bir tanesi kemirici olabilir 6 ay - 2 veya daha uzun, Subletal

7 Klinik-Öncesi Değerlendirme Özel Toksik Etkiler: Teratojenisite Kanserojenik etki Mutajenik etki Fertilite üzerine etkiler Bazı yan etkiler hayvan türlerinde gözlenemez: Başağrısı, kulak çınlaması, vertigo, bulantı, anksiyete, depresyon, huzursuzluk hali, bulanık görme gibi

etkiler hayvan türlerinde gözlenemez: Başağrısı, kulak çınlaması,

8 Klinik Araştırma: (NIH tanımı) Klinik Araştırma, insanlar (veya insan kaynaklı dokular ve diğer materyaller) ile yapılan ve araştırıcıların bireyler ile doğrudan etkileşim içinde oldukları araştırmaları tanımlar. Bu araştırmalar: a. İnsanlardaki hastalıkların mekanizmalarını b. Tedavi girişimlerini c. Klinik ilaç denemelerini d. Yeni teknoloji geliştirme çalışmalarını e. Epidemiyolojik ve davranışsal çalışmaları kapsamaktadır.

tanımlar. Bu araştırmalar: a. İnsanlardaki hastalıkların mekanizmalarını b. Tedavi girişimlerini c.

9 KLİNİK DEĞERLENDİRME Faz I Faz II Faz III Faz IV (Klinik Farmakolojik Çalışmalar) (Erken Terapötik Çalışmalar) (Ana Terapötik Çalışmalar) (Uzatılmış Pazarlama Sonrası Çalışmalar)

10 Klinik geliştirme: Temel aşamalar Çalışma fazı Amaç Gönüllü niteliği Gönüllü sayısı Ortalama süre (yıllar) Faz I İnsanda ilk kez Sağlıklı gönüllüler Faz II Kavram kanıtı Doz yanıt Hastalar Faz III Etkililik- Emniyet Hedef hasta popülasyonu 1,000 10, Faz IV Onay sonrası Hastalar Değişken Değişken

Faz II Kavram kanıtı Doz yanıt Hastalar 50 300 1-2 Faz III Etkililik- Emniyet

11 Faz I Klinik İlaç Araştırmaları İnsana yeni ilaç adayının ilk kez uygulanmasıdır Sağlam gönüllülere uygulanır, gönüllünün herhangibir yararı söz konusu değildir. Sadece risk bulunuşu nedeniyle emniyet çok önemlidir Maksimum tolere edilebilir doz belirlenir Preklinik data çok dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir Faz I araştırmalar, bazı ilaçlar için, hasta gönüllüler üzerinde de yapılabilmektedir: Antikanser ilaçlar, Antidiyabetik ilaçlar gibi

Sadece risk bulunuşu nedeniyle emniyet çok önemlidir Maksimum tolere edilebilir doz belirlenir Preklinik data

12 Faz I Klinik İlaç Araştırmaları 1) Erken Faz I (Başlangıç Doz) Çalışmaları: Tek Doz Çalışmaları: Çok düşük doz ile başlama Herhangi bir dozun bir hastaya sadece bir günlük verilişi Farklı dozların farklı hastalara veriliş veya aynı hastaya farklı günde verilişi Multipl Artan Doz Çalışmaları Kısa süreli ilaç verilişi (7-14 gün) Farmakodinamik ve farmakokinetik bilgilere göre doz aralığı seçimi İlaç verilişinden önce ve sonra plasebo periyodu 2) Geç Faz I Çalışmaları: İleri farmakokinetik, metabolizma, biyoyararlanım çalışmaları Gerekirse hastaların dahil edilmesi Molekül güvenli midir?

Kısa süreli ilaç verilişi (7-14 gün) Farmakodinamik ve farmakokinetik bilgilere göre doz aralığı seçimi İlaç verilişinden önce ve sonra plasebo

13 Tegenero Çalışması İngiltere de 2006 yılındaki olay: Monoklonal bir antikor Tegenero (TGN1412) CD28 monoklonal antijeninin agonisti Romatizmal hastalıklar ve kan kanserinde İnsanlarda denenmek üzere Faz I araştırmaları başlatılıyor

antijeninin agonisti Romatizmal hastalıklar ve kan

14 Tegenero Çalışması Preklinik araştırmalarda denenen ve başarılı bulunan bir etken madde T lenfositler üzerine etki ettiği, yardımcı (helper) T lenfositleri uyardığı; bu nedenle bağışıklık sistemini uyardığı gösterilmiş Geçici lenfosit artışı dışında herhangi bir toksik etki gözlenmemiş

lenfositleri uyardığı; bu nedenle bağışıklık sistemini uyardığı

15 Tegenero Çalışması 8 sağlıklı gönüllü, 2 tanesine plasebo, 6 tanesine etken madde (maymunlara verilen dozun 1/500 ü) Kısa sürede çoklu organ yetmezliği 16 saat içerisinde yoğun bakıma saatlerde solunum yetmezliği, böbrek yetmezliği, DİK Çalışma sonlandırılıyor

sürede çoklu organ yetmezliği 16 saat içerisinde yoğun bakıma 16.

16 Tegenero Çalışması Maddenin verilmesinden 1 saat sonra kan TNF düzeyi çok yüksek bulunuyor Sitokin fırtınası yarattığı düşünülüyor MHRA (Medicines and Healthcare Products Regulator Agency) çalışmaya onay verdiğini belirtti ve klinik öncesi çalışmalarında bir sorun bulunmadığını belirtti İlacı üreten firma tüm protokollerin doğru olarak uygulandığını belirtti İlacı üreten firma tesislerinde üretim, test, depolama ve dağıtım işlemleri Alman otoritelerince denetlendi ve hata bulunmadı

çalışmalarında bir sorun bulunmadığını belirtti İlacı üreten firma tüm protokollerin doğru olarak uygulandığını belirtti

17 Tegenero Çalışması MHRA tarafından onaylanan ilaç verme süresi 2 saat, bir hastada 2 dakikada verildiği hasta tarafından belirtilmiş Doz güvenilir olmakla birlikte, verilen doz vücuttaki tüm CD28 reseptörlerini doyurmaya yeterli olduğundan daha az doz verilmesi gerektiği bildiriliyor İlacın insanlarda beklenmeyen bir biyolojik etki yaptığı, konu ile ilgili önemli bilimsel ve tıbbi sorunlar olduğu vurgulanıyor

reseptörlerini doyurmaya yeterli olduğundan daha az doz verilmesi gerektiği bildiriliyor İlacın

18 İlacın İnsanda İlk Kullanımında Gönüllülerin Güvenliği İçin Öne sürülen terapötik etkiye ait hayvan modellerinde farmakolojik etki gösterilememişse çok daha dikkatli olunması İlk dozun hesaplanmasında daha çok veri kullanılması İlk dozun verilme yolu ve hızına özel önem verilmesi Doz verme aralıklarının makul olması Doz arttırmalarında makul süre tanınması Durdurma kurallarının belirlenmesi İlaç geliştiriciler ile düzenleyici otorite arasında ilişki sağlanması Bağımsız uzmanlardan görüş alınması Araştırmacılar için akreditasyon sistemi kurulması gerekmektedir İngiltere Sağlık Bakanlığı Uluslararası Uzmanlar Grubu Çalışma Raporu

olması Doz arttırmalarında makul süre tanınması Durdurma kurallarının belirlenmesi İlaç geliştiriciler ile düzenleyici otorite arasında ilişki sağlanması

19 Sağlam Gönüllüler Üzerinde Yapılan İlaç Araştırmaları Biyoyararlanım / Biyoeşdeğerlik çalışmaları Faz I ilaç araştırmaları

20 Faz II Klinik İlaç Araştırmaları İlk kez hasta gönüllülere ilaç adayı uygulanır Güvenlilik ve tolerabilite saptanması esastır Doz intervali ve dozların sayısı Faz I çalışmaları ve sonuçları dikkatle incelenmelidir Optimum dozun (etkililiği minimum yan etki ile olan doz) saptanması çok önemlidir

dozların sayısı Faz I çalışmaları ve sonuçları dikkatle incelenmelidir

21 Faz II Klinik İlaç Araştırmaları Az sayıdaki hasta üzerinde yapılır Uygun dozajı ve doz / cevap ilişkilerini saptamalıdır Çalışmalar sonunda ilaç adayının az sayıdaki hastada etkililiği ve güvenliliği hakkında bir fikir edinilmelidir kişi üzerinde yapılır İlaç adayı iş görüyor mu? sorusuna cevap vermeli

22 Faz II Klinik İlaç Araştırmaları Deneme Basamakları: Erken Faz II (Faz II.a) (Açık çalışmalar) Geç Faz II (Faz II.b) (Erken Faz II çalışma sonuçları pozitif ise başlanılır. Bazen kontrollü ve körlemeli olarak yapılır)

23 Faz III Klinik İlaç Araştırmaları Bu fazdaki araştırmalara başlamak için ilaç adayının o endikasyonda etkili olduğu ve önemli bir yan etkisinin olmadığı kararına varılmalıdır Bu araştırmalar Faz II ye göre daha fazla sayıdaki gönüllü hastalar üzerinde gerçekleştirilir ( )

24 Faz III Klinik İlaç Araştırmaları Terapötik etkililik halihazırda kullanılan standart ilaçla karşılaştırılır Plasebo ile karşılaştırılır Multi-sentrik çalışmalar yapılır Yapılmaları uzun zaman alır Yarar-ziyan oranının ve yan etkilerin saptanması hakkında daha fazla bilgi verebilir Sonuçlandığı zaman ruhsat başvurusu yapılabilir

25 Faz III Klinik İlaç Araştırmaları İlacın etkililiği ve güvenliliği: 1) Farklı yaş gruplarında, 2) Farklı dozajda, 3) Farklı dozaj formları ile, 4) Yeni bir indikasyonda araştırılacaksa da yapılır (sorunlardan biri) Bu araştırmalar sonucunda halihazırda mevcut olan ilaçlardan daha iyi olup olmadığına karar verilebilir

26 Faz IV Klinik İlaç Araştırmaları İlaç adayının ruhsat alıp piyasaya verilmesinden sonra yapılan araştırmalardır Etkililik, güvenlilik ve yan etkiler (toksik etkiler) pazara verildikten sonra da değerlendirilir Çok daha fazla sayıda hasta üzerinde yapılır Post-marketing surveillance (PMS) Araştırmalar sonucunda ilaç pazardan çekilebilir veya kullanımı kısıtlanabilir İlaç hakkında daha fazla ne biliyoruz? sorusuna cevap aranmaktadır

Benzer belgeler

İlaç geliştirme süreci

Hamdi Akan Ankara Tıp Fakültesi, Ankara İlaç geliştirme süreci Pre-Klinik araştırmalar Klinik araştırmalar Onay sonrası Keşif Hayvan/in vitro test Sentez ve formülasyon Kısa süreli Uzun süreli Faz I Faz